专利名称：制备农药悬浮浓缩物的方法
技术领域：
本发明涉及采用一种熔融乳化的过程制备农药、药物、杀生物剂和类似物的悬浮浓缩物的方法。该方法特别适用于具有低的水溶解度的农药。可以控制所述浓缩物中的材料的颗粒大小，以获得小于5微米的颗粒，优选小于1微米的颗粒。
农药的效力通常与农药的颗粒大小有关。一般颗粒越小，由于诸如释放速度提高和覆盖度更宽更均匀等因素，使得农药效力越强。由于这个原因，有必要制备具有小颗粒，优选小于5微米的农药制剂。小颗粒一般通过使用任何一种或多种常规的研磨技术，如空气磨、锤磨机、粉碎机(颌式、旋转锥体式、滚筒式、冲击式)、冲击磨(固定盘式)、带有研磨介质(球、棒)滚动磨、辊磨机(通过一个小缝加料)、栓式磨、喷气式磨(螺旋式、对抗式、流化式)，对大颗粒进行研磨而制备。不幸的是在低于约120℃的温度下熔化的农药通常很难能用常规的研磨技术研磨成小颗粒。这是因为要获得这么小的颗粒需要延长研磨的时间，因此加热了农药，使农药聚集和/或由于农药的熔化而淤塞弄脏研磨装置。为避免这些问题，通常需要将研磨装置降温或冷冻。
小颗粒无定形农药的制剂可以通过将农药熔化，然后在水介质中乳化而制备。然而，对于结晶农药来说，由于结晶热和不利的结晶动力学，采用该途径很难获得稳定的结晶产品并同时保持农药颗粒的大小在微米到次微米的范围内。
英国专利1518568描述了使用溶融乳化技术制备悬浮产物的间歇和连续的方法，其中在剧烈搅拌下向保持均恒温度的水相中缓慢加入熔化的农药。所描述的方法得到的颗粒大小的范围为1-100微米，主要部分的颗粒大于10微米。美国专利US5,539,021描述了使用高剪切混合器制备小颗粒乳液和乳剂，获得高分散相比率的乳液和乳剂的制备方法。该方法要求疏水性液体，该液体以极高的比率在水相中乳化，并随后稀释使用。在固体树脂情况下，首先将该树脂溶于一种溶剂中，然后乳化，接着将溶剂除去获得固体。对于高度结晶的固体，由于经常形成大颗粒的结晶，该方法不能很好地进行。因此，仍需要一种方法，使得可以制备具有小颗粒低熔点的结晶物质的悬浮浓缩物产物。
我们已发现使用连续熔融乳化/结晶方法的特定条件，以形成一种结晶态的优选低溶点的固体的悬浮浓缩物，其中最终颗粒大小甚至控制在亚微米范围内。该方法包括下列步骤a)将一种包含熔化的固体的物流与一种包含一种溶剂的物流混合，其中1)所述固体的熔点为40～180℃；2)所述包含熔化的固体的物流的温度高于所述固体的熔点5℃或更高；3)在所述溶剂中所述固体在25℃时的溶解度低于1重量％；4)所述物流的一个或二者还包含一种表面活性剂或分散剂或该二者；b)在高剪切条件下在一个狭窄的室腔中混合所述物流混合物，其中所述熔化的固体首先乳化形成5微米或更小的颗粒，然后在所述颗粒离开所述室腔前，将其冷却至低于其熔点并固化。
该方法将产生悬浮浓缩制剂，该制剂在所述溶剂中包含低于5微米，通常低于1微米的所述固体颗粒。这种小颗粒确保所述固体的生物学活性接近固体的一种溶剂基的可乳化浓缩物的活性，但当水用作溶剂物流时，具有消除有机溶剂的额外好处。这种小颗粒也确保所述固体在溶液浓缩物中的高可悬浮性，典型的是高于90％。包含所获得的组合物的颗粒具有独特的形态，这是在高剪切条件下在乳化/结晶过程中所发生的结晶作用的结果。实际上，经常但不总是发生各个颗粒的结晶，形成一种单晶，该单晶将反映出所述固体本身的基本晶体结构。例如，从下列实施例1获得的产品的颗粒形状为平板形。这种形态与通过常规磨制过程将固体粉碎所获得的颗粒很不相同。
本发明的方法可适用于任何熔点为在40～180℃的结晶固体。术语“结晶”是指熔化后再冷却到其熔点以下的温度时通过晶核形成和增长的方法迅速结晶(固化)的物质。虽然本发明的方法特别适用于农药，但也适用于药物、杀生物剂、染料、其它有机化学品以及它们的混合物。优选所述固体的熔点为40～120℃，更优选50～110℃，再更优选60～100℃。
如果所述固体在所述溶剂中的溶解度高于1重量％，所获得的悬浮液的稳定性可能会较差。差的稳定性通常是由奥斯特瓦尔德熟化引起的。在奥斯特瓦尔德熟化过程中，在悬浮液中的小晶体逐渐溶解，同时大的晶体长得更大或形成团块。为了避免这个问题，在25℃时所述固体在所述溶剂中的溶解度必须低于1重量％，优选低于0.5重量％，更优选低于0.1重量％。
溶剂组合物不是关键。但是在25℃时所述固体在所述溶剂中的溶解度必须低于1重量％，并且在所述溶剂中能够乳化。所述溶剂可以是水或一种有机溶剂，例如油、醇、醚、酮、烷烃、环烷烃、芳香化合物、吡啶和其它含氮芳香化合物，或它们的混合物。由于水能够形成所述熔化的固体的乳化液以及一种稳定的悬浮浓缩物，因此水是最优选的溶剂。
当所述固体是一种农药时，所述溶剂物流可以含有第二种农药，该第二种农药可以与所述固体相同，但优选不同于所述固体。按照使用的频率和要处理的场所，所述第二种农药应可与所述固体农药配合使用。这种农药可选自除草剂、杀虫剂、杀菌剂和杀螨剂等。当溶剂是水时，优选的第二种农药是水可溶的，更优选一种水可溶盐。这种农药的例子包括氟锁草醚钠和甘氨磷的盐类等。
包含所述熔化的固体的物流还可以含有一种溶剂，所述固体可溶解在该溶剂中。这样有助于将所述固体转移到所述狭窄的室腔中。然而，必须注意的是该溶剂不能干扰在所述狭窄的室腔中发生的乳化过程。优选在所述熔化的固体物流中不使用溶剂。
包含所述熔化的固体的物流、包含所述溶剂的物流、或该二者物流必须含有一种或多种表面活性剂、分散剂或其二者。表面活性剂可以是阴离子、阳离子、非离子型表面活性剂或者它们的混合物。普遍用于本领域的表面活性剂和分散剂可参见John W.McCutcheon的出版物“Detergents and Emulsifier，Annual”(Allured Publishing Company，Ridgewood，Nersey，USA)。当表面活性剂和/或分散剂存在于包含所述熔化的固体的物流中时，表面活性剂和/或分散剂的量最高为所述物流重量的20％，优选2～15％，更优选4～10％。当表面活性剂和/或分散剂存在于包含所述熔剂的物流中时，表面活性剂和/或分散剂的量最高为所述物流重量的16％，优选3～12％，更优选6～10％。
术语“高剪切条件”是指湍流混合条件，在该条件下，通过在狭窄的室腔中形成所需要的颗粒大小的液滴，将所述熔化的固体在所述溶剂中充分地乳化。本领域的技术人员将意识到装置中的任何一种变化都可用于完成这种混合，包括例如转子/锭子均化器、在线式乳化器、静态混合器，活塞式均化器、超声均化器和高速喷射机或喷嘴。优选的是在高(例如24000)每分钟转数(“rpm”)下的在线均化操作。
本发明的一个决定性的方面是所述混合的固体/溶剂在所述狭窄的室腔中的保留时间。重要的是在高剪切条件下发生的乳化作用和结晶作用。保留时间必须足够地长以使熔化的固体首先乳化形成所希望的颗粒大小的小液滴，并使小液滴在离开所述室腔前有足够的时间结晶。如果保留时间过短，所述乳化的液滴作为后结晶的，一般形成不能接受的大的结晶体的过冷液体排出所述室腔。但是如果保留时间过长，所述结晶颗粒又会附聚在一起形成不能接受的大的团块。所述保留时间由所述室腔的容积除以所述熔化的固体和溶剂物流通过所述室腔的总流速计算。典型条件下，所述保留时间为5秒或更低，优选0.05～2秒，更优选0.08～0.2秒。最佳保留时间可以根据所述室腔的几何结构、所述高剪切混合器的几何结构、所述熔化的固体和溶剂物流的相对的和总的流速、所述物流和所述室腔的温度、所述固体的物化性质、以及所使用的表面活性剂和/或分散剂的类型和性质而变化。必须采用下列标准通过实验来确定这些因素的每一个的适当的平衡a)表面活性剂-用于所述乳化作用的表面活性剂依赖于选择用于研究的固体。下列因素影响表面活性剂的选择表面活性剂的化学和结构、表面活性剂的亲水性/亲脂性的平衡(HLB)、和与其它表面活性剂的掺和性。也应该改变所述表面活性剂的浓度以确定最小值和最大值。
b)加热温度-在高于所述特定固体的熔点的温度下，比较不同的加热温度。高于熔点温度的加热有助于所述活性成分在所选择的介质中的液化。
c)均化作用-改变均化作用的速度和长度以及用于均化的室腔温度。
d)骤冷-骤冷(即维持所述室腔的温度低于所述固体和溶剂物流的温度)是非常重要的，因为骤冷使得样品迅速稳定并有利于控制所述颗粒的大小和生长。骤冷的变量为温度，骤冷速度，骤冷过程中的混合条件，包括均化作用、搅拌、或旋流，以及结晶作用促进剂和/或抑制剂的加入。
e)储存-应改变悬浮浓缩物的储存条件以试验在一定条件下的稳定性和活性，如室温和高温、冷冻/熔化的循环、和海运试验。
f)固体装量-应该测定在保持小颗粒尺寸的同时能够用最少量的表面活性剂或其它添加剂乳化的固体或活性成分的量的上限及活性。
g)压力-在优选的情况下，在大气压下使用封闭的反应器进行所述过程(因为所述溶剂物流优选低于其沸点的水)。但是如果任意物流的温度接近或超过95℃，所述压力可以略微升高。升高的压力将降低固体的熔化温度，并升高水的沸点温度，因此可用于在水介质中的高熔点的固体。压力对非水溶剂也有类似的影响，特别是那些沸点接近或低于固体熔点的溶剂。
h)乳化作用的介质-非水的乳化介质也可使用，包括极性和非极性溶剂及油，只要所述活性成分在所选择的介质中具有有限的溶解度。
所述溶剂物流的温度必须足够地低于所述固体熔点以使乳化的熔化固体的所述液滴在离开所述狭窄的腔室前结晶。优选的是所述溶剂物流的温度为低于所述固体熔点温度20～110℃，更优选低于所述固体熔点40～105℃，最优选低于所述固体熔点60～100℃。
优选的情况下，所述熔化的固体物流和所述溶剂物流的相对流速为在其离开所述室腔后使得存在于所述混合物中的固体量为5～75重量％，优选15～70％，更优选25～60％，最优选35～50％。这样将形成稳定的悬浮浓缩物。
所述方法获得的悬浮浓缩物中，以体积平均颗粒大小计算，所述颗粒的尺寸小于5微米，优选小于1微米。颗粒尺寸既可用扫描电子显微镜进行光学测定，也可用商购的颗粒筛分器，如Coulter LSTM颗粒筛分器(Coulter Instruments)测定。
通常希望在所述悬浮浓缩物中包括一种或多种助剂如其它的表面活性剂和/或分散剂、润湿剂、蔓延剂、扩散剂、固着剂、粘合剂、消泡剂、增稠剂、乳化剂等。这些本领域普遍使用的助剂可参见John W.McCutcheon的出版物“Detergents and Emulsifier，Annual”(AlluredPublishing Company，Ridgewood，Nersey，USA)。这些助剂的一种或多种可加入所述熔化的固体物流或所述溶剂物流之一或二者中。也可以将助剂加入所述悬浮浓缩物本身中。
虽然本发明的方法产生稳定的溶液浓缩物，一种或多种后处理步骤可用于改变所述最终材料的性质。这些步骤包括附加过程，如研磨以减小任何已形成的团块或进一步降低所述固体的颗粒尺寸；当所述固体为一种农药时，加入一种或多种如前所述的其它农药或农药制剂，优选一种水可溶的农药；加入助剂；压出或干燥所述浓缩物获得固体物质等。
当所述固体为一种农药时，本发明方法的典型步骤如下a)在一个加热的容器中将合适的表面活性剂和/或分散剂溶解于一种熔化的农药中；b)在一个具有选择性冷却或加热的容器中，将合适的表面活性剂、分散剂、润湿剂和/或乙二醇溶于水中；c)将所述熔化的农药的溶液和所述含水溶液泵送至在高剪切条件下运行的狭窄室腔在线均化器中；d)在所述均化器中维持所述保留时间以使农药熔融乳化形成5微米或更低的颗粒尺寸，然后将其在排出所述均化器之前冷却到低于其熔点并固化；e)在最后的配方中混入添加剂如消泡剂和增稠剂；和f)非强制地对所述悬浮浓缩物进行后处理。
用本发明的方法制备的农药溶液浓缩物可被稀释或采用普遍使用的方法作为含水喷雾剂将农药施用于植物的叶片或土壤，如采用常规的大容量水压喷雾器、小容量喷雾器、气喷机、空气喷雾器进行。稀释和施用率依赖于所用装置的类型、施用的方法和频率、所述农药施用率、以及所控制的害虫。在喷雾罐中可以包括一种或数种其它助剂。所述浓缩物在使用前也可以与化肥或肥料混合。所述浓缩物可以采用单一的农药试剂，也可以与其它农药试剂如杀微生物剂、杀菌剂、除草剂、杀虫剂和杀螨剂等混合使用。
下列实施例说明了本发明方法的几个方面。实施例1-氧氟吩在250毫升圆底烧瓶中将80克氧氟吩除草剂(72％工业纯，熔点75℃)与6.4克(基于氧氟吩的浓度为8重量％)SpontoTM234T表面活性剂(Witco Chemical Co.)熔化。将温度维持在105℃。通过加热跟踪管将所述熔化的氧氟吩泵出，并在进入到在24000rpm下运行的在线均化器(带有精细均化器端部的IKA Ultra TurraxTM均化器)中之前迅速浸入25℃的一种水的物流中。氧氟吩物流的流速为15毫升/分钟，含水物流的流速为40毫升/分钟。排出均化器所得的悬浮物含有28％的固体，并通过在Coulter LSTM130颗粒筛选器上的激光扫描测定，具有下列颗粒大小分布10％＜0.5微米直径；50％＜0.86微米；90％＜2.59微米。所述颗粒为平板形。实施例2-敌稗在250毫升圆底烧瓶中将215克敌稗除草剂(熔点90℃)与8.0克(基于敌稗的浓度3.7重量％)ToximulTM804表面活性剂(Stepan Co.)熔化。将温度维持在102℃。通过加热跟踪管将所述熔化物泵出，并在进入到在24000rpm下运行的在线均化器(带有精细均化器端部的IKA UltraTurraxTM均化器)中之前迅速浸入-10℃的含水物流中。所述含水物流含有在水中的23.6％的SoprophorTMFLK表面活性剂(Rhodia，Inc.)和9.5％的丙二醇。所述敌稗物流的流速为150毫升/分钟，所述含水物流的流速为450毫升/分钟。排出均化器所得的悬浮物含有29％的固体，并且基于非球形结晶颗粒的显微镜分析，具有2微米的平均颗粒大小。
权利要求
1.一种形成结晶固体悬浮浓缩物的方法，该方法包括下列步骤a)将一种包含熔化的固体的物流与一种包含一种溶剂的物流混合，其中1)所述固体的熔点为40～120℃，2)所述包含熔化的固体的物流的温度高于所述固体的熔点5℃或更高，3)在所述溶剂中所述固体在25℃时的溶解度低于1重量％，4)所述物流的一个或二者还包含一种表面活性剂或分散剂或该二者；b)在高剪切条件下在一个狭窄的室腔中混合所述物流混合物，其中所述熔化的固体首先乳化形成5微米或更小的颗粒，然后在所述颗粒离开所述室腔前，将其冷却至低于其熔点并固化。
2.权利要求1所述的方法，其中所述溶剂为水。
3.权利要求1所述的方法，其中所述固体为一种农药、一种药物或一种杀微生物剂。
4.权利要求3所述的方法，其中所述溶剂还含有第二种农药。
5.权利要求3所述的方法，其中所述固体还含有第二种农药。
6.权利要求3所述的方法，该方法在步骤b)之后还包括步骤c)向所述悬浮浓缩物中加入一种或多种农药。
7.权利要求1所述的方法，该方法在步骤b)之后还包括步骤c)将步骤b的产物研磨以减小其颗粒大小。
8.权利要求1所述的方法，其中所述包含熔化的固体的物流还含有一种溶剂。
9.权利要求1所述的方法，该方法在步骤b)之后还包括步骤c)向所述悬浮浓缩物中加入一种或多种配方的助剂。
10.一种悬浮浓缩物，该浓缩物由权利要求1、6、7、或9所述的方法制备。
全文摘要
本发明涉及采用熔融乳化的过程制备农药、药物、杀生物剂和类似材料的悬浮浓缩物的方法。该方法特别适用于具有低的水溶解度的农药。可以控制颗粒的大小以获得低于5微米至低于1微米的颗粒。
文档编号A01N33/22GK1277801SQ0010926
公开日2000年12月27日 申请日期2000年6月14日 优先权日1999年6月18日
发明者爱德华·查尔斯·科斯坦萨克, 威廉·迪安·马西斯 申请人:罗姆和哈斯公司