专利名称：含有2－甲基异噻唑啉－3－酮的协同杀生物剂组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种杀生物剂组合物，其中含有作为杀生物活性成分的2-甲基异噻唑啉-3-酮(MIT)和至少一种附加的杀生物活性成分，该组合物可用作有可能受到有害微生物攻击的材料的添加剂。
杀生物剂用于许多的领域中，例如用于有害细菌、真菌和藻类的控制。人们很早就知道使用含有4-异噻唑啉-3-酮类物质(也称作3-异噻唑啉酮类物质)的组合物，因为这类物质中包含有效的杀生物化合物。
此类化合物中的一种化合物是5-氯-2-甲基-异噻唑啉-3-酮。尽管它有良好的杀生物作用，但是在实际应用中有很多缺点。例如，该化合物通常会使接触它的人发生过敏。此外，一些国家还在法律上限制了工业废水的AOX值，即可被活性炭吸附的有机氯、有机溴和有机碘类化合物在水中的浓度一定不能超标。这就使得无法按需要尽可能的使用5-氯-2-甲基-异噻唑啉-3-酮。而且，该化合物在某些条件下不够稳定，例如在高pH值下或在亲核试剂或还原剂存在的条件下。
另一个公知的具有杀生物活性的异噻唑啉-3-酮化合物是2-甲基异噻唑啉-3-酮。尽管该化合物避免了5-氯-2-甲基异噻唑啉-3-酮的各种缺点，例如引起过敏的高危险性，但它的杀生物活性很弱。因此简单地将5-氯-2-甲基异噻唑啉-3-酮换成2-甲基异噻唑啉-3-酮是不可行的。
此外，人们早已知道联合使用各种异噻唑啉-3-酮类物质或者将至少一种异噻唑啉-3-酮和其它化合物联合使用。例如，EP0676140A1描述了一种协同杀生物剂组合物，其中含有2-甲基异噻唑啉-3-酮(2-甲基-3-异噻唑啉酮)和2-正辛基异噻唑啉-3-酮(2-正辛基-3-异噻唑啉酮)。
US5328926公开了一种协同杀生物剂组合物，其为1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)和一种碘代炔丙基化合物(碘代丙炔基化合物)的联合应用。例如，其中提到了3-碘代炔丙基-N-丁基氨基甲酸酯作为该化合物的例子。
本发明的目的在于提供一种基本不含5-氯-2-甲基异噻唑啉-3-酮的杀生物剂组合物，即MIT与5-氯-2-甲基异噻唑啉-3-酮的重量比至少为100∶1。此外，杀生物剂组合物的各组分在同时使用时能协同的起作用，从而与使用单独组分所需的浓度相比，它们可在较低的浓度下使用。这样对人和环境产生的损害较小，且能降低控制有害微生物的费用。
该目的可通过本发明最初所提及的杀生物剂组合物类型而实现，该组合物包含作为附加的杀生物活性成分的甲醛(HCHO)或能释放甲醛的物质、2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇(溴硝丙二醇，BNP)、聚己双胍(PMG)、邻苯基苯酚(OPP)、巯氧吡啶，优选巯氧吡啶锌(ZnPy)、巯氧吡啶钠(NaPy)、巯氧吡啶铜(CuPy)和巯氧吡啶铁(FePy)、N-丁基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(BBIT)、N-羟甲基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(HMBIT)和/或氯苄烷铵，优选二甲基氯苄烷铵(BAC)。除MIT之外，在杀生物组合物中，这些附加的杀生物活性成分可以单独存在或者以它们当中的至少两种的联合形式存在。
本发明的杀生物剂组合物的特征在于，MIT和上述附加的杀生物活性成分之一的联合形式可协同地起作用，因此可以以较低的杀生物组分的总浓度使用。
本发明杀生物剂组合物的优点是，它可以代替以前在实际中应用的、但是对健康和环境有害的活性成分，例如5-氯-2-甲基异噻唑啉-3-酮。而且，如果需要的话，本发明的杀生物剂组合物可仅用水作为有利的介质来制备。此外，本发明可通过向组合物中加入附加的活性成分而使组合物适用于特定的用途，例如，用于提高杀生物作用、对被微生物攻击的材料提供更好的长期保护、与需要保护的材料的相容性更好、或者改善毒理学或生态毒理学性质。
在本发明的杀生物剂组合物中，所含的MIT和上述附加的杀生物活性成分的重量比通常为1∶100至100∶1，优选的重量比为1∶20至10∶1。
MIT和上述附加的杀生物活性成分在杀生物剂组合物中的总浓度优选为0.1至100％(重量)，特别是1至50％(重量)，尤其是1至20％(重量)，均以整个杀生物剂组合物计。
优选与极性或非极性液体介质一起使用本发明的杀生物剂组合物。就此而言，该介质可以是，例如，已经存在于杀生物剂组合物中和/或需保护的材料中的。
优选的极性液体介质是水；醇类，诸如具有1至4个碳原子的脂肪族醇，例如乙醇和异丙醇；酯；甘醇，例如乙二醇、二甘醇、1，2-丙二醇、一缩二丙二醇和三丙二醇；乙二醇醚，例如丁基乙二醇和丁基二甘醇；乙二醇酯，例如丁基二甘醇醋酸酯或2，2，4-三甲基-戊二醇单异丁酸酯；聚乙二醇；聚丙二醇；N，N-二甲基甲酰胺或上述物质的混合物。
用作非极性液体介质的是例如，芳族化合物，优选二甲苯、甲苯和烷基苯；石蜡；非极性酯类，诸如邻苯二甲酸酯和脂肪酸酯；环氧化脂肪酸及其衍生物；以及硅油。
本发明的杀生物剂组合物还可同时与极性和非极性的液体介质混合。
除了MIT和上述附加的杀生物活性成分外，本发明的杀生物剂组合物还可另外含有一种或多种另外的杀生物活性成分，选用这些成分是为了能适用于应用的领域。以下给出了这些另外的杀生物活性成分的具体例子。
苯甲醇2，4-二氯苯甲醇2-苯氧基乙醇2-苯氧基乙醇半缩甲醛苯乙醇5-溴-5-硝基-1，3-二噁烷二羟甲基二甲基乙内酰脲乙二醛戊二醛山梨酸苯甲酸水杨酸对-羟基苯甲酸酯氯乙酰胺N-羟甲基氯乙酰胺酚类，诸如对-氯-间甲酚N-羟甲基脲N，N′-二羟甲基脲苄基缩甲醛4，4-二甲基-1，3-噁唑烷1，3，5-六氢三嗪衍生物季铵化合物，诸如N-烷基-N，N-二甲基苄基氯化铵二正癸基二甲基氯化铵氯化鲸蜡基吡啶双胍类氯己定1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷3，5-二氯-4-羟基苯甲醛乙二醇半缩甲醛四(羟甲基)鏻盐双氯酚2，2-二溴-3-次氮基丙酰胺3-碘代-2-丙炔基-N-丁基氨基甲酸酯N-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯2-正辛基异噻唑啉-3-酮4，5-二氯-2-正辛基异噻唑啉-3-酮4，5-三亚甲基-2-甲基异噻唑啉-3-酮二-N-甲基-2，2′-二硫代二苯甲酰胺2-氰硫基甲基硫代苯基噻唑C-缩甲醛，诸如
2-羟甲基-2-硝基-1，3-丙二醇亚甲基双硫氰酸酯尿囊素与甲醛的反应产物。
此外，本发明的杀生物剂组合物可含有杀生物剂领域技术人员公知的其它常用组分。这些组分的例子是增稠剂、消泡剂、pH调节剂和稳定剂、香料、分散剂、着色剂，以及防止变色的稳定剂(例如络合剂)和防止活性成分降解的稳定剂。
MIT是一种公知的化合物，可以按照例如US5466818的中的描述制备。所得的反应产物可以通过例如柱色谱法提纯。
HCHO，如大家所知，可广泛地从商业途径购得。
BNP可以购买到，例如，可从BASF AG处以“MyacideAS”的商标名购得。
PMG可从Avecia处以“Vantocil IB”的商标名购得。
OPP可从Bayer处以“Preventol Oextra”的商标名购得。
巯氧吡啶可从Arch Chemicals处购得，例如ZnPy可以“Zinc-Omadine”的商标名购得；NaPy可以“Natrium-Omadine”的商标名购得。CuPy和FePy可以通过公知的方法将NaPy分别与铜盐或铁盐反应而获得。
BBIT可从Avecia处以“Vanquish100”的商标名购得。
HMBIT可通过结晶甲醛和BIT的反应混合物而获得。
BAC可从Thor GmbH处以“BAC50”的商标名获得。
本发明的杀生物剂组合物可用于各种不同的领域。例如，其适用于涂料、抹灰、磺化油、白垩混悬液、胶水、光化学品、含酪蛋白的产品、含淀粉的产品、沥青乳液、表面活性剂溶液、燃料、清洁剂、化妆品、水循环、聚合物分散体和冷却润滑剂，以防止例如细菌、丝状真菌、酵母和藻类的攻击。
在这些需要保护的材料中，杀生物剂通常以1至100000ppm、优选10至10000ppm的总浓度使用，以需要保护的材料的总量计。
在实际使用中，杀生物剂组合物可作为混合好的混合物使用，也可以向需要保护的材料中分别加入杀生物剂和任选的组合物中的其它组分。
用以下实施例阐明本发明。
实施例1该实施例证明了在本发明的杀生物剂组合物中，MIT和HCHO联用的协同作用。
为此，配制了不同浓度的MIT和HCHO的含水混合物，并测定了这些混合物对铜绿假单胞菌的效果。
除了杀生物剂成分和水之外，该含水混合物还含有营养培养基，即，一种可购买到的Müller-Hinton肉汤。细胞的密度为106个细胞/ml。培养时间为25℃下96小时。每一样品均在摇摆培养器中以120rpm的转速培养。
以下表I给出了所用的MIT和HCHO的浓度。从该表中还可以看出微生物生长(符号“+”)或未生长(符号“-”)。
因此，表I还显示了最低抑制浓度(MIC)。因此，当仅使用MIT时，所得的MIC值为60ppm，当仅使用HCHO时，所得的MIC值为100ppm。与此相比，MIT和HCHO的混合物的MIC值显著降低，即，MIT和HCHO联用可产生协同作用。
表I铜绿假单胞菌MIT+HCHO的MIC值培养时间为96小时/25℃
用表II中所示的协同作用指数的计算以数字的形式表示出所存在的协同作用。协同作用指数通过F.C.Kull等人在Applied Microbiology，第9卷(1961)，第538页所描述的方法计算。在此，协同作用指数用以下公式计算协同作用指数SI＝Qa/QA+Qb/QB。
当将该公式用于本文中所测试的杀生物剂体系时，公式中各项参数的含义如下Qa＝MIT/HCHO杀生物剂混合物中的MIT浓度QA＝MIT作为唯一的杀生物剂时的浓度Qb＝MIT/HCHO杀生物剂混合物中的HCHO浓度QB＝HCHO作为唯一的杀生物剂时的浓度。
如果协同作用指数的值大于1，这就意味着存在拮抗作用。如果协同作用指数的值为1，则意味着在两种杀生物剂间有加和的效果。如果协同作用指数的值小于1，则意味着在两种杀生物剂间有协同作用。
表II铜绿假单胞菌MIT+HCHO的协同作用指数的计算培养时间为96小时/25℃
从表II中可以看出，采用16.7％(重量)的MIT和83.3％(重量)的HCHO的混合物可以获得MIT/HCHO混合物的最佳协同作用，即最低的协同作用指数(0.67)。
实施例2与实施例1类似，用微生物铜绿假单胞菌证实MIT和BNP的协同作用。
同样，实验混合物中含有Müller-Hinton肉汤作为营养培养基。细胞密度为106个细胞/ml。培养时间为25℃下72小时。每一样品均在摇摆培养器中以120rpm的转速培养。
所测试的杀生物剂组合物的MIC值如下表III所示。当仅使用MIT时，MIC值为40ppm；当仅使用BNP时，MIC值为20ppm。
表III铜绿假单胞菌MIT+BNP的MIC值培养时间为72小时/25℃
当MIT和BNP同时使用时存在着协同作用。协同作用指数的计算参见表IV。因此，75.0％(重量)的MIT和25％(重量)的BNP的混合物对铜绿假单胞菌具有最低的协同作用指数(0.63)。
表IV铜绿假单胞菌MIT+BNP的协同作用指数的计算培养时间为72小时/25℃
实施例3与实施例1类似，用微生物铜绿假单胞菌证实MIT和PMG的协同作用。
同样，实验混合物中含有Müller-Hinton肉汤作为营养培养基。细胞密度为106个细胞/ml。培养时间为25℃下48小时。每一样品均在摇摆培养器中以120rpm的转速培养。
所测试的杀生物剂组合物的MIC值如下表V所示。当仅使用MIT时，MIC值为40ppm，当仅使用PMG时，MIC值为30ppm。
表V铜绿假单胞菌MIT+PGM的MIC值培养时间为48小时/25℃
当MIT和PMG同时使用时存在着协同作用。协同作用指数的计算参见表VI。因此，33.3％(重量)的MIT和66.7％(重量)的PMG的混合物对铜绿假单胞菌具有最低的协同作用指数(0.46)。
表VI铜绿假单胞菌MIT+PMG的协同作用的计算培养时间48小时/25℃
实施例4与实施例1类似，用微生物铜绿假单胞菌证实MIT和OPP的协同作用。
同样，实验混合物中含有Müller-Hinton肉汤作为营养培养基。细胞密度为106个细胞/ml。培养时间为25℃下72小时。每一样品均在摇摆培养器中以120rpm的转速培养。
所测试的杀生物剂组合物的MIC值如下表VII所示。当仅使用MIT时，MIC值为40ppm，仅使用OPP时，MIC值为750ppm。
表VII铜绿假单胞菌MIT+OPP的MIC值培养时间为72小时/25℃
当MIT和OPP同时使用时存在着协同作用。协同作用指数的计算参见表VIII。因此，2.9至4.8％(重量)的MIT和97.1至95.2％(重量)的OPP的混合物对铜绿假单胞菌具有最低的协同作用指数(0.52)。
表VIII铜绿假单胞菌MIT+OPP的协同作用的计算培养时间为72小时/25℃
实施例5与实施例1类似，用微生物铜绿假单胞菌证实MIT和ZnPy的协同作用。
同样，实验混合物中含有Müller-Hinton肉汤作为营养培养基。细胞密度为106个细胞/ml。培养时间为25℃下72小时。每一样品均在摇摆培养器中以120rpm的转速培养。
所测试的杀生物剂组合物的MIC值如下表IX所示。当仅使用MIT时，MIC值为40ppm，仅使用ZnPy时，MIC值要高于100ppm。
表IX铜绿假单胞菌MIT+ZnPy的MIC值培养时间为72小时/25℃
当MIT和ZnPy同时使用时存在着协同作用。协同作用指数的计算参见表X。对于ZnPy，用100ppm的MIC值作为计算的基准。因此，50％(重量)的MIT和50％(重量)的ZnPy的混合物对铜绿假单胞菌具有最低的协同作用指数(0.35)。
表X铜绿假单胞菌MIT+ZnPy的协同作用的计算培养时间为72小时/25℃
实施例6与实施例1类似，用微生物铜绿假单胞菌证实MIT和NaPy的协同作用。
同样，实验混合物中含有Müller-Hinton肉汤作为营养培养基。细胞密度为106个细胞/ml。培养时间为25℃下96小时。每一样品均在摇摆培养器中以120rpm的转速培养。
所测试的杀生物剂组合物的MIC值如下表XI所示。当仅使用MIT时，MIC值为60ppm，当仅使用NaPy时，MIC值为200ppm。
表XI铜绿假单胞菌MIT+NaPy的MIC值培养时间为96小时/25℃
当MIT和NaPy同时使用时存在着协同作用。协同作用指数的计算参见表XII。因此，16.7％(重量)的MIT和83.3％(重量)的NaPy的混合物对铜绿假单胞菌具有最低的协同作用指数(0.63)。
表XII铜绿假单胞菌MIT+NaPy的协同作用的计算培养时间为96小时/25℃
实施例7与实施例1类似，用微生物铜绿假单胞菌证实MIT和BBIT的协同作用。
同样，实验混合物中含有Müller-Hinton肉汤作为营养培养基。细胞密度为106个细胞/ml。培养时间为25℃下72小时。每一样品均在摇摆培养器中以120rpm的转速培养。
所测试的杀生物剂组合物的MIC值如下表XIII所示。当仅使用MIT时，MIC值为40ppm，当仅使用BBIT时，MIC值超过500ppm。
表XIII铜绿假单胞菌MIT+BBIT的MIC值培养时间为72小时/25℃
当MIT和BBIT同时使用时存在着协同作用。协同作用指数的计算参见表XIV。对于BBIT，用500ppm的MIC值作为计算的基准。因此，9.1％(重量)的MIT和90.9％(重量)的BBIT的混合物对铜绿假单胞菌具有最低的协同作用指数(0.45)。
表XIV铜绿假单胞菌MIT+BBIT的协同作用的计算培养时间为72小时/25℃
实施例8MIT和HMBIT对微生物铜绿假单胞菌的协同作用通过与实施例1中所述相似的方式证实。
同样，实验混合物中含有Müller-Hinton肉汤作为营养培养基。细胞密度为106个微生物/ml。培养时间为30℃下48小时。每一样品均在摇摆培养器中以120rpm的转速培养。
所测试的杀生物剂组合物的MIC值如下表XV所示。当仅使用MIT时，MIC值为50ppm，当仅使用HMBIT时，MIC值为150ppm。
表XV铜绿假单胞菌MIT+HMBIT的MIC值培养时间为48小时/30℃
当MIT和HMBIT同时使用时存在着协同作用。协同作用指数的计算参见表XVI。根据该表可以看出，23.1％(重量)的MIT和76.9％(重量)的HMBIT的混合物对铜绿假单胞菌具有最低的协同作用指数(0.63)。
表XVI铜绿假单胞菌MIT+HMBIT的协同作用的计算培养时间为48小时/30℃
实施例9MIT和BAC对微生物铜绿假单胞菌的协同作用通过与实施例1中所述相似的方式证实。
同样，实验混合物中含有Müller-Hinton肉汤作为营养培养基。细胞密度为106个微生物/ml。培养时间为25℃下48小时。每一样品均在摇摆培养器中以120rpm的转速培养。
所测试的杀生物剂组合物的MIC值如下表XVII所示。当仅使用MIT时，MIC值为40ppm，当仅使用BAC时，MIC为80ppm。
表XVII铜绿假单胞菌MIT+BAC的MIC值培养时间为48小时/25℃
当MIT和BAC同时使用时存在着协同作用。协同作用指数的计算参见表XVIII。根据该表可以看出，11.1％(重量)的MIT和88.9％(重量)的BAC的混合物以及含66.7％(重量)的MIT和33.3％(重量)的BAC的混合物对铜绿假单胞菌具有最低的协同作用指数(0.63)。
表XVIII铜绿假单胞菌MIT+BAC的协同作用的计算培养时间为48小时/25℃
权利要求
1.用作可能受到有害微生物攻击的材料的添加剂的杀生物剂组合物，其中含有作为杀生物活性成分的2-甲基异噻唑啉-3-酮和至少一种附加的杀生物活性成分，其特征在于该组合物中含有甲醛或可释放甲醛的物质作为附加的杀生物活性成分。
2.用作可能受到有害微生物攻击的材料的添加剂的杀生物剂组合物，其中含有作为杀生物活性成分的2-甲基异噻唑啉-3-酮和至少一种附加的杀生物活性成分，其特征在于该组合物中含有2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇作为附加的杀生物活性成分。
3.用作可能受到有害微生物攻击的材料的添加剂的杀生物剂组合物，其中含有作为杀生物活性成分的2-甲基异噻唑啉-3-酮和至少一种附加的杀生物活性成分，其特征在于该组合物中含有聚己双胍作为附加的杀生物活性成分。
4.用作可能受到有害微生物攻击的材料的添加剂的杀生物剂组合物，其中含有作为杀生物活性成分的2-甲基异噻唑啉-3-酮和至少一种附加的杀生物活性成分，其特征在于该组合物中含有邻苯基苯酚作为附加的杀生物活性成分。
5.用作可能受到有害微生物攻击的材料的添加剂的杀生物剂组合物，其中含有作为杀生物活性成分的2-甲基异噻唑啉-3-酮和至少一种附加的杀生物活性成分，其特征在于该组合物中含有巯氧吡啶作为附加的杀生物活性成分。
6.用作可能受到有害微生物攻击的材料的添加剂的杀生物剂组合物，其中含有作为杀生物活性成分的2-甲基异噻唑啉-3-酮和至少一种附加的杀生物活性成分，其特征在于该组合物中含有N-丁基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮作为附加的杀生物活性成分。
7.用作可能受到有害微生物攻击的材料的添加剂的杀生物剂组合物，其中含有作为杀生物活性成分的2-甲基异噻唑啉-3-酮和至少一种附加的杀生物活性成分，其特征在于该组合物中含有N-羟甲基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮作为附加的杀生物活性成分。
8.用作可能受到有害微生物攻击的材料的添加剂的杀生物剂组合物，其中含有作为杀生物活性成分的2-甲基异噻唑啉-3-酮和至少一种附加的杀生物活性成分，其特征在于该组合物中含有氯苄烷铵作为附加的杀生物活性成分。
9.权利要求8所述的杀生物剂组合物，其特征在于该组合物中所含的氯苄烷铵是二甲基氯苄烷铵。
10.权利要求1至9中任一项所述的杀生物剂组合物，其特征在于2-甲基异噻唑啉-3-酮和附加的杀生物活性成分的重量比例为1∶100至100∶1。
11.权利要求10所述的杀生物剂组合物，其特征在于2-甲基异噻唑啉-3-酮和附加的杀生物活性成分的重量比为20∶80至80∶20。
12.权利要求1或11中任一项所述的杀生物剂组合物，其特征在于2-甲基异噻唑啉-3-酮的浓度为整个杀生物剂组合物重量的1至50％。
13.权利要求1至12中任一项所述的杀生物剂组合物，其特征在于附加的杀生物活性成分的浓度为整个杀生物剂组合物重量的1至50％。
14.权利要求1至7中任一项所述的杀生物剂组合物，其特征在于3-甲基异噻唑啉-3-酮和附加的杀生物活性成分的总浓度为整个杀生物剂组合物重量的1至100％。
15.权利要求14所述的杀生物剂组合物，其特征在于3-甲基异噻唑啉-3-酮和附加的杀生物活性成分的总浓度为整个杀生物剂组合物重量的1至30％。
16.权利要求1至15中任一项所述的杀生物剂组合物，其特征在于其中含有极性和/或非极性的液体介质。
17.权利要求16所述的杀生物剂组合物，其特征在于其中所含的极性液体介质是水、醇、甘醇、乙二醇醚、乙二醇酯、聚乙二醇、聚丙二醇、N，N-二甲基甲酰胺、2，2，4-三甲基戊二醇单异丁酸酯或至少两种上述物质的混合物。
18.权利要求17所述的杀生物剂组合物，其特征在于其中所含的极性液体介质是水。
19.权利要求1至18中任一项所述的杀生物剂组合物用于控制有害微生物的用途。
20.可以抵抗有害微生物的物质混合物或材料，其特征在于含有权利要求1至18中任一项所述的杀生物剂组合物。
全文摘要
本发明涉及一种可加入到有可能受到有害微生物攻击的材料中的杀生物剂组合物。该组合物含有作为杀生物活性成分的2－甲基异噻唑啉－3－酮和至少一种附加的杀生物活性成分。该杀生物剂组合物的特征在于其中含有甲醛或可释放甲醛的物质、2－溴－2－硝基－1，3－丙二醇、聚己双胍、邻苯基苯酚、巯氧吡啶、N－丁基－1，2－苯并异噻唑啉－3－酮、N－羟甲基－1，2－苯并异噻唑啉－3－酮或氯苄烷铵作为附加的杀生物活性成分。
文档编号A01N43/80GK1449245SQ01814930
公开日2003年10月15日 申请日期2001年5月23日 优先权日2000年8月31日
发明者D·安东尼－齐默尔曼, R·鲍姆, H-J·施密特, T·文德尔 申请人:托尔有限公司