专利名称：含手性三唑醇活性组分的高分子型化学缓释杀菌剂的制作方法
技术领域：
本发明属于农用化学品领域。
本发明涉及一种高分子型化学缓释杀菌剂及其制备方法以及应用。
背景技术：
高分子缓释农药是基于人们对环境保护的重视，对农药的毒性、安全性、残效性的规定日益严格而研究和开发的一种新型农药缓释剂。它利用高分子材料的稳定性和粘附性以克服小分子农药易受风、雨水、微生物等因素影响而大量流失的缺点，本身一般不表现生物活性，但可在施药环境中，以稍高于有效剂量缓慢释放出活性组分，具有高效、安全、持效期长、环境友好的特点。国外已经有许多开发高分子缓释农药的报道，但大多数工业化品种都是高分子型物理缓释农药，US 2002/0103086中曾报道了戊唑醇、烯唑醇等三唑类杀菌剂的高分子控制释放剂型，为母体农药与高分子载体物理混合体，它们消耗大量高分子底物作为活性组分的溶媒，活性分子含量较低，释放过程依赖于这些高分子材料的降解和活性分子的扩散，大量的聚合物残留在应用环境中，往往会造成又一种环境污染，而生产成本和农业成本与常规剂型相比较无明显优势。
高分子型化学缓释农药是将常规的小分子农药与高分子化合物以化学键的方式结合，通过化学键的水解断裂，释放活性组分，实现了真正分子级的控制释放，因此释放的剂量和速度依应用要求有着广阔的调节空间，可以实现母体农药临界阈值意义上的最优化施用，生产成本和农业成本更为经济合理，而可生物降解的高分子载体的运用，又为这种环境友好的绿色农药剂型，开拓了广阔的商品化前景。
三唑醇衍生物农药是指一类三氮唑型α，β不饱和醇衍生物，众所周知可以用作农用杀菌剂、植物生长调节剂或除草剂。代表性的有1-(2，4-二氯苯基)-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇、1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇和1-环己基-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇。它们的光学异构体的生物活性有着明显的不同，R(-)型光学异构体有很强的杀菌活性，而S(+)型光学异构体作为植物生长调节剂或除草剂有很强的活性(日本公開特許公報昭55-124771，昭56-25105，昭55-111477，昭57-99575，昭57-106669)。目前在国内外广泛应用的高效、广谱、内吸性杀菌剂烯唑醇((E)-(RS)-1-(2，4-二氯苯基)-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇)，其生物活性高度限定在E型异构体(在杀菌活性上，防治玉米黑粉菌的ED50值比Z体高出300倍，在保护和治疗活性上，比Z体高出了50～200倍)；在E体中，R(-)型光学异构体对于Ascomycotina，Basidiomycotina和Deuteromycotina菌属都具有比S(+)型光学异构体更高的杀菌活性(Hirotaka Takano，et al，J.Pesticide Sci.1986，(11)373)，而S(+)型光学异构体则表现出较高的植物生长调节活性(田中鎮也等，日本化学会誌1994，(11)958)。但是，用作农用杀菌剂的烯唑醇[化学名称(E)-(RS)-1-(2，4-二氯苯基)-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇]可湿性粉剂，通过叶面喷施或拌种方式施用时，因受风、露水、雨水、微生物等因素影响，通常在施药后5-10天就失去杀菌效果，而每次病菌发作的持续时间一般在15天到1个多月，所以需要频繁施药；特别是当防治作物玉米黑穗病而大量使用时，S(+)型光学异构体的作用可能会造成药害。
目前，高分子型化学缓释农药的文献报道中公开了某些农用除草剂，如US 4267280，US4267281及US 4225693；中国专利申请CN 1419825A和CN 1419826A公开了以多菌灵和恶霉灵为母体农药的高分子型化学缓释农用杀菌剂。但是以三氮唑衍生物杀菌剂、尤其是以手性三唑醇衍生物为活性组分的高分子型化学缓释农药的合成及应用，迄今尚未见报道。
发明内容
为了克服物理型烯唑醇高分子控制释放剂型所存在的“高分子底物消耗量大、活性分子含量较低、大量的聚合物残留易造成新的环境污染、生产成本无明显优势”的缺点，避免无效的S(+)型光学异构体药害作用，满足农业生产的需要，本发明设想将光学异构体具有明显不同的生物活性的三唑醇衍生物经拆分或高度立体有择合成后，制成高分子型化学缓释剂，其高生物活性的有效体对作物病害更具针对性，又可充分利用高分子载体具有高度的稳定性和粘附性的特点，克服小分子农药易受风、雨水、微生物等因素影响而大量流失的缺点。这种高分子型化学缓释剂独特的药效分子释放方式，实现了真正意义上的分子级的控制释放，农药是以分子状态而非以集聚态发生作用，进而活性组分用量更少，既极大的降低施药频率，又可避免药害，更能发挥手性农药的突出特点，也更能体现高分子型化学缓释农药的优越性，更具实际意义。
本发明提出的含手性三唑醇衍生物活性组分的高分子型化学缓释杀菌剂，其聚合单元结构如下式所示
式中R选自-OH、-COOH、-COOCH3或-CONH2；R’选自环烷基或卤原子取代苯基；Z选自-C(＝O)-、-*CH2CH2OC(＝O)-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)O-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)NHC(＝O)-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)OCH2CH2OC(＝O)-、-*CH2C(＝O)O-或-*CH2C(＝O)NHC(＝O)-，其中的“*C”为与烯唑醇的氧原子连接的碳原子；h+j+k＝n，但h、j和k不同时为0，n为从10到200,000的整数。
上述高分子型化学缓释杀菌剂的母体农药包括但不仅限于三氮唑型α，β不饱和醇衍生物类农用杀菌剂。优选的有(E)-(R)-1-(2，4-二氯苯基)-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇(简称手性烯唑醇)，(E)-(R)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇或(E)-(R)-1-环己基-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇。
本发明具体地提出了一种新的技术方案将外消旋体烯唑醇杀菌剂经手性拆分，得到R(-)型光学异构体，再将这种R(-)型的具有高度杀菌活性的有效体以共价键的形式结合在高分子化合物载体上，制得高分子型化学缓释杀菌剂。该杀菌剂可在使用环境中发生化学键断裂，释放出高效杀菌活性成分，表现出杀菌活性和缓释作用，可用作理想的农用杀菌剂。
本发明特别公开了含手性烯唑醇活性组分的高分子型化学缓释杀菌剂，其聚合单元结构如通式(1)所示 式中
R选自-OH、-COOH、-COOCH3或-CONH2；Z选自-C(＝O)-、-*CH2CH2OC(＝O)-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)O-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)NHC(＝O)-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)OCH2CH2OC(＝O)-、-*CH2C(＝O)O-或-*CH2C(＝O)NHC(＝O)-，其中“*C”为与烯唑醇的氧原子连接的碳原子；h+j+k＝n，但h、j和k不能同时为0；n为从10到200,000的整数，较为优选的为从1,700到100,000的整数。
本发明还涉及上述含手性三唑醇生物活性组分的高分子缓释杀菌剂的合成方法，尤其特别公开了含手性烯唑醇活性组分的高分子型化学缓释杀菌剂的合成方法，包括以下步骤i.将外消旋体烯唑醇化合物进行手性拆分，得到化学结构式(2)所示的具有杀菌活性的R-型光学异构体烯唑醇； ii.由R-型光学异构体烯唑醇通过以下两条途径制备如通式(1)所示的含手性烯唑醇生物活性组分的高分子型化学缓释杀菌剂第一条途径将R-型光学异构体烯唑醇引入可聚合双键得到如通式(3)所示的具有杀菌活性片断的可聚合单体， 然后经过均聚或共聚反应，合成如通式(1)所示的高分子型化学缓释杀菌剂；式(3)中X选自-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)NH-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)OCH2CH2O-、-*CH2CH2O-或“-”，其中的“*C”为与烯唑醇的氧原子连接的碳原子。
第二条途径.将R-型光学异构体烯唑醇与架桥剂分子进行化学反应，合成如通式(4)所示的具有杀菌活性片断的化合物 再与高分子化合物进行接枝反应，合成通式(1)所示的高分子缓释杀菌剂；式(4)中Y选自-CH2-或-*C(＝O)CH2CH2-，“*C”为与烯唑醇的氧原子连接的碳原子。
拆分所用的手性试剂可以是手性氨基酸类化合物，也可以是麻黄素、冰片、生物碱，糖类，桃金娘烷醇，手性氨基醇类化合物。优选(+)-2-氨基丁醇或(-)-2-氨基丁醇。
向手性烯唑醇分子中引入可聚合双键时，可以使用丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、丙烯酸-β-羟乙酯、丁二酸酐、邻苯二甲酸酐、氯乙醇或氯乙酸等化合物，得到具有杀菌活性片断的可聚合单体。优选丙烯酰氯、丙烯酰胺、丙烯酸-β-羟乙酯、丁二酸酐或氯乙醇。
通过接枝反应制备通式(1)所示的高分子型化学缓释杀菌剂时，可以使用丁二酸酐、邻苯二甲酸酐、氯乙酸、甲苯-2，4-二异氰酸酯、碳酰氯、短链聚醚、乙撑亚胺、环氧乙烷、环氧丙烷、环氧氯丙烷或丁二酰氯等化合物作为架桥剂。优选丁二酸酐或氯乙酸。
接枝反应所用的高分子载体既可以选自天然聚合物，也可以选自合成高分子化合物。包括聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯或聚苯乙烯；聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酸丙酯、聚丙烯酸丁酯、聚丙烯酸辛酯、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丙酯、聚甲基丙烯酸丁酯或苯乙烯—马来酸酐交替共聚物；ABS树脂、酚醛树脂、脲醛树脂、密胺树脂、聚酯类、聚氨酯类或环氧树脂类；聚硅醚，聚乳酸或聚乳酸-乙二醇酸共聚物；淀粉，纤维素，海藻胶，淀粉衍生物，树皮，明胶或木质素磺酸钠；优选聚乙烯醇或聚丙烯酰胺。
上述高分子型化学缓释杀菌剂可以是水溶性的或非水溶性的，可以是分子态的或分子聚集态，可以是粉末状、粒状、乳液状或溶液状的，可以是干燥的或含水的。
本发明的高分子型化学缓释杀菌剂可以直接使用，也可以加工成水剂、乳剂、粉剂、可湿性粉剂和颗粒剂等各种剂型。这些加工方法是农药加工技术人员所熟知。
合成过程中的各步单元反应是按照通常方法进行的。为了便于本领域的技术人员更好地理解并实现本发明，结合化学反应式举例说明如下(1)R-型光学异构体烯唑醇制备 (I)外消旋体(II)非对映体 (III)R-(-)-光学异构体(IV)S-(+)-光学异构体注*表示不对称碳原子。
(2)高分子型化学缓释杀菌剂制备i.R-型光学异构体烯唑醇的衍生物的制备
以上化学结构式中的“D”为R-型光学异构体烯唑醇片段，结构如式(5)
ii.聚合反应表1.高分子型化学缓释杀菌剂(I～VI)
iii.接枝反应
表2.高分子型化学缓释杀菌剂(VII～X)
拆分外消旋体醇类化合物的方法较多，例如，采用与一种选定的手性酸酯化生成两种非对映体酯的混合物，然后采用常规分离，再水解得到单一光学异构体的醇化合物；也可先将外消旋体醇与二元酸酐反应生成酸，再与手性的碱成盐进行拆分。本发明采用后一种方法拆分外消旋体烯唑醇将外消旋体烯唑醇与邻苯二甲酸酐酯化，再与(+)-2-氨基丁醇成盐和重结晶分离。适当控制反应条件例如反应温度、投料比、溶剂及催化剂的选择等因素对产物的纯度和收率有很大影响。通常反应温度80-200℃较为适宜，其中120-180℃更为适宜，以140-150℃最为适宜；邻苯二甲酸酐稍过量、选择苯类或酰胺类有机溶剂并加入对甲苯磺酸等催化剂对反应有促进作用。成盐和重结晶分离在室温下于极性溶剂和非极性溶剂的混合溶液中进行较为适宜。水解反应可以在室温下，乙醇、异丙醇等水溶液介质中进行，所用碱选用碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
制备化合物(V)时，应预先将化合物(III)溶于干燥的溶剂中，然后加入丙烯酰氯，加料时间10-45分钟，温度控制在0-10℃为宜；通常使用三乙胺作缚酸剂，也可以用吡啶或4-N，N-二甲基氨基吡啶。室温下反应10-72小时，优选反应时间为24-32小时。可选用干燥的1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、丙酮、苯、甲苯或二甲苯等常见的有机溶剂，较适宜的溶剂为1，2-二氯乙烷或氯仿。
制备化合物(VI)时，化合物(III)与丁二酸酐的分子比、反应温度、溶剂及催化剂等因素对产物的纯度和收率影响较大。化合物(III)与丁二酸酐的分子比为1∶1.12-2.5较为适宜；加入有机溶剂和催化剂对反应有促进作用；反应温度80-200℃较为适宜，更为适宜的为120-180℃，更优选的反应温度为140-150℃。例如反应以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂、对甲苯磺酸作催化剂，化合物(III)与丁二酸酐的分子比为1∶1.15，反应温度为140-150℃，反应时间为7-7.5小时，可得到化合物(VI)，收率88-94.2％，纯度96-98％。
本发明采用溶剂聚合方式合成高分子型化学缓释杀菌剂。在聚合反应中，不同的聚合单体浓度，各种单体的分子比、引发剂的用量、反应的温度和时间以及反应介质极性等因素，对聚合物的组成和分子量以及粒径分布都有显著的影响。提高反应前物料中聚合单体浓度，减少引发剂用量，或减少反应前物料中溶剂用量，有利于提高聚合物的分子量；反之，有利于降低聚合物的分子量。采用上述方法，可以合成出如表1所示的聚合度n从10到20,0000的高分子型化学缓释杀菌剂，使其在施用环境下活性组分具有适宜的释放速率。
通过接枝反应制备高分子型化学缓释杀菌剂时，通常采用本领域的技术人员所熟知的常规方法先制成酰氯衍生物、再与载体聚合物接枝。例如，由化合物(VI)或化合物(XI)的酰氯衍生物经过接枝反应制备如表2所示的本发明的化学缓释杀菌剂。作为高分子载体的聚合物正如上面提到的那样，它可以是合成的高分子化合物，也可以是天然聚合物，包括聚丙烯酰胺和聚乙烯醇，但不仅限于此。其中聚丙烯酰胺的重均分子量平均为100,000-400,000(聚合度n为1400-5700)较为适宜，而以重均分子量为120,000(聚合度n为1700)更好；聚乙烯醇优选聚合度为1450-2600，醇解度为84-100％的市售商品，而以聚合度n为1700、醇解度为88-99％的品种更为适宜。
化合物(VI)或化合物(XI)的酰氯衍生物与聚合物载体的酰化反应中，聚合物应事先充分溶解于干燥的溶剂中，使得聚合物分子能够充分线性展开，以利于其活性官能团-OH/-NH2与酰氯化合物的酰化反应；可使用三乙胺作缚酸剂，也可以用吡啶或4-N，N-二甲基氨基吡啶，反应温度10-100℃，以在室温下反应24-48小时较为适宜；溶剂可以选用干燥的氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等常见的有机溶剂，以四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺较为适宜。
将合成的高分子型化学缓释杀菌剂聚合物I～聚合物X进行初步生物测试(室内)，结果表明制备的高分子型化学缓释杀菌剂具有与母体农药一致的杀菌效果且有明显的缓释作用，低聚合度(n为10)的活性成分释放较快，持效期可达到30天左右，比较适合于即时速效性要求较高的植株叶面喷雾用途；高聚合度的聚合物缓释剂(n为150,000～200,000)持效期可达60～80天，但活性成分释放浓度较低，释放20天左右时，其抑菌率保持在38％左右，适合用作拌种剂和土壤杀菌剂；较具代表性的聚合物II和聚合物VII，活性组分含量分别为1％和3％(重量比)，药效持效期可达30天或更长。
本发明还涉及上述的高分子型化学缓释杀菌剂在农业上的应用。这种高分子缓释杀菌剂本身不表现杀菌活性，可在使用环境下发生化学键断裂，释放出足够量的活性成分，具有缓释杀菌的作用。
本发明的高分子型化学缓释杀菌剂与常规剂型的杀菌剂相比，具有如下优点(1)在施用环境中通过水解、光解、微生物降解等方式，较快地释放出足够有效剂量，有较强的即时速效性，迅速杀灭已发生的病菌；
(2)所选的母体农药具有高效、低毒、低残留、内吸性等特点，可控制释放，药剂稳定，持效期长；(3)施用次数少，可以降低农业成本。
具体实施例方式
为了进一步描述和说明本发明，以下实施例作为理解说明的目的，并不限定本发明所陈述的权利要求。
例1 化合物III合成在125毫升配有温度计、搅拌器、冷凝器的四口瓶中加入60毫升二甲苯、9.23克(28毫摩)化合物I、4.78克(32毫摩)邻苯二甲酸酐和1.0毫克的对甲基苯磺酸，搅拌下，加热升温140-150℃，保温搅拌7-10小时至反应终点(HPLC分析，转化率＞95％)。减压蒸馏，残留物用无水乙醇重结晶，将得到的白色结晶物溶于50毫升甲醇中，搅拌下加入1.78克(20毫摩)的(+)-2-氨基丁醇，在室温下，搅拌30-45分钟后，浓缩溶液，过滤，得到白色结晶10.2克为产物—化合物II，熔点172-173℃。
IR νmax3600～3200cm-1(醇-0H特征吸收)，3160～3020cm-1(烯烃和苯环的C-H伸缩振动)，3500～2200cm-1(铵盐化合物的N+-H伸缩振动和羧酸的O-H伸缩振动)，1730cm-1(s，C＝O)，1650cm-1、1625cm-1、1580cm-1、1510cm-1(烯烃C＝C，苯环骨架振动)，1560cm-1(m，C＝N)，1260cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(DMSO)∶0.68(s，9H，CH3)，0.82(t，3H，CH3)，1.45(m，2H，-CH2-)，2.85(bs，1H，-OH)，3.33(m，1H，-CH-)，3.49(m，2H，-CH2-)，5.92(s，1H，3-H)，7.09(s，1H，1-H)，7.31～7.88(mm，7H，苯环)，8.02(s，1H，三氮唑环)，8.72(s，1H，三氮唑环)。
将化合物II在甲醇—环己烷混合溶剂中分级重结晶，各级分别经酸化水解提纯后得到2.47克化合物III，[α]D24-27.5(c＝1，CHCl3)，熔点160-161℃；δH，ppm(DMSO)0.596(s，9H，CH3)，4.421(bs，H，-OH)，6.07(bs，1H，3-H)，7.017(s，1H，1-H)，7.487～7.696(m，3H，苯环)，8.073(s，1H，三氮唑环)，8.905(s，1H，三氮唑环)；和3.12克化合物IV，[α]D24+14.2(c＝1，CHCl3)，熔点160-161℃。
例2 化合物V的合成50毫升配有温度计、搅拌器的烧瓶中加入10毫升氯仿、417.5毫克(1.28毫摩)化合物III和147.7毫克(1.46毫摩)三乙胺，在氮气保护下，搅拌，降温至0～5℃，将128.3毫克(1.42毫摩)丙烯酰氯和2毫升氯仿的溶液加入，然后升温至室温，保温搅拌24小时至反应终点(HPLC分析，转化率＞95％)。反应混合物倒入10毫升冰水中，用40毫升乙酸乙酯萃取。有机相分别用0.5N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和冰水洗涤至中性后，用无水硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂后，得淡黄色液体，经硅胶柱层析纯化(硅胶100～140目，洗脱剂∶石油醚∶丙酮＝80∶20)，得377.2毫克化合物V，微黄色液体，纯度99％(HPLC归一值)。
IR νmax3160～3020cm-1(烯烃和苯环的C-H伸缩振动)，2960cm-1(s，烷烃C-H伸缩振动)，1730cm-1(s，C＝O)，1665cm-1、1635cm-1、1610cm-1、1510cm-1(烯烃C＝C，苯环骨架振动)，1550cm-1(m，C＝N)，1260cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(DMSO)0.65(s，9H，CH3)，5.75(s，1H，3-H)，6.04(m，1H，vinyl)，6.37(m，2H，vinyl)，7.14(s，1H，1-H)，7.54～7.81(m，3H，苯环)，8.17(s，1H，三氮唑环)，8.76(s，1H，三氮唑环)；m/e380(M+)60％，345(M-Cl)+55％，308[PhCl2HC＝C(Triazol)CC(CH3)3]+20％，268[PhCl2HC＝C(Triazol)COH]+78％。
例3 化合物VI的合成在125毫升配有温度计、搅拌器、冷凝器的四口瓶中加入80毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、8.10克(25毫摩)化合物III、2.88克(28毫摩)的丁二酸酐和1.0毫克对甲苯磺酸，搅拌，氮气保护下，升温至140～150℃，保温反应7-7.5小时后，减压蒸馏，残留物用甲醇重结晶，得到9.78克化合物(VI)，淡黄色结晶，纯度99.4％(HPLC归一值)，收率92％，熔点192-194℃。
IR νmax3300～2500cm-1(强而宽的羧酸的O-H伸缩振动)，3180～3020cm-1(烯烃和苯环的C-H伸缩振动)，2980cm-1(s，烷烃C-H伸缩振动)，1735cm-1(s，C＝O)，1720cm-1(s，C＝O)，1660cm-1、1580cm-1、1510cm-1(烯烃C＝C，苯环骨架振动)，1550cm-1(m，C＝N)，1150cm-1、1100cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(CD3OD)0.737(s，9H，CH3)，2.668～2.841(m，4H，-CH2CH2-)，5.789(s，1H，3-H)，7.165(s，1H，1-H)，7.407～7.91(m，3H，苯环)，8.045(s，1H，三氮唑环)，8.77(s，1H，三氮唑环)。
例4 化合物VII的合成125毫升配有温度计、搅拌器的烧瓶中加入30毫升乙酸乙酯、500毫克(7.0毫摩)丙烯酰胺和740毫克(7.25毫摩)三乙胺，在氮气保护下，搅拌，降温至0～5℃，滴加入3.14克(7.0毫摩)化合物VI的酰氯和30毫升的DMF的溶液，滴完，然后升温至室温，保温搅拌24小时至反应终点(HPLC分析，转化率＞95％)。反应混合物倒入200毫升冰水中，用400毫升乙酸乙酯萃取。有机相分别用0.5N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和冰水洗涤至中性后，用无水硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂后，得淡黄色固体，经硅胶柱层析纯化(硅胶100～140目，洗脱剂石油醚∶丙酮＝80∶20)，得2.14克微黄色固体化合物VIII，纯度为99％(HPLC归一值)，IR νmax3160～3020cm-1(烯烃和苯环的C-H伸缩振动)，2960cm-1(s，烷烃C-H伸缩振动)，1720cm-1(s，C＝O)，1690cm-1(s，C＝O)，1665cm-1、1635cm-1、1610cm-1、1510cm-1(烯烃C＝C，苯环骨架振动)，1550cm-1(m，C＝N)，1150cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(DMSO)0.67(s，9H，CH3)，2.67～2.84(m，4H，-CH2CH2-)，5.74(s，1H，3-H)，6.02(m，1H，vinyl)，6.40(m，2H，vinyl)，7.14(s，1H，1-H)，7.54～7.81(m，3H，苯环)，8.17(s，1H，三氮唑环)，8.76(s，1H，三氮唑环)。
例5 化合物VIII的合成参照例4方法以化合物(VI)的酰氯和丙烯酸-β-羟乙酯合成出黄色固体化合物VIII。
IR νmax3160～3020cm-1(烯烃和苯环的C-H伸缩振动)，2960cm-1(s，烷烃C-H伸缩振动)，1720cm-1(s，C＝O)，1665cm-1、1635cm-1、1610cm-1、1510cm-1(烯烃C＝C，苯环骨架振动)，1550cm-1(m，C＝N)，1150cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(DMSO)0.65(s，9H，CH3)，2.67～2.84(m，4H，-CH2CH2-)，4.14～4.20(m，4H，-O-CH2CH2-O-)，5.74(s，1H，3-H)，6.04(m，1H，vinyl)，6.37(m，2H，vinyl)，7.14(s，1H，1-H)，7.54～7.81(m，3H，苯环)，8.17(s，1H，三氮唑环)，8.76(s，1H，三氮唑环)。
例6 化合物IX和化合物X的合成在125毫升配有温度计、搅拌器、冷凝器的四口瓶中加入80毫升无水乙醇、5.0克(15毫摩)化合物III、1.61克(20毫摩)氯乙醇和1.23克(22毫摩)的氢氧化钾，通入氮气，搅拌下升温至回流，反应8小时左右至终点(HPLC分析，转化率＞95％)，减压蒸馏除去溶剂，残留物经无水乙醇重结晶，得到4.3克淡黄色粉末为化合物IX。
δH，ppm(DMSO)0.65(s，9H，CH3)，3.5(m，4H，-CH2CH2-)，5.74(s，1H，3-H)，7.14(s，1H，1-H)，7.54～7.81(m，3H，苯环)，8.17(s，1H，三氮唑环)，8.76(s，1H，三氮唑环)。
参照例2方法，以化合物IX和丙烯酰氯为原料，制得微黄色固体化合物X，纯度为99％(HPLC归一值)。
IR νmax3160～3020cm-1(烯烃和苯环的C-H伸缩振动)，2925cm-1(s，烷烃C-H伸缩振动)，1720cm-1(s，C＝O)，1665cm-1、1635cm-1、1610cm-1、1510cm-1(烯烃C＝C，苯环骨架振动)，1550cm-1(m，C＝N)，1260cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(DMSO)0.65(s，9H，CH3)，3.5(t，2H，-CH2-)，4.10(t，2H，-CH2-)，5.75(s，1H，3-H)，6.04(m，1H，vinyl)，6.37(m，2H，vinyl)，7.14(s，1H，1-H)，7.54～7.81(m，3H，苯环)，8.17(s，1H，三氮唑环)，8.76(s，1H，三氮唑环)。
例7 化合物XI的合成在125毫升配有温度计、搅拌器、冷凝器的四口瓶中加入80毫升二甲苯、5.0克(15毫摩)化合物III和适量的10％的氢氧化钠溶液调pH到8～9，通入氮气，搅拌下升温至90～95℃，滴加2.08克(22毫摩)的氯乙酸、0.95克(23毫摩)的氢氧化钠和10毫升水配成的溶液，加完后，升温至回流，保温反应4～5小时至终点(HPLC分析，转化率＞95％)。然后降温至75～80℃，加入浓盐酸酸化至pH到1～2后，室温下，用400毫升二甲苯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂后，得淡黄色固体，经无水乙醇重结晶得3.5克微黄色粉末产物——化合物XI，纯度为99％(HPLC归一值)。
IR νmax3300～2500cm-1(强而宽的羧酸的O-H伸缩振动)，3160～3020cm-1(烯烃和苯环的C-H伸缩振动)，2960cm-1(s，烷烃C-H伸缩振动)，1710cm-1(s，C＝O)，1665cm-1、1635cm-1、1610cm-1、1510cm-1(烯烃C＝C，苯环骨架振动)，1550cm-1(m，C＝N)；δH，ppm(DMSO)0.67(s，9H，CH3)，4.84(s，2H，-CH2-)，5.74(s，1H，3-H)，7.14(s，1H，1-H)，7.54～7.81(m，3H，苯环)，8.17(s，1H，三氮唑环)，8.76(s，1H，三氮唑环)。
例8 聚合物I的合成在50毫升配有温度计、搅拌器烧瓶中加入10毫升乙酸乙酯、447.5毫克(1.18毫摩)化合物V和0.4毫克过氧化苯甲酰(BPO)，搅拌，氮气保护下，水浴升温至80～85℃，开始反应，保温搅拌12小时后，降温至室温，搅拌下滴加入50毫升甲醇，渐析出淡黄色沉淀，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，真空干燥(0.32×104Pa，30℃)，得淡黄色粉末440毫克即为产品聚合物I，活性组分含量85.7％，收率98.3％。
＝45.22[ml/g]，25℃，四氢呋喃溶液，聚合度n＝10.8；IR(KBr)νmax3180～3020cm-1(烯烃和苯环的C-H伸缩振动)，2960cm-1(s，烷烃C-H伸缩振动)，1720cm-1(s，C＝O)，1660cm-1、1640cm-1(C＝C或C＝N的伸缩振动)，1580cm-1、1500cm-1(苯环骨架振动)，1140cm-1、1100cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(DMSO)0.69(s，9H，CH3)，0.85～1.19(m，3H，CH3-R)，1.21～1.30(m，1H，R2-CH-R)，1.90～2.09(m，2H，R-CH2-R)，5.79(s，1H，3-H)，7.14(s，1H，1-H)，7.55～7.84(m，3H，苯环)，8.20(s，1H，三氮唑环)，8.87(s，1H，三氮唑环)。
例9 聚合物II的合成在50毫升配有温度计、搅拌器烧瓶中加入10毫升环己烷、12.5毫克(0.032毫摩)化合物V、760毫克(10.5毫摩)丙烯酸和0.1毫克过氧化苯甲酰(BPO)，搅拌，氮气保护下，水浴升温至68℃，回流反应12小时后，降温至室温，析出淡黄色沉淀，过滤，滤饼用少量环己烷淋洗，真空干燥(0.32×104Pa，30℃)，得淡黄色粉末749毫克即为产品聚合物II，活性组分含量1％，收率97％。
＝23.7[ml/g]，25℃，四氢呋喃溶液，聚合度n＝100,000；IR(KBr)νmax3300～2500cm-1(强而宽的羧酸的O-H伸缩振动)，3160～3020cm-1(烯烃和苯环的C-H伸缩振动)，2980cm-1(s，烷烃C-H伸缩振动)，1720cm-1(s，C＝O)，1660cm-1、1580cm-1、1510cm-1(烯烃C＝C，苯环骨架振动)，1550cm-1(m，C＝N)，1190cm-1、1100cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(DMSO)0.65(s，CH3)，0.86～1.21(m，CH3-R)，1.25～1.31(m，R2-CH-R)，1.90～2.09(m，R-CH2-R)，5.75(s，3-H)，7.14(s，1-H)，7.55～7.84(m，苯环)，8.20(s，三氮唑环)，8.87(s，三氮唑环)。
例10 聚合物III的合成在50毫升配有温度计、搅拌器烧瓶中加入10毫升乙酸乙酯、38.0毫克(0.1毫摩)化合物V、760毫克(8.83毫摩)的丙烯酸甲酯和0.1毫克过氧化苯甲酰(BPO)，搅拌，氮气保护下，水浴升温至80～85℃，开始反应，保温搅拌12小时后，降温至室温，搅拌下滴加入50毫升甲醇，渐析出淡黄色沉淀，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，真空干燥(0.32×104Pa，30℃)，得淡黄色粉末735毫克即为产品聚合物III，活性组分含量4％，收率92.1％。
＝6.723[ml/g]，25℃，四氢呋喃溶液，聚合度n＝78,000；IR(KBr)νmax3160～3020cm-1(烯烃和苯环的C-H伸缩振动)，2980cm-1(s，烷烃C-H伸缩振动)，1720cm-1(s，C＝O)，1660cm-1、1580cm-1、1500cm-1(烯烃C＝C，苯环骨架振动)，1550cm-1(m，C＝N)，1160cm-1、1100cm-1(s，C-O-C)；δH，ppm(DMSO)0.65(s，CH3)，0.85～1.09(m，CH3-R)，1.25～1.30(m，R2-CH-R)，1.90～2.09(m，R-CH2-R)，3.67(bs，CH3-O-)，5.79(s，3-H)，7.14(s，1-H)，7.55～7.84(m，苯环)，8.20(s，三氮唑环)，8.87(s，三氮唑环)。
例11 共聚物IV～VI的合成参照例9方法，以化合物VII、化合物VIII或化合物X分别与丙烯酸共聚，得到聚合物IV～VI，活性组分含量25％，收率97.1～98％。
例12 聚合物VII的合成在125毫升配有温度计、搅拌器、冷凝器的四口瓶中加入50毫升干燥的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和2.0克的聚乙烯醇(PVA-1799)，搅拌下室温至50～60℃、保温搅拌2小时至聚乙烯醇完全溶解呈透明溶液，氮气保护下，加入3.1毫升三乙胺，并滴加110毫克(0.25毫摩)化合物VI的酰氯和20毫升的DMF的溶液。滴加完毕，升温至85～90℃，保温反应7-7.5小时后，降温至65～70℃，搅拌下滴加入40毫升甲醇，搅拌下降温至室温，析出淡黄色固体，过滤，以少量甲醇淋洗滤饼，滤饼真空干燥(0.32×104Pa，30℃)，得淡黄色粉末1.78克即为产品聚合物VII，活性组分含量3％，收率84％。
IR(KBr)νmax3600～3000cm-1(强而宽的醇的O-H伸缩振动)，2980cm-1(s，烷烃C-H伸缩振动)，1735cm-1(s，C＝O)，1720cm-1(s，C＝O)，1660cm-1、1580cm-1、1510cm-1(烯烃C＝C，苯环骨架振动)，1550cm-1(m，C＝N)，1150cm-1、1100cm-1(s，C-O-C)，聚合度n＝1700。
例13 聚合物VIII的合成参照例12方法，以化合物VI的酰氯和聚丙烯酰胺(重均分子量为120,000)制得聚合物VIII，淡黄色粉末，活性组分含量18％，收率62.3％。
IR(KBr)νmax3500～3180cm-1(强而宽的酰胺的N-H伸缩振动)，2980cm-1(s，烷烃C-H伸缩振动)，1735cm-1(s，C＝O)，1720cm-1(s，C＝O)，1660cm-1、1580cm-1、1510cm-1(烯烃C＝C，苯环骨架振动)，1550cm-1(m，C＝N)，1150cm-1、1100cm-1(s，C-O-C)，聚合度n＝1700。
例14 聚合物IX的合成参照例12方法，以化合物XI的酰氯和聚乙烯醇(PVA-1799)为原料制得聚合物IX，淡黄色粉末，活性组分含量18％，收率71.8％。
IR(KBr)νmax3600～3000cm-1(强而宽的醇的O-H伸缩振动)，2980cm-1(s，烷烃C-H伸缩振动)，1735cm-1(s，C＝O)，1720cm-1(s，C＝O)，1660cm-1、1580cm-1、1510cm-1(烯烃C＝C，苯环骨架振动)，1550cm-1(m，C＝N)，1150cm-1、1100cm-1(s，C-O-C)，聚合度n＝1700。
例15 聚合物X的合成参照例12方法，以化合物XI的酰氯和聚丙烯酰胺(重均分子量为120,000)制得聚合物X，淡黄色粉末，活性组分含量18％，收率54.8％。
IR(KBr)νmax3500～3180cm-1(强而宽的酰胺的N-H伸缩振动)，2980cm-1(s，烷烃C-H伸缩振动)，1680cm-1(s，C＝O)，1660cm-1、1580cm-1、1510cm-1(烯烃C＝C，苯环骨架振动)，1550cm-1(m，C＝N)，1150cm-1(s，C-O-C)，聚合度n＝1700。
例16 高分子型化学缓释杀菌剂的生物活性测定供试药剂91.78％的烯唑醇原药，聚合物I～聚合物X。
试验对象黄瓜白粉病(Erysiphe cucurbitacerarum)。
试验设计供试药剂的处理浓度为100、50、25μg/ml，另设不施药剂的空白对照，每个处理3次重复。
试验方法选择生长整齐一致的盆栽黄瓜，每株保留两片整齐一致的真叶，剪除子叶及其它真叶，按所设浓度在作物喷雾机上进行喷雾处理，处理后的试验材料自然晾干，然后放置人工气候室中(温度昼22℃、夜20℃，相对湿度80～90％)培养。在喷药后3天接种黄瓜白粉病孢子，以后每隔3天接种一次。在对照植株开始发病时进行病害分级调查，以后每隔3天调查一次。按农业部农药检定所《农药田间药效试验准则》的分级标准分级记载，以病情指数计算防治效果。
表3.高分子型化学缓释杀菌剂缓释抑菌效果对照
表4.聚合物II和聚合物VII的杀菌活性测定结果
权利要求
1.含手性烯唑醇生物活性组分的高分子型化学缓释杀菌剂，其聚合单元结构如通式(1)所示 式中R选自-OH、-COOH、-COOCH3或-CONH2；Z选自-C(＝O)-、-*CH2CH2OC(＝O)-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)O-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)NHC(＝O)-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)OCH2CH2OC(＝O)-、-*CH2C(＝O)O-或-*CH2C(＝O)NHC(＝O)-；“*C”为与烯唑醇的氧原子连接的碳原子；h+j+k＝n，但h、j和k不能同时为0；n为从1,700到100,000的整数。
2.权利要求1所述的缓释杀菌剂的合成方法，包括以下步骤a.将外消旋体烯唑醇化合物进行手性拆分，得到化学结构式(2)所示的具有杀菌活性的R-型光学异构体烯唑醇 b.将R-型光学异构体烯唑醇引入可聚合双键，合成如通式(3)所示的具有杀菌活性片断的可聚合单体 式中X为-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)NH-、-*C(＝O)CH2CH2C(＝O)OCH2CH2O-、-*CH2CH2O-或“-”，其中的“*C”为与烯唑醇的氧原子连接的碳原子；用于引入可聚合双键的化合物选自丙烯酰氯、丙烯酰胺、丙烯酸-β-羟乙酯、丁二酸酐或氯乙醇；c.通式(3)所示的具有杀菌活性片断的可聚合单体经过均聚或共聚反应，合成如通式(1)所示的高分子型化学缓释杀菌剂；当进行共聚反应时，共聚单体选自丙烯酸或丙烯酸甲酯。
3.权利要求1所述的缓释杀菌剂的合成方法，包括以下步骤a.将外消旋体烯唑醇化合物进行手性拆分，得到化学结构式(2)所示的具有杀菌活性的R-型光学异构体烯唑醇；b.将R-型光学异构体烯唑醇与架桥剂分子进行化学反应，合成如通式(4)所示的具有杀菌活性片断的化合物 式中Y选自-CH2-或-*C(＝O)CH2CH2-，“*C”为与烯唑醇的氧原子连接的碳原子；所述的架桥剂选自丁二酸酐或氯乙酸；c.将通式(4)所示的具有杀菌活性片断的化合物与高分子化合物进行接枝反应，合成如通式(1)所示的高分子缓释杀菌剂，所述的高分子化合物选自聚乙烯醇或聚丙烯酰胺。
4.权利要求1所述的高分子型化学缓释杀菌剂作为农用杀菌剂的用途。
全文摘要
本发明公开了含手性烯唑醇生物活性组分的高分子型化学缓释杀菌剂，可作为农用杀菌剂，其聚合单元结构如通式(1)所示，式中R选自－OH、－COOH、－COOCH
文档编号A01N25/10GK1714642SQ20041002088
公开日2006年1月4日 申请日期2004年7月2日 优先权日2004年7月2日
发明者刘冬雪, 台立民, 徐龙鹤, 司乃国, 喻滔 申请人:沈阳化工研究院