专利名称：：治疗涉及神经退化的病症的方法
技术领域：
：本发明涉及神经生物学和药物学。更具体地，涉及通过给予Nogo受体-1拮抗剂来治疗涉及神经退化的病症的方法，包括感觉神经元如视网膜神经节细胞和毛细胞的退化。
背景技术：
：视神经病是一组包括各种临床症状和病原学的眼病。青光眼是一种示例性纟见神经病，其包括^L神经的生理改变，一见盘上的可见物和相应的视野丢失，如果不治疗将会导致失明。青光眼还与提高的眼内压相关，除此之外还涉及其他因素。目前的青光眼治疗是针对降低眼内压。药物治疗包括局部滴眼液或口服降低眼内流体产生或提高眼内流体流出的药物。然而，这些青光眼的药物治疗有时候与显著的副作用相关，如头疼，视力模糊，过壽l反应，心肺并发症引起的死亡以及与其它药物潜在的相互作用。还使用外科手术治疗，但是它们也具有许多缺陷和不大的成功率。因此，仍然需要用于视神经病的其他治疗方法，这些视神经病包括青光眼和特征在于视网膜神经节细胞(RGC)的退化或死亡的其他病症。发明简述本发明涉及治疗涉及感觉神经元退化或死亡的病症的方法。例如，本发明涉及治疗纟见神经病如青光眼和特征在于RGC退化或死亡的其他病症的方法。本发明的方法包括给予干扰Nogo受体(NgR)-介导的神经生长抑制的药剂，如例如Nogo受体-1拮抗剂。在一些实施方案中，本发明提供了促进呈现涉及RCG死亡的病症的信号或症状的哺乳动物中视网膜神经节细胞(RGC)的再生或存活的方法，包括将治疗有效量的NgRl拮抗剂给药于哺乳动物。在一些实施方案中，将NgRl拮抗剂直接给药于眼睛。在一些实施方案中，在玻璃体内给药NgRl拮抗剂。在一些实施方案中，通过胶嚢植入体来给药NgRl拮抗剂。在一些实施方案中，哺乳动物患有一种或多种视神经病，例如青光眼。通过NgR(和相关的因子)介导的神经生长的抑制和涉及NgR信号通路的操纵的治疗方法总地描述于例如Lee等，A^weAev2:1-7(2003)。在一些实施方案中，本发明的方法使用包括可溶形式的哺乳动物NgRl的NgRl拮抗剂。在一些实施方案中，可溶形式的哺乳动物NgRl包括SEQIDNO:3的氨基酸26至310,具有最高达10个保守氨基酸置换。在一些实施方案中，可溶形式的哺乳动物NgRl包括SEQIDNO:4的氨基酸26至344,具有最高达10个保守氨基酸置换。在一些实施方案中，可溶形式的哺乳动物NgRl包括SEQIDNO:5的氨基酸27至310,具有最高达10个保守氨基酸置换。在一些实施方案中，可溶形式的哺乳动物NgRl包括SEQIDNO:6的氨基酸27至344,具有最高达10个保守氨基酸置换。在一些实施方案中，可溶形式的哺乳动物NgRl缺失功能性信号肽。在一些实施方案中，可溶形式的NgRl包括SEQIDNO:3的氨基酸26-310,除了至少一个半胱氨酸残基被不同的氨基酸置换。在一些实施方案中，可溶形式的哺乳动物NgRl包括SEQIDNO:5的氨基酸27-310,除了至少一个半胱氨酸残基被不同的氨基酸置换。在一些实施方案中，C266被不同的氨基酸置换。在一些实施方案中，C309被不同的氨基酸置换。在一些实施方案中，C266和C309都被不同的氨基酸置换。在一些实施方案中，不同的氨基酸是丙氨酸。在一些实施方案中，可溶形式的哺乳动物NgRl包括融合部分。在一些实施方案中，融合部分是免疫球蛋白部分。在一些实施方案中，免疫球蛋白部分是Fc部分。在一些实施方案中，NgRl拮抗剂包括结合哺乳动物NgRl的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体选自多克隆抗体，单克隆抗体，Fab片段，Fab，片段，F(ab，)2片段，Fv片段和Fd片段，双抗体(diabody)和单链抗体。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合一种多肽，该多肽与杂交瘤产生的单克隆抗体结合，所述杂交瘤选自HB7E11(ATCC⑧寸呆藏号No.PTA-4587),HB1H2(ATCC保藏号No.PTA-4584)，HB3G5(ATCC⑧保藏号No.PTA-4586),HB5B10(ATCC⑧保藏号No.PTA-4585)。在一些实施方案中，多肽包括选自以下的氨基酸序列AAAFGLTLLEQLDLSDNAQLR(SEQIDNO:7);LDLSDNAQLR(SEQIDNO:8);LDLSDDAELR(SEQIDNO:9);LDLASDNAQLR(SEQIDNO:10);LDLASDDAELR(SEQIDNO:11);LDALSDNAQLR(SEQIDNO:12);LDALSDDAELR(SEQIDNO:13);LDLSSDNAQLR(SEQIDNO:14);LDLSSDEAELR(SEQIDNO:15);DNAQLRVVDPTT(SEQIDNO'.16);DNAQLR(SEQIDNO:17);ADLSDNAQLRVVDPTT(SEQIDNO:18);LALSDNAQLRVVDPTT(SEQIDNO:19);LDLSDNAALRVVDPTT(SEQIDNO:20);LDLSDNAQLHVVDPTT(SEQIDNO:21)和LDLSDNAQLAVVDPTT(SEQIDNO:22)。在一些实施方案中，NgRl拮抗剂是单克隆抗体1D9。在一些实施方案中，治疗有效量为0.001mg/kg至10mg/kg。在一些实施方案中，治疗有效量为0.01mg/kg至1.0mg/kg。在一些实施方案中，治疗有效量为0.05mg/kg至0.5mg/kg。在一些实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物视神经病的方法，包括将治疗有效量的NgRl拮抗剂给药于哺乳动物。在特定的实施方案中，视神经病是青光眼。附图简述图1A-1B显示了NgRl在大鼠碎见网膜神经节细胞(RGC)中表达。GCL,神经节细胞层；INL,内核层；ONL,外核层。标尺A,25pm;B，200,;C,25,。图2显示了抗-rNgRl抗体1D9与rNgRl的可溶性片l殳(srNgR310)的结合模型。图3显示了Nogo受体-1拮抗剂(srNgR310-Fc)治疗对背^^艮神经节(DGR)神经元存活的体外剂量应答效果。图4A-4C显示视神经横断模型。在离视盘1.5mm处将视神经横断。右眼是实验眼晴。FG-荧光金。图5显示了sNgRl(27-310)-Fc蛋白质对视神经横断后受伤的视网膜神经节细胞(RGC)的存活的效果。sNgRl(27-310)-Fc蛋白质治疗促7进了视神经横断后受伤的RGC的存活。P-值表示与其它组的比较。图6显示了青光眼模型。在缘静脉和三支上巩膜静脉使用氩激光凝固诱导右眼中升高的眼内压。图7A-7C显示了Nogo受体-l拮抗剂(srNgR310-Fc)治疗在大鼠青光眼模型中对体内RGC的存活的效果。图7A和7BsNgRl(27-310)-Fc治疗促进了眼高压诱导后受伤的RGC的存活。图7C.使用sNgRl(27-310)-Fc的治疗对降低激光处理后的眼内压(IOP)没有效果。图8显示了1D9治疗对DRG神经元体外存活的效果。ID9治疗保护了培养物中血清缺乏大鼠p2DRG神经元6天。呈现了平均值且误差棒表示S.E.M.图9A-9C显示了单克隆抗-NgRl抗体(1D9)的Fab片段对视神经横断模型中DRG神经元存活的效果。图9A.直方图表示视神经横断后使用大鼠1D9(070)和对照治疗的RGC存活的平均百分比。图9B.直方图表示视神经横断后使用大鼠1D9(052)和对照治疗的RGC存活的平均百分比。图9C.直方图表示视神经横断后使用大鼠1D9(070)和对照治疗的RGC丧失的平均百分比，星号表示与PBS组相比较的统计学差异(PO.001)。误差棒表示S.E.M.图IOA和10B显示了大鼠青光眼;f莫型中1D9对体内RGC存活的效果。图10A.与PBS组相比较，1D9治疗促进了眼高压诱导后受伤RGC的存活。与PBS组相比4支，PO.Ol。图10B.对照(PBS)和治疗(1D9)组中的眼IOP测量值。玻璃体内注射1D9对降^^激光处理后的IOP没有效果。所有动物接受两次激光凝固。在所有组中激光处理的眼睛中观察到IOP提高约1.7倍。图11显示出大鼠青光眼模型中Nogo受体-1拮抗剂(Ala-Ala画rNgR310-Fc和Ala-Ala-hNgR310-Fc)治疗对RGC体内存活的效果。Ala-Ala-rNgR310-Fc和Ala-Ala-hNgR310-Fc治疗都促进了眼高压诱导后受伤RGC的存活。发明详述除非另外指出，在此所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。万一沖突，由包括定义的本申请来控制。此外，除非上下文需要，单数术语将包括复数，且复数术语将包括单数。将在此提及的所有出版物，专利和其他参考文献以其整体引入作为参考，用于所有目的，如同每个单个出版物或专利申请特意并单独表示引入作为参考一样。尽管与在此所述那些相似或相等的方法和材料可以用于本发明的实践或测试中，以下还是描述了合适的方法和材料。材料，方法和实施例只是说明性的，并不意味着限制。从详述和权利要求将清楚本发明的其他特征和优点。在说明书和权利要求书中，用语"包括"或其变型"包含"或"含有"是指包括任何所述及的整数或整数组，但是不排除任何其他整数或整数组。为了进一步定义本发明，提供下列术语和定义如在此所用的，"抗体"意思是完整的免疫球蛋白或其抗原结合片段。本发明的抗体可以是任何同型或类别(例如，M,D,G，E和A)或任何亚类的(例如，G1-4,Al-2)，并且具有卡帕(K)或拉姆达(X)轻链。如在此所用的，"人源化抗体，，意思是其中至少一部分非人序列由人序列所替代的抗体。如何制备人源化抗体的实例可以见于美国专利No.6,054,297，5,886,152和5,877,293。如在此所用的，"治疗有效量"指的是以需要的剂量并持续需要的时间段获得所需治疗结果的量。如在此所用的，"预防有效量"指的是以需要的剂量并持续需要的时间段获得所需治疗结果的量。通常，因为在疾病之前或在疾病的早期阶段在患者中使用预防剂量，预防有效量将低于治疗有效量。如在此所用的，"患者"意思为哺乳动物，例如，人。如在此所用的，"融合蛋白"意思是包括与另一个通常是异源多肽的多肽融合的蛋白质。如在此所用的，"Nogo受体拮抗剂"意思为抑制Nogo受体1与配体(例如，NogoA,NogoB,NogoC,MAG,OM-gp)结合的分子。Nogo受体拮抗剂包括，但不限于，合成或天然序列肽，小分子化合物和抗体。本文中别处将详细描述示例性NgR拮抗剂。如在此所用的，"Nogo受体多肽"包括全长Nogo受体1蛋白及其片段。Nogo受体拮抗剂本发明是基于Nogo受体拮抗剂可以用于治疗涉及RGC死亡或退化的病症的发现，这些病症包括青光眼。本发明的Nogo受体拮抗剂促进感觉神经元的再生或存活。本发明特定的Nogo受体拮抗剂促进感觉神经元的再生或存活，但不促进CNS神经元的神经突生长。任何Nogo受体拮抗剂可以用于本发明的方法中。例如，可以用于本发明方法中的Nogo受体拮抗剂包括，但不限于可溶性Nogo受体多肽；Nogo受体蛋白的抗体及其抗原结合片段；和小分子拮抗剂。Nogo受体拮抗剂还包括与Nogo受体配体相互作用和/或结合Nogo受体配体的抗体和其他化合物(包括多肽和小分子)，配体如NogoA,NogoB,NogoC,MAG,OM-gp。例如，在特定的实施方案中，Nogo受体拮抗剂可以是MAG衍生物(参见，例如，U.S.专利申请No.2004-012-1314)或OM-gp特异性结合剂(参见,例如，U.S.专利申请No.2003-011-3326)。可溶性Nogo受体-1多肽在本发明的一些实施方案中，所述拮抗剂是可溶性Nogo受体-l多肽(Nogo受体-1也被不同地称为"Nogo受体，，，"NogoR","NogoR-1","NgR"，"NgR-1",NgRl和NGR1)。全长Nogo受体-l由信号肽，N-末端区(NT),八个亮氨酸富集重复(LRR),LRRCT区(八个亮氨酸富集重复的亮氨酸富集重复结构域C端)，C端区(CT)和GPI锚定区。全长人和大鼠Nogo受体的序列显示于表1中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>5)和27-344(SEQIDNO:6)(表2)。可以用于本发明方法中的其他多肽描述于，例如，国际专利申请PCT/US02/32007和PCT/US03/25004。表2。来自人和大鼠的可溶性Nogo受体多肽<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在位置266和309具有Ala-Ala置换的大鼠27-310SEQIDNO:24CPGACVCYNEPKVTTSRPQQGLQAVPAGIPASSQRIFLHGNRISYVPAASFQSCRNLTILWLHSNALAGIDAAAFTGLTLLE(^LDLSDNA(5LRVVDPTTFRGLGHLHTLHLDRCGLQELGPGLFRGLAALQYLYLQDNNLQALPDNTFRDLGNLTHLFLHGNRIPSVPEHAFRGLHSLDRLLLHQNHVARVHPHAFRDLGRLMTLYLFANNLSMLPAEVLVPLRSLQYLRLNDNPWVCDARARPLWAWLQKFRGSSSGVPSNLPQRLAGRDLKRLATSDLEGAA作为融合蛋白组分的可溶性Nogo受体多肽也可以用于本发明的方法中。在一些实施方案中，融合蛋白的异种部分是免疫球蛋白恒定结构域。在一些实施方案中，免疫球蛋白恒定结构域是重链恒定结构域。在一些实施方案中，异种多肽是Fc片段。在一些实施方案中，Fc连接可溶性Nogo受体多肽的C端。在一些实施方案中，融合Nogo受体蛋白是二聚体。实例可溶性NgR-Fc融合蛋白是sNgR310-Fc,其包括连接具有SEQIDNO'.5的可溶性多肽C-端的Fc。在特定实施方案中，用于本发明方法实践中的可溶性Nogo受体多月太包4舌SEQIDNO:3,SEQIDNO:4,SEQIDNO:5或SEQIDNO:6的变体，具有最高达5，10,15,20，25,30，35，40,45,50,55,60,65,70,75，80,85,90,95,100，110,120,130,140,150,160，170，180，190，200或更多个保守氨基酸置换。产生相对于参照多肽的氨基酸序列具有多个保守氨基酸置换的多肽变体的方法是本领域已知的。实例/优选氨基酸置换列于表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>用于本发明方法中的特定可溶性Nogo受体多肽包括具有单个半胱氨酸残基的氨基酸置换的可溶性NgRl多肽。任何异种氨基酸可以置换本发明多肽中的半胱氨酸。使用哪种不同的氨基酸取决于各种标准，例如，置换对多肽片段的构象，多肽片段的电荷或多肽片段的亲水性的作用。在特定的实施方案中，半胱氨酸由小的不带电的氨基酸置换，其最少可能改变多肽的三维构象，例如，丙氨酸，丝氨酸，苏氨酸，优选丙氨酸。可以置换的半胱氨酸残基包括C266,C309,C335和C336。通过将编码多肽片段的多核苷酸工程化来制造这样的置换是本领域普通技术人员常规技术内的。具有半胱氨酸置换的实例可溶性NgR-Fc融合蛋白是Ala-Ala-人(h)NgRl-Fc,其包括连接具有SEQIDNO:23的氨基酸序列的可溶性多肽的C-端的Fc，和Ala-Ala-大鼠(r)NgRl-Fc,其包括连接具有SEQIDNO:24的氨基酸序列的可溶性多肽的C-端的Fc。(参见表2)。抗体可以使用特异性结合免疫原性Nogo受体-1多肽并抑制Nogo受体画l结合配体(例如，NogoA，NogoB,NogoC，mAG,OM-gp)的抗体或其抗原结合片段来进行本发明的方法。或者，可以使用NogoA,NogoB,NogoC,mAG，OM-gp的特异性抗体来进行本发明的方法。可以在体内或在体外产生用于本发明方法中的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，抗Nogo受体-1抗体或其抗原结合片段是鼠或人的。在一些实施方案中，抗Nogo受体-1抗体或其抗原结合片段是重组的，工程化的，人源化的和/或嵌合的。在一些实施方案中，抗体选自国际专利申请No.PCT/US03/25004中所述的抗体。用于本发明中的抗体可以进行修饰或不进行修饰而使用。可以用于本发明方法中的抗体的示例抗原结合片段为Fab,Fab，，F(ab，)2,Fv,Fd,dAb,和含有互补性决定区(CDR)片段的片段，单链抗体(scFv),嵌合抗体，双抗体和含有至少一部分免疫球蛋白的多肽，所述免疫球蛋白足以赋予抗原与多肽(例如，免疫粘合素)的特异性结合。如在此所用的，Fd意思为由Vh和CHi结构域组成的片段，Fv意思为由单臂抗体的Vl和VH结构域组成的片段；而dAb意思为由Vh结构域组成的片段(Ward等，Atow3W:544-46(1989))。如在此所用的，单链抗体(scFv)意思为其中Vl区和VH区通过合成的连接物配对形成单价分子的抗体，这能够使得它们制成单一蛋白链(Bird等，Sc,ewce242:423-26(1988)和Huston等，尸rac.Wa".Jcac/.S5:5879-83(1988))。如在此所用的，双抗体意思是一种双特异性抗体，其中Vh和VL结构域在单一多肽链上表达，但使用太短而不能允许同一链上两个结构域之间配对的连接物，因此迫使所述结构域与另一条链的互补结构域配对并形成两个抗原结合位点(参见，例如，Holloger等，淑/.爿cadSc/."&490:6444-48(1993)和Poljak等,2:1121-23(1994))。免疫可以通过免疫合适的宿主(例如，脊推动物，包括人，小鼠，大鼠，绵羊，山羊，猪，牛，马，爬行动物，鱼类，两栖类以及在鸟类，爬行动物和鱼类的卵中)来生成用于本发明方法中的抗体。这些抗体可以是多克隆的或单克隆的，对于制备抗体的方法的综述，参见，例J口,Harlow禾口Lane(1988),Jw"'/w<i/^y，^Z^Zwra^0厂7^^^"wa/(才元体,实验室手册)；Yelton等，j朋.Wev.,50:657-80(1981);和Ausubel等(1989)，Cw;re;^尸ro/^co/sz力M/ecw/ar(分子生物学的通用实一睑方案)(纽约JohnWiley&Sons)。可以通过本领域公知的几种方法中的任何一种来测定与免疫原性Nogo受体多肽的免疫反应性，这些方法包括，例如，免疫印迹测定法和ELISA。用于本发明方法中的单克隆抗体可以通过所述的标准程序制得，例如Harlow和Lane(1988),上文。例如，可以用免疫原性Nogo受体-1多肽对宿主进行免疫，用或不用佐剂。合适的多肽描述于，例如，国际专利申请PCT/US01/31488,PCT/US02/32007和PCT/US/03/25004中。还可以用Nogo受体-1免疫宿主，该Nogo受体-1与完整或破坏细胞的细胞膜和通过结合Nogo受体-1多肽鉴定的抗体相连。用来生产抗体的其他合适技术包括将淋巴细胞暴露于Nogo受体-1或本发明的免疫原性多肽，或者，筛选噬菌体或类似载体中的抗体文库。参见Huse等,246:1275-81(1989)。还可以通过筛选重组组合抗体文库来分离用于本发明方法中的抗Nogo受体-l抗体。用于制备和筛选这些文库的方法是本领域已知的。商业上存在可用于生成噬菌体展示文库的方法和材料(例如，thePharmaciaRecombinantPhageAntibodySsytem,目录号27-9400-01;StmtageneSurfZAP，噬菌体展示试剂盒，目录号240612;以及来自MorphoSys的其他商品)。/人重組免疫球蛋白展示文库中筛选和分离抗Nogo受体-l抗体后，可以从展示包装中(例如，从噬菌体基因组中)回收编码选定抗体的核酸并通过标准重组DNA纟支术亚克隆至其他表达载体中。为了表达通过篩选组合文库分离的抗体，将编码抗体重链和轻链或其可变区的DNA克隆至重组表达载体中并引入宿主细胞中。如之前所述的产生多克隆抗-NgRl抗体。Li，W.等，J.S/o/.C/zem.27义43780-43788(2004)。所用的抗原是srNgR310-Fc(Li,S.等,丄肠賜c,'.W:10511-10520(2004))和表达大鼠NgRl的COS誦7细胞。通过ELISA结合测试和FACS分析来表征单克隆抗体1D9。1D9只结合大鼠NgRl且不识别人或小鼠NgRl,也不识别NgR2和NgR3。根据标准方法纯化Fab片段并发现对初级神经元上的rhoA激活具有最小的作用。结合人NgRl的单克隆抗体描述于，例如，PCT公开No.WO2005/016955A2中，在此将其整体引入作为参考。Nogo受体拮抗剂的用途本发明涉及治疗涉及神经退化的病症的方法，包括感觉神经元如视网膜神经节细胞和毛细胞的退化。例如，本发明涉及促进呈现涉及神经细胞死亡病症的信号或症状的哺乳动物中感觉神经元再生或存活的方法，包括将治疗有效量的本发明的Nogo受体-1拮抗剂给药于哺乳动物。在特定的实施方案中，本发明涉及促进呈现涉及神经细胞死亡病症的信号或症状的哺乳动物中感觉神经元再生或存活的方法，没有促进CNS神经突生长，包括将治疗有效量的本发明的Nogo受体-1拮抗剂给药于哺乳动物，其促进神经元的存活或再生但不促进神经突生长。本发明包括治疗视神经病的方法，视神经病包括但不限于，例如，青光眼，视神经鞘脑膜瘤和神经胶质瘤，Graves，眼病，良性或恶性眼窝肿瘤，转移性损伤，由邻近的副鼻窦或中间的颅窝引起的肿瘤，巨大垂体腺瘤，脑瘤或脓肺，大脑创伤或出血，脑膜炎，蛛网膜粘附，假性脑瘤，海绵窦血栓形成，硬膜窦血栓形成，脑炎，占位性脑损伤，严重的高血压病或肺气肺，缺血性纟见神经病(包括前缺血性纟见神经病)，视网膜血管阻塞，糖尿病视网膜病，黄斑变性，色素性视网膜炎和Leber氏病(参见，例如，U.S.专利No.6,162,428和U.S.专利申请No.20040228795和20040192699)。本发明的一些实施方案中，RGC退化或死亡与疾病，失调或病症相关，包括但不限于，青光眼。本发明的一些实施方案中，毛细胞退18化或死亡与疾病，失调或病症相关，包括但不限于，听力损失，包括年龄相关的听力损失。Nogo受体拮抗剂药物组合物用于本发明方法中的Nogo受体拮抗剂可以配制成药物组合物，用于给药于哺乳动物，包括人。用于本发明方法中的药物组合物包括药物学上可接受的载体。用于这些药物组合物中的药物学上可接受的载体包括，例如，离子交换剂，矾土，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清白蛋白，緩沖物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酸酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧曱基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。用于本发明方法中的组合物可以通过任何合适的方法来给药，例如，胃肠外，心室内，口服，通过吸入喷雾，局部，直肠，鼻，口腔，阴道或通过植入的储存器，例如，胶嚢植入物(参见，例如，Sieving等，/WAS103(10):3896-3901(2006))或隐性眼镜(参见，例如，U.S.专利No.6,410,045和Gulsen，D.和ChauhanA.，/匿WK"'&z.45(7):2342-2347(2004))。如在此所用的术语"胃肠夕卜"包括皮下，静脉内，肌内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，肝内，病灶内和颅内注射或灌输技术。本发明的方法中，Nogo受体拮抗剂必须穿越眼睛。在Nogo受体拮抗剂是可溶性Nogo受体或抗Nogo受体抗体的情况中，通常以滴眼液或在眼内例如玻璃体内给药拮抗剂。在Nogo受体拮抗剂是传送至其他远侧部位后可以穿越眼睛的分子的情况中，给药途径可以是以下所述的各种途径中的一种或多种。用于本发明方法中的无菌可注射形式的组合物可以是水性或油质的悬浮液。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散或湿润剂和悬浮剂来配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还可以是无毒的胃肠外可接受的稀释剂和溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的载体和溶剂中，为水，林4各溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单或双甘油酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物可以用于可注射物的制备中，天然药物学上可接受的油也是如此，如橄榄油或蓖麻油，特别是其多聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧曱基纤维素或相似的分散剂，其通常用于药物学上可接受剂型的配制中，包括乳剂和悬浮液。通常用于制造药物学上可接受的固体，液体或者其他剂型的其他常用表面活性剂，如吐温，司盘和其他乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制目的。胃肠外制剂可以是单次注射剂量，灌输或负荷单次剂量，接着连续剂量。这些组合物可以一天给药一次或"按需"给药。用于本发明方法中的特定药物组合物以任何口服可接受的形式来口服给药，包括，例如，胶嚢，片剂，水性悬浮液或溶液。特定药物组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入来给药。可以将这样的组合物制成盐水溶液，使用苯曱醇或其他合适的防腐剂，提高生物利用率的吸收促进剂，碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂。可以结合载体物质来生产单一剂型的Nogo受体拮抗剂的量将根据接受治疗的患者和特定的给药模式而变化。组合物可以作为单剂量，多剂量或在已确定的时间段内进行灌输来给药。还可以调节剂量方案以提供最佳的所需反应(例如，治疗或预防反应)。本发明的方法使用"治疗有效量"或"预防有效量，，的Nogo受体拮抗剂。用于本发明方法中的治疗或预防有效量可以根据诸如个体的病态，年龄，性别和体重这些因素而变化。治疗或预防有效量是其中治疗有效效果超过任何毒性或有害效果的量。对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于许多因素，包括特定的Nogo受体拮抗剂，患者的年龄，体重，一般健康，性别和饮食，以及给药时间，排泄速率，药物组合和待治疗的特定疾病的严重程度。医护人员判断这些因素是本领域的普通技术。拮抗剂的量将取决于待治疗的个体患者，给药途径，剂型，所用化合物的特征，疾病的严重程度和所需的效果。通过本领域公知的药理学和药物动力学原理可以确定拮抗剂的量。在本发明的方法中，通常在眼内例如玻璃体内给药Nogo受体拮抗剂。可以将根据本发明方法给药的组合物进行配制，使得每天给药0.001-10mg/kg体重的Nogo受体拮抗剂。在一些实施方案中，剂量为0.01-1.0mg/kg体重每天。在一些实施方案中，所述剂量为0.05-0.5mg/kg体重每天。还可以将补充活性化合物掺入本发明方法中所用的组合物中。例如，可以将Nogo受体抗体或其抗原结合片段，或可溶性Nogo受体多肽或融合蛋白与一种或多种另外的治疗剂共同配制和/或共同给药。所述组合物还可以包括分散于作为化合物合适的传送或支持系统的生物可降解载体材料中的Nogo受体拮抗剂。持续释放载体的合适例子包括以诸如栓剂或胶嚢的成形物形式存在的半透过性聚合物基质。可植入的或微胶嚢持续释放基质包括聚交酯(U.S.专利No.3,773,319;EP58,481),L-谷氨酸和y-乙基-L-谷氨酰胺的共聚物(Sidman等，B,o/o(yme^22:547-56(1985));聚(2-羟乙基-丙烯酸酯)，乙烯醋酸乙烯酯(Langer等，，/.Bz.owM.A^"rW饥15:167-277(1981);Langer，C7z缀7fec/2.12:98-105(1982)),聚-D-(-)-3羟基丁酸(EP133,988)或由聚醚砜，乙酸内酰胺和聚乙烯吡咯烷酮构成的膜(Tao等，(9户似/za/mo/.Sc/.43:3292-3298(2002))。实施例实施例1在大鼠视网膜神经节细胞中表达NgRl免疫组织化学显示出NgRl在大鼠视网膜神经节细胞(RGC)中表达。在离开岸见盘1.5mm处将年轻雌性SpargueDawley大鼠的—见神经在眼窝内横断。将一片用6%氟-金浸渍的明胶海绵施加在就在视盘后面新横断的视神经上来标记存活的RGC。2天后，将动物牺牲，将视网膜固定于4%多聚甲醛中并包埋于石蜡中。使用鼠抗-NgRl抗体1D9对视网膜切片进行免疫组织化学；并通过缀合德克萨斯红的对抗鼠IgG的二抗来检测。将切片在荧光显微镜下检测。NgRl染色显示为红色，萸光-金染色显示为蓝色。图1A-1B。实施例2单克隆抗-NgRl抗体1D9与可溶性大鼠Nogo受体310(srNgR310)的结合对1D9Fab和大鼠NgRl可溶性片段(srNgR310)的共结晶复合物进行的结构分析显示出该抗体在大鼠NgRl上的N-端帽和亮氨酸富集重复结构域的连接点附近结合。图2。为了srNgR310-Fc与1D9Fab的结晶，用木瓜蛋白酶分裂每个大分子，从Fc部分中纯化出来并储存于10mMH印espH7，50mMNaCl中。将复合物各自制备成80|iiM,与4诸存器溶溶以2:1的体积比混合，该溶液由14%Peg3350,0.4M醋酸锌，0.1M氯化镁构成。将溶液在2(TC孵育lhr并在12,000xg离心3分钟来除去沉淀物。通过将3-5uL上清液覆盖含有50%至100%存储器溶液的孔，在2(TC使晶体生长。薄片样晶体在2(TC生长一周的时间段。通过快速转移至0.2M醋酸锌，8%Peg3350，25%乙二醇中2分钟来冷冻保护晶体，然后通过快速转移至液氮中来冷冻。在国家同步福射光源(NationalSynchrotronLightSource)(Upton,NY)在射束线X25,大约lOjiim厚的晶体衍射成3.2A。使用HKL数据包v.1.97(Otwinowski,Z.，和Minor,W.ProcessingX-raydiffractiondatacollectedinoscillationmode(处理以振动冲莫式收集的X-射线衍射数据).MethodsEnzymol276:307-326(1997))的数据处理揭示了晶体属于P21212空间组以及大约的细胞三维a=90.6A，b=188.6A,c=125.5A,且01=卩，=90，与每个不对称单元的2Fab-NgRI复合物相符合。利用关于浸湿晶体的多重同晶置换实验的信息来解释晶体结构以鉴定沿着分子置换的结合NgR的常见汞位点。通过汞和金同晶差异帕特逊投影图的检查来鉴定空间組，其中在w=0哈克切面鉴定出一致的5个o峰。利用基于人NgRl结构(pdb密码子IOZN)的大鼠NgR同源模型(He,X.L.等，A^ww38:177(2003))和用于1D9Fab的同源冲莫型，用MOLREP(Vagin,A.和Teplyakov,A.MOLREP:anautomatedprogramforMolecularreplacement(MOLREP:分子置换的自动化程序)../.^C7/.30:1022-1025(1997))的分子置换导致一个NgRl,—个Fab和第二个NgRl分子的放置，结果是48%的R-因素和Fab的CDR片段的清楚的密度。通过将从不同的特逊投影图筌定的汞位点作图至NgRl分子上接近Aspl38和Hisl82的相等位置来证实模型的放置。在密度中没有清楚地鉴定其他的Fab片段。用42%的R-因素和46%的Rfree继续进行两个NgRl和1Fab的提炼，使用CNX(Brunger,A.T.等，爿c^qyW"〃ogrZ)说o/O"to〃ogr54:905-921(1998))至3.2A分辨率。表4显示出1D9Fab和大鼠NgRl之间的接触。列出了其中来自Fab的原子与大鼠NgRl内的原子是在3.9A内的接触并且与主链或侧链可以形成氢键的那些接触具有附属的星号(*)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例3可溶性Nogo受体(310)-Fc促进了体外神经存活从成年雌性Sprague-Dawley大鼠分离Pl或P2大鼠背才艮神经节(DRG)神经元并置于含有Ham'sF12培养基的96-孔培养平板中，该培养基含有5%热灭活的供体马血清(JRHBioscience,Logan，UT),5%热灭活的FBS(JRHBioscience)和50ng/ml鼠神经生长因子(JRHBioscience)。涂布后，^v培养基中除去神经生长因子(NGF)并在递增浓度的srNgR310-Fc(或作为对照的大鼠IgG)的存在或不存在下将细胞保持7天。将细胞固定并对于存活的核染色。该实验的结果表明srNgR310-Fc促进了缺乏NGF下的DRG神经元的存活(图3)。在分开的实验中，从大鼠胚胎(18天的胚胎)分离皮层神经元并置于96-孔培养平板中。涂布后，从培养基中除去神经生长因子(NGF)并将细胞在srNgR310-Fc的存在或不存在下保持7天。将细胞固定并对存活的核染色。该实验的结果表明srNgR310-Fc还促进了缺乏NGF下的皮层神经元的存活(表5)。表5存活的DRG神经元的数量<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>实施例4srNgR310-Fc促进视网膜神经节细胞的体内存活我们使用一见神经横断才莫型证实了srNgR310-Fc在体内促进了神经元存活(图4A-4C)。在离视盘1.5mm处将年轻成年雌性SpargueDawley的右侧视神经在眼窝内横断(图4A)。将一片用6%氟-金(FG)浸泡的明胶海绵施加在就在一见盘后面的新一黄断位点来标记存活的RGC(图4B)。将动物分成2组(每组n=6),通过玻璃体内注射4妻受2pgsrNgR310-Fc或PBS(4^1)(图4C)。在一见神经横断后立即进行玻璃体内注射。在第5天，将每只动物左侧的视神经横断并使用6%FG来表达存活的RGC来作为内部对照。用过量的戊巴比妥将动物牺牲，并将解剖的视网膜放入4%多聚曱醛中。形成四个放射状切口，将视网膜分成四个象限(上方，下方，鼻和颞部)。然后在用封固介质(Dako)平着封固之前，将视网膜在相同固定剂中后固定1小时。图4B。使用紫外线滤器(发射波长二330-380nm)在荧光显微镜下检测载玻片。在200X200mm的目镜网格下，沿着每个象限的中线从视盘开始至视网膜的外周边缘以500nm的间隔计数标记的RGC。通过比4支损伤眼睛与对侧眼睛中存活RGC的数量来表示每种处理得到的存活RGC的百分比。所有数据表示为平均士SEM。通过One-wayANOVA,接着Tukey-Kramerposthoc测试来评价统计学差异。对于p0.05,认为差异是显著性的。数据表明与PBS处理的动物(其各自只显示出大约50%的神经元存活)相比较时，srNgR310-Fc处理的动物显示出显著的神经元存活(大约80%)(图5)。这些结果证实了NgR拮抗剂还在体内促进了的神经元存活。实施例5srNgR310-Fc促进了大鼠青光眼模型中视网膜神经节细胞的存活我们在公认的青光眼模型中测试了srNgR30-Fc(Woldemussie等，"Neuroprotectionofretinalganglioncellsbybrimonidineinratswithlaser-inducedchronicocularhypertension,"(;敫光i秀导的十曼'l"生S艮高压大鼠中通过brimomdme分视网膜神经节细胞的神经保护)InvestOphthalmol.Vis.Sci.42,2849-2855(2001))。在该才莫型中，氩激光器用于通过激光凝固缘和巩膜排出管而阻止水状液流出，导致眼内压确实的提高(参见图6)。在称重大约250-280g的成年雌性Sprague-Dawley中进行实-验。就在第一次激光操作之前，使用眼压计测量基线IOP来获得正常的IOP读数。通过在peri-limbal区域周围以270。电弧激光凝固巩膜和边缘静脉来诱导右眼升高的IOP。以7天的间隔将激光处理进行两次。将大约20和60激光照射(1W,0.1秒，斑大小50-100mm)各自应用至巩膜上静脉和缘静脉。每次操作后3天监控IOP来证实激光处理的眼睛中IOP的升高。在第一个激光凝固后立即在眼窝内注射2pg/眼srNgR310-Fc或PBS。进行第二次激光凝固时，将一片用6%氟-金浸泡的明胶海绵施加至上丘来逆行标记RGC。第二次激光操作后三天，将动物牺牲并将视网膜平着封固。在所有视网膜的三个象限(鼻，下方&颞部)中计数RGC的数量。通过比较相同动物的激光处理的眼睛和对侧的对照眼睛，将RGC密度的改变表示为RGC的百分比丟失。在所有激光操作的眼睛中观察到IOP的一致升高。与假对照左眼相比较，激光操作眼睛中的IOP高1.5倍。数据表明srNgR310-Fc的单次玻璃体内注射促进了IOP升高的眼睛中的RGC存活(图7A)。另一个实-睑证实了这些结果。在该实马全中，用srNgR310-Fc的处理与PBS对照相比较提高了激光处理后整个和外周视网膜中RGC的存活，而用sNgRl(27-310)-Fc处理在降^J敫光处理后的IOP中没有效果(P-值表示与PBS组的比4交)(图7B-7C)。实施例6抗-NgRl抗体1D9促进了体外神经元存活从成年雌性Sprague-Dawley大鼠分离Pl或P2大鼠背根神经节(DRG)神经元并置于含有Ham，sF12培养基的96-孔培养平板中，该培养基含有5。/。热灭活的供体马血清(JRHBioscience,Logan，UT),5%热灭活的FBS(JRHBioscience)和50ng/ml鼠神经生长因子(JRHBioscience)。涂布后，从培养基中除去神经生长因子(NGF)并在1D9存在下将细胞保持6天。将存活细胞固定，并对|3-111微管蛋白染色，并使用CellomicsArrayscan计数。该实验的结果表明1D9处理保护了培养物中缺乏血清的大鼠p2DRG神经元6天(图8)。获得至少两个具有相似结果的实验。对于大脑神经元获得相似的结果(数据未显示)。实施例7单克隆抗-NgRl抗体促进体内视网膜神经节细胞的存活使用视神经横断模型测试了嵌合单克隆抗-NgRl抗体Fab片段(lD9Fab)促进神经元存活的能力。该实施例中所用的实验方案与实施例4中描述的相似。简而言之，将嵌合Fab在玻璃体内给予(每只眼睛2|Llg)视神经横断的大鼠。监控视网膜神经节细胞存活。结果表明1D9处理导致视网膜神经节细胞在急性或慢性损伤后提高的存活。大鼠中通过玻璃体内注射的1D9Fab的两个分开制剂(各自称为1D9.3-1027.070和1D9.3-10692.052)的直接给药引起RGC存活的显著提高，与其中单独给予緩沖剂的对照实验相比较(图9A-C)。实施例8单克隆抗-NgRl抗体1D9促进大鼠青光眼模型中视网膜神经节细胞的存活我们在公认的青光眼模型中测试了抗-NgRl抗体Fab片段(1D9Fab)(Woldemussie等,"Neuroprotectionofretinalganglioncellsbybrimonidineinratswithlaser-inducedchronicocularhypertension,，，(激光诱导的慢性眼高压大鼠中通过brimonidine分视网膜神经节细胞的神经保护)InvestOphthalmol.Vis.Sci.,42,2849-2855(2001))。如上所述，氩激光用于通过缘和巩膜排出管的激光凝固阻断水状液流出，导致眼内压(IOP)确实的提高。在称重大约250-280g的成年雌性Sprague-Dawley中进行实验。就在第一次激光操作之前，使用眼压计测量基线IOP来获得正常的IOP读数。通过在peri-limbal区域周围以270。电弧激光凝固巩膜和边缘静脉来诱导右眼升高的IOP。以7天的间隔将激光处理进行两次。将大约20和60激光照射(1W，0.1秒，斑大小50-100mm)各自应用至巩膜上静脉和缘静脉。每次操作后3天监控IOP来证实激光处理的眼睛中IOP的升高。在笫一个激光凝固后立即在眼窝内注射2^ig/眼1D9或PBS。在牺牲前2天通过在ocularstump放置一片用6%氟-金浸泡的明胶海绵来逆行标记存活的RGC。在预定的时间(手术后7和14天)，将动物杀死并将它们的眼睛解剖出来并平着封固。在目镜网格(200|umX200pm)下以500|am间隔沿着每个象限的中线从视盘开始至视网膜的外周边缘计数标记的RGC。所有数据表示为平均士SEM。通过One-wayANOVA,接着Tukey-Kramerposthoc测试来评价统计学差异。对于p<0.05,认为差异是显著性的。通过比较相同动物的激光处理的眼睛和对测的对照眼睛，将RGC密度的改变表示为RGC的百分比损失。在所有激光操作的眼睛中观察到一致的IOP升高。在所有组的激光处理的眼睛中观察到IOP提高约1.7倍。数据表明1D9的注射与PBS组相比4支促进了眼高压"i秀导后眼睛中的RGC存活，而1D9对降低激光处理后的IOP没有效果(图10A-B)。实施例9Ala-Ala-rNgR310-Fc和Ala-Ala-hNgR310-Fc促进了大鼠青光眼冲莫型中视网膜神经节细胞的存活如上所述，通过氩激光凝固缘和三支巩膜上静脉人为升高大鼠右眼的眼内压。通过单次玻璃体内注射，在受伤后立即将2pg/眼的Ala-Ala-rNgR310-Fc,Ala-Ala-hNgR310-Fc,4元-NgRl1D9Fab或PBS给药于眼睛[2貼/2pl每只眼]。在第7天，进行第二次激光凝固程序来维持眼睛内的眼内压。在第IO天，将一片用6%氟-金浸泡的明胶海绵置于上丘表面上来逆行标记视网膜神经节神经元。在第14天将动物牺牲，并将视网膜平着封固和固定。在目镜网才各下(200)nmx20C^m)以500pm的间隔沿着每个象限的中线从视盘至视网膜的外周边缘计数存活的视网膜神经节神经元的数量[定义为显示出氟-金荧光的细胞体]。将右眼的存活视网膜神经节神经元的总数标准化至左眼的并表示为视网膜神经节神经元的％损失。每个实验组含有3-5只动物并使用One-wayANOVA或t-测试来进行统计学分析。数据表明Ala-Ala-rNgR310画Fc,Ala-Ala-hNgR310画Fc或抗陽NgRl1D9Fab的注射促进了眼高压诱导后眼睛中的RGC存活在，与PBS组相比较(图11)。尽管通过用于清楚理解目的的说明和实施例相当详细地描述了前述的发明，本领域技术人员根据本发明的教导显而易见的是可以形成特定的改变和改进而没有脱离所附权利要求的实质或范围。权利要求1.促进呈现涉及神经细胞死亡的病症的信号或症状的哺乳动物中感觉神经元的再生或存活的方法，所述方法包括将治疗有效量的NgR1拮抗剂给药于哺乳动物。2.权利要求1的方法，其中感觉神经元是毛细胞。3.权利要求2的方法，其中哺乳动物患有听力损失。4.权利要求1的方法，其中感觉神经元是视网膜神经节细胞(RGC)。5.权利要求4的方法，其中将NgRl拮抗剂直接给药于眼睛。6.权利要求5的方法，其中在玻璃体内给药NgRl拮抗剂。7.权利要求4的方法，其中通过胶嚢植入体来给药NgRl拮抗剂。8.权利要求4-7任一项的方法，其中哺乳动物患有视神经病。9.权利要求8的方法，其中所述视神经病是青光眼。10.权利要求1-9任一项的方法，其中NgRl拮抗剂包括可溶形式的哺乳动物NgRl。11.权利要求10的方法，其中可溶形式的哺乳动物NgRl包括SEQIDNO:3的氨基酸26至310,具有最高达十个保守氨基酸置换。12.权利要求10的方法，其中可溶形式的哺乳动物NgRl包括SEQIDNO:4的氨基酸26至344,具有最高达十个保守氨基酸置换。13.权利要求10的方法，其中可溶形式的哺乳动物NgRl包括SEQIDNO:5的氨基酸27至3]0，具有最高达十个保守氨基酸置换。14.权利要求10的方法，其中可溶形式的哺乳动物NgRl包括SEQIDNO:6的氨基酸27至344,具有最高达十个保守氨基酸置换。15.权利要求10的方法，其中可溶形式的哺乳动物NgRl包括SEQIDNO:3的氨基酸26至310，除了至少一个半胱氨酸残基被不同的氨基酸置换。16.权利要求10的方法，其中可溶形式的哺乳动物NgRl包括SEQIDNO:5的氨基酸27至310,除了至少一个半胱氨酸残基^皮不同的氨基酸置换。17.权利要求15或权利要求16的方法，其中氨基酸C266被不同的氨基酸置换。18.权利要求15或权利要求16的方法，其中氨基酸C309被不同的氨基酸置换。19.权利要求15或权利要求16的方法，其中所述氨基酸C266和氨基酸C309被不同的氨基酸置换。20.权利要求17-19任一项的方法，其中所述不同的氨基酸是丙氨酸。21.权利要求10-20任一项的方法，其中可溶形式的哺乳动物NgRl进一步包括融合部分。22.权利要求21的方法，其中融合部分是免疫球蛋白部分。23.权利要求22的方法，其中免疫球蛋白部分是Fc部分。24.权利要求1-9任一项的方法，其中NgRl拮抗剂包括结合哺乳动物NgRl的抗体或其抗原结合片段。25.权利要求24的方法，其中抗体选自多克隆抗体，单克隆抗体，Fab片段，Fab，片段，F(ab'》片段，Fv片段，Fd片段，双抗体和单链抗体。26.权利要求24的方法，其中抗体或其抗原结合片段结合由杂交瘤产生的单克隆抗体结合的多肽，所述杂交瘤选自HB7E11(ATCC登录号No.PTA-4587),HB1H2(ATCC⑧登录号No.PTA-4584)，HB3G5(ATCC⑧登录号No.PTA-4586),HB5B10(ATCC⑧登录号No.PTA-4588)和HB2F7(ATCC⑧登录号No.PTA-4585)。27.权利要求26的方法，其中所述单克隆抗体通过HB7E11杂交瘤产生。28.权利要求27的方法，其中多肽包括选自以下的氨基酸序列AAAFGLTLLEQLDLSDNAQLR(SEQIDNO:7);LDLSDNAQLR(SEQIDNO:8);LDLSDDAELR(SEQIDNO:9);LDLASDNAQLR(SEQIDNO:10);LDLASDDAELR(SEQIDNO:11);LDALSDNAQLR(SEQIDNO:12);LDALSDDAELR(SEQIDNO:13);LDLSSDNAQLR(SEQIDNO:14);LDLSSDEAELR(SEQIDNO:15);DNAQLRVVDPTT(SEQIDNO:16);DNAQLR(SEQIDNO:17);ADLSDNAQLRVVDPTT(SEQIDNO:18);LALSDNAQLRVVDPTT(SEQIDNO:19);LDLSDNAALRVVDPTT(SEQIDNO:20);LDLSDNAQLHVVDPTT(SEQIDNO:21)和LDLSDNAQLAVVDPTT(SEQIDNO:22)。29.权利要求27的方法，其中多肽由选自以下的氨基酸序列构成AAAFGLTLLEQLDLSDNAQLR(SEQIDNO:7);LDLSDNAQLR(SEQIDNO:8);LDLSDDAELR(SEQIDNO:9);LDLASDNAQLR(SEQIDNO:10);LDLASDDAELR(SEQIDNO:11);LDALSDNAQLR(SEQIDNO:12);LDALSDDAELR(SEQIDNO:13);LDLSSDNAQLR(SEQIDNO:14);LDLSSDEAELR(SEQIDNO:15);DNAQLRVVDPTT(SEQIDNO:16);DNAQLR(SEQIDNO:17);ADLSDNAQLRVVDPTT(SEQIDNO:18);LALSDNAQLRVVDPTT(SEQIDNO:19);LDLSDNAALRVVDPTT(SEQIDNO:20);LDLSDNAQLHVVDPTT(SEQIDNO:21)和LDLSDNAQLAVVDPTT(SEQIDNO:22)。30.权利要求l-29任一项的方法，其中治疗有效量为0.001mg/kg至10mg/kg。31.权利要求30的方法，其中治疗有效量为0.01mg/kg至1.0mg/kg。32.权利要求31的方法，其中治疗有效量为0.05mg/kg至0.5mg/kg。33.治疗哺乳动物听力损失或视神经病的方法，所述方法包括将治疗有效量的NgRl拮抗剂给药于哺乳动物。34.权利要求1-9或30-33任一项的方法，其中所述NgRl拮抗剂是1D9Fab。全文摘要本发明提供了通过给药Nogo受体-1拮抗剂，治疗涉及视网膜神经节细胞的死亡或退化的眼病的方法，所述眼病包括青光眼。文档编号A01N37/18GK101426512SQ200680025588公开日2009年5月6日申请日期2006年5月12日优先权日2005年5月12日发明者吴武田,李康善,苏国辉,萨文宜申请人:生物基因Idec麻省公司;香港大学