专利名称：含恶霉灵活性成分的高分子型化学缓释杀菌剂的制作方法
技术领域：
本发明属于农用化学品领域。
本发明涉及一种高分子型化学缓释杀菌剂及其制备方法以及应用。
恶霉灵化学名称是3-羟基-5-甲基-异恶唑，是目前国内用量较大的杀菌剂品种，属于广谱杀菌剂，国内每年用量达数百吨(原药)。但在使用中发现，恶霉灵的生物降解速度过快，在使用条件下仅5-10天就失去杀菌效果。而每次病菌发作的持续时间一般在15天到1个多月，所以恶霉灵在使用时通常采取反复施药的办法，即每5-10天施药一次，直到病菌发作期结束。显然，从节省人工的角度看，反复施药的办法是很不经济的。农民迫切需要一种缓释型的恶霉灵制剂，药效持续期为15-30天或更长，只需施用1-2次即可满足一次杀菌周期(15-40天)。
本发明的高分子型化学缓释杀菌剂，由如下结构(1)所示的聚合单元构成 其中，X为 n为从10到200,000的整数。
本发明还涉及上述的高分子型化学缓释杀菌剂的合成方法，包括以下步骤(1)将杀菌剂恶霉灵与氯乙酸及三氯化磷反应生成恶霉灵氧乙酰氯缩合物；(2)将杀菌剂恶霉灵与甲苯-2，4-二异氰酸酯(TDI)反应生成恶霉灵-TDI加成物；(3)以苯乙烯和马来酸酐为原料制备苯乙烯-马来酸酐交替共聚物，再与乙二胺进行胺化反应，生成带有侧链的苯乙烯-马来酸酐交替共聚物；(4)将缩合物或加成物与带有侧链的苯乙烯-马来酸酐交替共聚物反应，生成含恶霉灵活性成分的高分子型化学缓释杀菌剂。
化学反应式如下 本发明还涉及上述的高分子型化学缓释杀菌剂在农业上的应用。这种高分子型化学缓释杀菌剂本身不表现出杀菌活性，但其在使用环境下可发生化学键断裂，释放出足够量的恶霉灵或含恶霉灵的碎片，具有缓释杀菌的作用。
上述高分子型化学缓释杀菌剂可以是水溶性的或非水溶性的，可以是分子态的或分子聚集态的，可以是粉末状、粒状、乳液状或溶液状的，可以是干燥的或含水的。所用的高分子载体既可以是天然聚合物，也可以是合成高分子。包括苯乙烯-马来酸酐交替共聚物、聚苯乙烯、聚丙烯酰胺；聚氯乙烯、聚醋酸乙烯、聚偏氯乙烯、聚乙烯醇，聚乙烯、聚丙烯和聚丁烯，ABS树脂；聚酰胺树脂和聚丙烯腈；酚醛树脂、尿素树脂、密胺树脂、聚酯类、聚氨酯类和环氧树脂类；聚丙烯酸，聚丙烯酸甲酯，聚丙烯酸乙酯，聚丙烯酸丙酯，聚丙烯酸丁酯，聚甲基丙烯酸，聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸乙酯，聚甲基丙烯酸丙酯，聚甲基丙烯酸丁酯，聚硅醚，聚乳酸，聚乳酸-乙二醇酸共聚物；淀粉，纤维素，海藻胶，淀粉衍生物，树皮，明胶，木质素磺酸钠。所用的高分子载体优选苯乙烯-马来酸酐交替共聚物为了合成这种高分子型化学缓释杀菌剂，我们将杀菌剂分子与架桥剂作用生成带有活性基团的新的化合物，再与聚合物发生化学反应，生成高分子型化学杀菌剂。所使用的架桥剂为氯乙酸、甲苯二异氰酸酯、碳酰氯、短链聚醚、甲苯-2，4-二异氰酸酯(TDI)、MDI、均苯四甲酸酐、乙撑亚胺、环氧氯丙烷、氯丁二酸、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯。所用的架桥剂优选氯乙酸、甲苯-2，4-二异氰酸酯(TDI)。所使用的杀菌剂分子为恶霉灵。
上述高分子型化学缓释杀菌剂可以直接使用，也加工成水剂、乳剂、粉剂、可湿性粉剂和颗粒剂等各种剂型。这些加工方法是农药加工技术人员所熟知的。
合成的各步单元反应是按照通常方法进行的。为了便于本领域的技术人员对本发明的理解，更好地实现本发明，结合化学反应式作进一步详细的介绍在反应(1)中，恶霉灵与氯乙醇反应制备2-[3’-(5’-甲基异恶唑基)]氧基乙酸，恶霉灵与氯乙酸的配比、反应温度、溶剂及缚酸剂等因素对产品的纯度和收率有很大影响。氯乙酸一般要过量，有机溶剂和相转移催化剂的加入对反应有促进作用，反应温度50℃-100℃较为适宜。
而2-[3’-(5’-甲基异恶唑基)]氧基乙酸与三氯化磷反应制备2-[3’-(5’-甲基异恶唑基)]氧基乙酰氯的方法，是一种常规方法，是化学工作者所熟知的。
在反应(2)中，恶霉灵与甲苯-2，4-二异氰酸酯(简称TDI)反应制备3-(3’-异氰酸酯基-4’-甲基苯胺基羰基)氧基-5-甲基-异恶唑，甲苯-2，4-二异氰酸酯分子中的两个异氰酸根均可以与恶霉灵的羟基反应，反应中可能有较多的二缩合物产生。为了提高目标产物的收率，需要过量较多的甲苯-2，4-二异氰酸酯，并加入辛酸锡和三元胺等复合催化剂，在常温下滴加恶霉灵。
在反应(3)中，苯乙烯-马来酸酐交替共聚物的制备，选择苯乙烯和马来酸酐作为共聚单体，采用溶液聚合的方式得到一种交替共聚物，简称聚合物(I)。提高反应前物料中聚合单体的浓度，减少引发剂用量，或减少反应前物料中溶剂用量，有利于提高聚合物(I)的分子量；降低反应前物料中聚合单体的浓度，增加引发剂用量，或增加反应前物料中溶剂用量，有利于降低聚合物(I)的分子量。采用上述方法，可以合成出聚合度n从10到200,000的聚合物(I)。
在反应(4)中，聚合物(I)的胺化反应，乙二胺的引入是为了增加悬垂侧链的长度，从而增加活性组分的水解释放速率，满足应用要求。值得说明的是，使用化学计量的乙二胺，能产生体型交联聚合物，不仅影响与活性组分的结合，也会影响水溶性和可生物降解性等应用性能，因此应将共聚物加到过量的乙二胺中，可避免或减少交联聚合物的产生。生成的带氨基侧链的新共聚物，简称聚合物(II)。
在反应(5)中，2-[3’-(5’-甲基异恶唑基)]氧基乙酰氯与聚合物(II)的酰化反应，聚合物(II)应充分溶解于干燥溶剂中，然后加入酰氯，使用三乙胺作缚酸剂，反应温度5℃左右较为适宜。生成的新聚合物简称聚合物缓释剂(III)。溶剂可以选用1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、苯等常见有机溶剂，较适宜的溶剂为1，2-二氯乙烷。
在反应(6)中，3-(3’-异氰酸酯基-4’-甲基苯胺基羰基)氧基-5-甲基-异恶唑与聚合物(II)的缩合反应，以月桂酸二正丁基锡作催化剂，在较低的温度下(≤30℃)，通过延长反应时间(≥24小时)，可以得到较高的收率。生成的新聚合物简称聚合物缓释剂(IV)。
以不同聚合度的聚合物(I)为原料，合成出相应聚合度的聚合物缓释剂(III)和聚合物缓释剂(IV)。
聚合物缓释剂(III)和聚合物缓释剂(IV)在自然环境中降解时，既有可能释放出恶霉灵，也有可能释放出含恶霉灵的碎片2-[3’-(5’-甲基异恶唑基)]氧基乙酸和3-(3’-异氰酸酯基-4’-甲基苯胺基羰基)氧基-5-甲基-异恶唑(在下面的实施例中，称这些含有恶霉灵的碎片为缓释剂中间体)。经测定，缓释剂中间体2-[3’-(5’-甲基异恶唑基)]氧基乙酸和3-(3’-异氰酸酯基-4’-甲基苯胺基羰基)氧基-5-甲基-异恶唑具有与恶霉灵基本一致的杀菌活性。
对本发明的聚合物缓释剂(III)和聚合物缓释剂(IV)杀菌效果进行测定。测试靶标为水稻纹枯病。测试结果表明，聚合物缓释剂(III)和聚合物缓释剂(IV)具有明显的缓释杀菌作用，药效可持续40天。而恶霉灵原药持效期仅有10天左右。
本发明的高分子型化学缓释杀菌剂与常规杀菌剂相比，具有如下优点(1)使杀菌剂可控制释放，延长持效期，药剂稳定；(2)施用次数少，可以降低农用成本。
例12-[3’-(5’-甲基异恶唑基)]氧基乙酸的合成在250毫升的配有搅拌、温度计、回流冷凝器及通氮气装置的四口瓶中投入15克(0.1500摩尔)的3-羟基-5-甲基-异恶唑(即恶霉灵)和50毫升水，开动搅拌，升温至60℃，加入50％的氢氧化钠溶液调pH到8～9，通入氮气，升温到95℃，滴加入21.5克氯乙酸(0.2250摩尔)、9.5克氢氧化钠(0.2260摩尔)和40毫升水配成的溶液，20～30分钟加完，保温回流4～5小时至反应终点。然后降温到75～80℃，滴加入10％的盐酸调pH值为1～2，搅拌30分钟，加入100毫升甲苯，继续搅拌30分钟，趁热倒入分液漏斗中，分去水相，蒸除甲苯后得淡黄色固体11.3克即为产品，纯度95％，收率48％。经甲醇重结晶后得灰白色粉末，纯度99.1％，熔点220℃变色分解；1H NMR(DMSO)δH2.54(3H，d，5-CH3)，4.83(2H，s，-CH2-)，7.04(1H，s，4-H)，11.75(1H，s，-COOH)ppm；ER(KBr)νmax3300(s，-OH)，1710(s，C＝O)，1620(s，异恶唑环)，1550(s，-COO-)cm-1。
例23-(3’-异氰酸酯基-4’-甲基苯胺基羰基)氧基-5-甲基-异恶唑的合成在125毫升的配有搅拌、温度计、回流冷凝器及通氮气装置的四口瓶中投入36.2克(0.2000摩尔)的甲苯-2，4-二异氰酸酯、催化剂和50毫升的1，2-二氯乙烷，开动搅拌，通入氮气，升温至75～80℃，滴加入10克(0.1000摩尔)的3-羟基-5-甲基-异恶唑(即恶霉灵)和50毫升1，2-二氯乙烷配成的溶液，45～60分钟加完，保温回流9小时至反应终点。降温至室温，静置24小时后过滤，用10毫升干燥的1，2-二氯乙烷淋洗滤饼，滤饼经真空干燥后得白色粉末22.3克，纯度90.2％，收率82％。经干燥的氯仿重结晶后得白色针状结晶，纯度99.5％，熔点129～131℃；1H NMR(CDCl3)δH2.27(3H，s，5-CH3)，2.36(3H，s，4’-CH3)，5.56(1H，s，4-H)，6.99～7.91(3H，m，2’，5’，6’-H)，9.72(1H，s，-NH-)ppm；νmax2280(s，-NCO)，1720(s，C＝O)，1559(s，异恶唑环)cm-1；C13H11N3O4(计算值C，57.14；H，4.06；N，15.37；实测值C，57.15；H，4.14；N，14.47)。
例3苯乙烯-马来酸酐交替共聚物的合成在250毫升的配有搅拌、温度计、回流冷凝器的三口瓶中投入10.5克(0.1000摩尔)的苯乙烯、9.9克(0.1000摩尔)的马来酸酐和120毫升的甲苯，开动搅拌，升温至75～80℃，滴加入0.1克的过氧化苯甲酰和10毫升甲苯配成的溶液，15分钟左右加完，于85～90℃保温反应4～5小时后，降温到室温，过滤，用50毫升甲苯分三次淋洗滤饼，滤饼干燥后得白色粉末为聚合物(I)20.0克，收率98％。
例4聚合物(II)的合成即苯乙烯-马来酸酐交替共聚物(I)的胺化反应在125毫升的配有搅拌、温度计、回流冷凝器的三口瓶中投入40毫升(0.599摩尔)的乙二胺和0.2克(0.0005摩尔)的十六烷基三甲基溴化铵，开动搅拌直至催化剂完全溶解，然后滴加入5.0克(0.0155摩尔聚合单元)聚合物(I)溶于20毫升N，N-二甲基甲酰胺配成的溶液，15分钟左右加完，升温至90～95℃，保温反应9小时。然后降温到室温，过滤，用100毫升无水乙醇分数次淋洗滤饼直至滤液中不含有乙二胺，滤饼经真空干燥后得淡黄色固体为聚合物(II)7.2克，收率90％，IR(KBr)νmax3425(s，γNH2)，3300(s，γNH3+)，1630(s，γCONH)cm-1。
例5聚合物缓释剂(III)的合成即2-[3’-(5’-甲基异恶唑基)]氧基乙酸与聚合物(II)的酰化反应在125毫升的配有搅拌、温度计、回流冷凝器及通氮气装置的四口瓶中投入1.0克(0.0031摩尔)的聚合物(II)和80毫升干燥的1，2-二氯乙烷，开动搅拌，通入氮气，7～9小时后降温至0～5℃，加入5毫升三乙胺，滴加入1.5克(0.0078摩尔)的2-[3’-(5’-甲基异恶唑基)]氧基乙酸酰氯和10毫升干燥的1，2-二氯乙烷的溶液，20分钟加完，于室温下继续反应5小时后，过滤，用100毫升无水乙醇分数次淋洗滤饼直至滤液为无色，滤饼经真空干燥后得淡黄色固体为聚合物缓释剂(III)1.2克，收率68％。经乌氏粘度法测定，平均分子量为60,000，即聚合度n＝100。
例6聚合物缓释剂(IV)的合成即3-(3’-异氰酸酯基-4’-甲基苯胺基羰基)氧基-5-甲基-异恶唑与聚合物(II)的缩合反应在125毫升的配有搅拌、温度计、回流冷凝器及通氮气装置的四口瓶中投入1.0克(0.0031摩尔)的聚合物(II)和80毫升干燥的1，2-二氯乙烷，开动搅拌，通入氮气，7～9小时后，加入0.2克月桂酸二丁基锡，滴加入2.0克(0.0065摩尔)的3-(3’-异氰酸酯基-4’-甲基苯胺基羰基)氧基-5-甲基-异恶唑20毫升干燥的1，2-二氯乙烷的溶液，20分钟加完，于室温下继续反应24小时后，过滤，用30毫升干燥的1，2-二氯乙烷分三次淋洗滤饼，滤饼经真空干燥后得淡黄色固体为聚合物缓释剂(IV)2.5克，收率91％。经乌氏粘度法测定，平均分子量为72,000，即聚合度n＝100。
例7缓释剂中间体的生物活性测定试样1、试样2和原药分别为2-[3’-(5’-甲基异恶唑基)]氧基乙酸、3-(3’-异氰酸酯基-4’-甲基苯胺基羰基)氧基-5-甲基-异恶唑和恶霉灵。
试样1、试样2和原药的处理量均为20、2ug/ml，设不加药剂的空白对照，每个处理4次重复；测定靶标为棉花立枯病、玉米小斑病、小麦根腐病、小麦赤霉病。将溶好的特制培养基冷却至60℃～70℃，按上面所设浓度加入定量药剂，制成含有不同药量的含毒培养基，待其充分冷却后，接种直径为0.5cm的供试菌片，放置培养箱中培养。培养温度25±1℃。在培养箱中培养72小时后进行调查，调查时分别测定每个处理的菌落生长直径，并计算抑菌率。
具体数据见表1表1生物活性测定结果
例8聚合物缓释剂(III)和聚合物缓释剂(IV)的缓释作用生测结果25％恶霉灵聚合物及恶霉灵原药处理剂量为500ug/ml，设不加药剂的空白对照，每个处理4次重复；供试作物为蚕豆，测试靶标为水稻纹枯病。选择生长整齐一致的盆栽蚕豆苗，剪去生长点后按设计浓度在作物喷雾机上喷雾处理(喷液量为1000kg/ha)，在通风橱内凉干后放置温室培养；分别于药剂处理后1、3、5、10、20、30、40天，剪取蚕豆叶片放置培养皿中进行保湿处理，并接种水稻纹枯病病菌，接种后放置植物生长箱(24℃，RH＞90％)中保湿培养，待空白对照充分发病后调查药剂的防治效果。具体数据见表2表2缓释作用生测结果
可见，聚合物缓释剂(III)和聚合物缓释剂(IV)有明显的缓释效果，作用可持续40天，而恶霉灵原药持效期仅有10天左右。
权利要求
1.高分子型化学缓释杀菌剂，其特征在于将杀菌剂恶霉灵以共价键的形式链接在高分子载体上，由如下结构(1)所示的聚合单元构成 其中，X为 n为从10到200,000的整数。
2.权利要求1所述的高分子型化学缓释杀菌剂的合成方法，包括以下步骤(1)将杀菌剂恶霉灵与氯乙酸及三氯化磷反应生成恶霉灵氧乙酰氯缩合物；(2)将杀菌剂恶霉灵与甲苯-2，4-二异氰酸酯(TDI)反应生成恶霉灵-TDI加成物；(3)以苯乙烯和马来酸酐为原料制备苯乙烯-马来酸酐交替共聚物，再与乙二胺进行胺化反应，生成带有侧链的苯乙烯-马来酸酐交替共聚物；(4)将缩合物或加成物与带有侧链的苯乙烯-马来酸酐交替共聚物反应，生成含恶霉灵活性成分的高分子型化学缓释杀菌剂。
3.权利要求1所述的高分子型化学缓释杀菌剂在农业上的应用，其特征在于这种高分子型化学缓释杀菌剂本身不表现出杀菌活性，但其在使用环境下可发生化学键断裂，释放出足够量的恶霉灵或含恶霉灵的碎片，具有缓释杀菌的作用。
全文摘要
一种聚合单元结构如式(1)的高分子型化学缓释杀菌剂及其制备方法和应用。将杀菌剂恶霉灵链接高分子载体上，生成的含恶霉灵活性成分的高分子型化学缓释杀菌剂本身不表现出杀菌活性，但其在使用环境下可发生化学键断裂，释放出足够量的恶霉灵，具有缓释杀菌的作用，可用作农菌剂。n为从10到200,000的整数。
文档编号A01N25/10GK1419826SQ0113347
公开日2003年5月28日 申请日期2001年11月20日 优先权日2001年11月20日
发明者刘冬雪, 台立民, 魏峰, 王新, 吴玉春, 刘博 , 旋咏梅, 张晓燕, 王炳帅, 李建华, 谭波 申请人:沈阳化工研究院