专利名称：治疗胃肠病的方法
技术领域：
本文中所述的发明涉及治疗胃肠病。特别地，本文中所述的发明涉及用大环内酯和酮内酯抗生素治疗胃肠病。
背景技术：
小肠中的大多数细菌是革兰氏阳性的，而结肠中的细菌大多数是革兰氏阴性的。 结肠的前一部分主要负责发酵碳水化合物，而后一部分主要分解蛋白质和氨基酸。细菌生长在具有低PH值的盲肠和升结肠中快，在具有几乎中性pH值的降结肠中相应地慢。身体通过改变PH值、免疫系统活性和肠蠕动而保持物质的适当平衡和位置。胃炎是胃粘膜的炎症。有许多可能的原因。胃炎可能是由过量饮酒或长期使用非类固醇抗炎药(也称为NSAID，如阿斯匹林或布洛芬)引起的。有时胃炎在大手术、外伤性损伤、烧伤或严重感染后发生。某些疾病(如恶性贫血和慢性胆汁反流或自身免疫性疾病) 也能引起胃炎。重要的是，细菌(如幽门螺杆菌)感染可引起胃炎。最常见的症状是腹部不适或疼痛。其它症状有消化不良、腹胀、恶心和呕吐或上腹部有发涨或灼烧感。胃肠炎是同时涉及胃和小肠的胃肠道炎症，往往导致急性腹泻。这种炎症最通常是由某些病毒感染引起的，但也可能由细菌或寄生虫引起。在世界范围内，肠胃炎治疗不彻底每年使500至800万人死亡，是婴儿和5岁以下儿童死亡的最主要原因。类似地，肠炎是指类似原因引起的小肠炎症。许多不同的细菌可引起胃肠炎，包括沙门氏菌、志贺氏菌、葡萄球菌、空肠弯曲菌、 梭状芽胞杆菌、大肠杆菌、耶尔森氏菌等。一些感染来源于未妥善准备的食品、翻热的肉菜、 海鲜、乳制品和焙烤食品。每种生物体引起的症状略有不同，但都导致腹泻。也可能存在大肠的炎症，即结肠炎。若干沙门氏菌种能够引起胃肠炎，包括肠道沙门菌，其再分为若干血清变型。示例性例子包括伤寒血清变型(以前称为伤寒沙门菌，它是引起伤寒症的病原体和鼠伤寒血清变型(也称为鼠伤寒沙门氏菌，它导致一种形式的人的胃肠炎，有时称为沙门氏菌病。若干志贺氏菌种也引起胃肠炎。示例性例子包括鲍氏志贺菌；痢疾志贺菌，它是痢疾的主要原因；福氏志贺菌；和索氏志贺菌。导致人的胃肠炎的弯曲杆菌的一个示例性物种是空肠弯曲菌。它是世界上人的胃肠炎的最常见的原因之一。耶尔森氏菌也是造成胃肠炎的原因，示例性的例子是动物源性小肠结肠炎耶尔森氏菌。小肠结肠炎耶尔森氏菌引起的疾病称为耶尔森氏菌病。螺杆菌的一些菌株对人是致病的，与胃溃疡、慢性胃炎、十二指肠炎和胃癌密切相关。引起人类疾病的一个示例性物种是幽门螺杆菌。据报道，克拉霉素(CLR)是唯一已知对幽门螺杆菌体内起作用的大环内酯抗生素。尽管其它大环内酯抗生素显示出对幽门螺杆菌的体外活性，但在低PH值下的活性往往不足以在体内起作用。此外，许多抗生素(如阿奇霉素(AZI)和泰利霉素(TEL))不能达到足够高的组织和血液循环水平以显示对幽门螺杆菌的疗效。不受理论的约束，本文中认为高蛋白结合可能阻止其它大环内酯抗生素，使之不能具有这种体内活性。一般来说，大环内酯抗生素显示活性有最低PH值要求。
发明内容
本文中已经意外地发现，含三唑的大环内酯(包括酮内酯)在低pH值或在PH值远低于其它大环内酯抗生素疗效所需的最低PH值的条件下显示出高抗菌活性。本文中还已经意外地发现，本文中所述的化合物针对胃肠炎病病原体(GDP)(如幽门螺杆菌(HP))和胃炎与腹泻疾病病原体(如空肠弯曲菌(CJ)、沙门氏菌属(SAL)和志贺氏菌属(SHI))具有高抗菌活性。在一个示例性实施例中，本文描述了式(I)的化合物
L ζ1
、N=包括其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酯和前药。在一方面，Rltl是氢或酰基。在另一方面，X是H ;Y是OR7 ；其中R7是单糖或二糖、烷基、芳基、杂芳基、酰基或C(O)NR8Ii9，其中&和1 9各自独立地选自氢、羟基、烷基、芳基烷基、 烷基芳基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；或者X和Y与所连接的碳合起来形成羰基。在另一方面，V是 C(O)、C( = NR11)、CH(NR12，R13)或 N(R14)CH2，其中 N(R14)连接到式1和2的化合物的C-IO碳；其中R11是羟基或烷氧基，R12和R13各自独立地选自氢、羟基、 akyl、芳基烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；R14是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基或氨甲酰基。在另一方面，W是 H、F、Cl、Br、I 或 0H。
在另一方面，A是 CH2、C (0)、C (0) 0、C (0) NH、S (0) 2、S (0) 2NH、C (0) NHS (O)20 在另一方面，B是(CH2)n，其中η是范围在0-10的整数，或者B是2_10个碳的不饱和碳链。在另一
方面，C是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、氨芳基、烷基氨芳基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨甲酰基。在另一实施例中，本文描述了包含治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物或其各种亚类的组合物。药物组合物还可包含其它药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。在另一实施例中，本文描述了治疗起因于引起肠炎、胃肠炎和/或相关疾病的病原生物体群的疾病的方法。该方法包括向需要缓解由病原生物体引起的疾病或遭受由病原生物体引起的疾病的患者施用治疗有效量的一种或多种本文中所述的式(I)的化合物或其各种亚类的步骤。在另一实施例中，本文描述了用于药物制备的用途。该药物包含治疗有效量的本文中所述的一种或多种式(I)的化合物或其各种亚类或本文中所述的一种或多种组合物。 该药物适合用于治疗起因于病原生物体群的疾病，如肠炎、胃肠炎和/或相关疾病。在另一实施例中，本文描述了用于治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的化合物、组合物、方法和药物。每个组合物、方法和药物的实施例包含治疗有效量的一种或多种含三唑的大环内酯或酮内酯，如一种或多种式(I)化合物。对需要缓解所述疾病或患有所述疾病的患者施用治疗有效的量。在另一实施例中，本文描述了用于治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的化合物、组合物、方法和药物，包括联合施用一种或多种质子泵抑制剂，如(但不限于)奥美拉唑、埃索美拉唑(esopremazole)等。在另一实施例中，本文中所述的化合物和组合物的口服制剂包括肠溶衣。不受理论的约束，本文中据信肠溶衣可阻止质子泵抑制剂胃酸降解为非手性中间体。在另一实施例中，本文描述了治疗肠炎、胃肠炎和相关疾病的化合物、组合物、方法和药物，包括联合施用其它抗生素，包括但不限于氟喹诺酮抗生素、甲硝唑、万古霉素等， 以及它们的组合。在另一实施例中，本文描述了治疗伴有腹泻症状的肠炎、胃肠炎和相关疾病的化合物、组合物、方法和药物，包括联合施用减少肠道蠕动的其它化合物。应该意识到，本文中所述的大环内酯化合物也可以减少肠道蠕动。示例性肠道蠕动减少剂包括但不限于洛哌丁胺(常用于对症治疗腹泻的阿片类似物)和次水杨酸铋(BSS，三价铋与水杨酸盐的不溶络合物)。
图1，基于在pH值调节的肉汤中的MIC测定，金黄色葡萄球菌ATCC 25923和单核细胞增生李斯特菌E⑶对CEM-101、TEL、AZI和CLR的比较易感性。图2，在肉汤中(左面；pH值7. 4)或在THP-I巨噬细胞吞噬之后(右面)CEM-101 和AZI对金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)的短期时间-杀灭效果。两种药物的细胞外使用浓度为0. 7mg/升(上面)或^ig/升(下面)。CEM-101和AZI的MIC分别是0. 06mg/升和0. 5mg/升。所有的值均为三次独立实验的平均值士标准偏差(SD)(当不明显时，SD条比符号小)。图3，在肉汤中(左面)和在THP-I巨噬细胞吞噬之后(右面)CEM-101、TEL、CLR 和AZI对金黄色葡萄球菌(ATCC 2592 的浓度-效果关系。纵坐标显示出与初始接种体相比，在Mh时每ml (肉汤)或每mg的细胞蛋白(THP-1巨噬细胞)的CFU变化(Alog CFU)。横坐标显示出抗生素的浓度如下(i)上面，在肉汤中(左)或在培养基(右)中的重量浓度(mg/升)，和(ii)下面，如在pH值为7.4的肉汤中测定的MIC的倍数。所有的值均为三次独立实验的平均值士标准偏差SD)(当不明显时，SD条比符号小)。基于曲线拟合参数整体分析的统计分析(单向方差分析)；唯一显著的差别在肉汤中的CEM-IOl与AZI 之间(P = 0. 04)。相关药理学描述符的数值以及它们的差异的统计分析示于表1。图4，CEM-101和AZI对内吞噬性单核细胞增生李斯特菌(EOT株，左面)和嗜肺军团菌(ATCC 33153株，右面)的浓度-效果关系。纵坐标显示出与初始的吞噬后接种体相比，在Mh(单核细胞增生李斯特菌)或48h(嗜肺军团菌)时的每mg细胞蛋白中的CFU变化(AlogCFU)。横坐标显示出抗生素的浓度如下(i)上面，重量浓度(mg/升)；(ii)下面，PH值为7. 4时肉汤中测定的MIC的倍数。所有的值均为三次独立实验的平均值士标准偏差(SD)(当不明显时，SD条比符号小)。图5，37°C下在THP-I细胞中与比较物相比的CEM-101累积(所有药物细胞外浓度是IOmg/升)㈧累积的动力学(AZI) ；Ce，细胞内浓度；Ce，细胞外浓度)；⑶培养基的pH 值对CEM-101 (实心符号和实线)和AZI (空心符号和虚线)的累积(30分钟)的影响；(C) 莫能菌素(50 μ M ；2-h培育)、维拉帕米(150 μ M ；24-h培育)或吉非贝齐(250 μ M ；24-h培育)对AZI和CEM-101的细胞累积的影响。所有的值均为三次独立实验的平均值士标准偏差(SD)(当不明显时，SD条比符号小)。图6，细胞内活性与其它抗葡萄球菌剂的比较研究。抗生素在THP-I巨噬细胞中对抗细胞内金黄色葡萄球菌(ATCC 25923株)的比较剂量-静态响应。条表示MIC(mg/L) 或细胞外静态剂量。图7，CEM-101与AZI、CLR和TEL比较的细胞内活性，以从时间0至24小时的log
CFU对log剂量的剂量响应曲线表达。
具体实施例方式在一个实施例中，本文描述了治疗至少部分地由GDP菌株引起的疾病的组合物、 方法和药物，其中所述组合物、方法和药物包括治疗有效量的本文中所述含三唑的大环内酯或酮内酯化合物。在另一实施例中，本文描述了治疗CLR-抗性(CLR-R)胃病的组合物、 方法和药物，其中的组合物、方法和药物包括治疗有效量的本文中所述含三唑的大环内酯或酮内酯化合物。在另一实施例中，本文描述了细胞内活性的化合物。本文中还已经发现，含三唑的大环内酯的细胞内累积和细胞内活性不受Pgp或多抗药性蛋白(MRP)抑制剂的影响。因此， 据信本文中所述的化合物不是P-糖蛋白(血浆或渗透性糖蛋白，PgP)的底物或者是P-糖蛋白的较差底物。应当理解Pgp是流出物机制，其可导致一些生物体针对某些抗生素的抗性，如在巨噬细胞中对AZI和ERY报道的那样，其中两种抗生素都是P-糖蛋白的底物。因此，已经意外地发现，本文中所述的化合物在细胞内累积。除了细胞内累积外，还已经意外地发现，本文中所述的含三唑的大环内酯和酮内酯的化合物具有高的细胞内活性。本文中还已经意外地发现，在较低的PH值下，如在见于细菌感染(包括但不限于脓肿)的pH值下， 本文中所述的化合物与通常的大环内酯相比具有较低的蛋白结合性。应意识到，用抗菌剂 (包括其它大环内酯和酮内酯)通常观察到的缺少细胞内活性可归因于高的蛋白结合性和 /或归因于细胞内隔室的相对较低的PH值(如脓肿中所存在的)。然而，即使在没有被活性流出物除去的时候，其它抗菌剂(包括其它大环内酯和酮内酯)在巨噬细胞中的浓度也可能不会有效地治疗疾病，因为溶酶体隔室的PH值低。例如，吞噬溶酶体占优势的酸性环境(其中金黄色葡萄球菌在其细胞内阶段期间停留)可削弱抗生素(如AZI、CLR和TEL)的活性。已经意外地发现，本文中所述的化合物在低pH值条件下保持它们的抗菌活性。应意识到，本文中所述的化合物的细胞内活性对于快速和完全根除以及也可能防止目标生物体中的抗性来说可能是重要的决定因素。缺乏有效的抗微生物治疗导致细菌在细胞内存活，这仍然是细菌传播、危及生命的治疗失败和产生慢性、复发感染的主要原因。在由许多引起胃肠病的生物体(包括幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和志贺氏菌)导致的感染过程中可观察到这些情形。虽然已经报道抗生素的细胞内累积表明了对细菌的有效活性，但对大系列的常用抗生素的药效评价显示出，其它参数(如细胞内生物利用度和感染隔室中的活性调节)也很重要。与已知的大环内酯和酮内酯(如TEL、AZI和CLR)相比，由于本文中所述的含三唑的大环内酯显示出意外的差别性行为的原因，本文中所述的观察结果证实并延伸了前面就此用大环内酯得到的观察结果。意外地发现，含三唑的大环内酯累积到比比较物(包括AZI)大得多的程度，并且一致地表达较高的药力(降低的E5tl和Cs值)，同时显示出与比较物相似的最大疗效(Emax)。 不受理论的约束，据信这表明由在CEM-101中引入结构修改产生的改进涉及药代动力学性质和内在活性的调节(包括其对感染隔室中占优势的物理化学条件的易感性的降低)而不是涉及其作用方式的变化。因此，含三唑的大环内酯显示出大环内酯的基本抑菌特征，但在细胞内环境中和在比比较物低得多的细胞外浓度条件下将其表达得更好。不受理论的约束，据信含三唑的大环内酯(如CEM-101)的细胞累积起因于对所有大环内酯设想的弱有机碱的质子捕获的一般机制，因为通过暴露于酸性PH值或质子离子载体莫能菌素，与AZI同时，累积几乎受到完全的抑制。基于弱碱在酸性膜结合的隔室中的扩散/分离的一般模型，通过可离子化基团的数目以及药物的未离子化形式的膜渗透系数与药物的离子化形式的膜渗透系数之间的比例确定累积。虽然CEM-101具有两个可离子化的官能团，但计算的氨苯基三唑的PKa小于4，表明在中性pH值以及甚至在溶酶体pH值 ( 5)条件下，分子主要是单阳离子性的(类似于CLR和TEL)。相反，AZI具有两个可离子化的官能团，PKaS > 6，因此是细胞内双阳离子性的。然而，CEM-101在2位置具有氟取代基，这应当使之比CLR或TEL更亲脂。不受理论的约束，据信为确定弱有机碱的细胞累积水平，与CLR或TEL相比，CEM-101的未离子化形式与离子化形式的渗透常数比可能与可离子化官能团的数目同样重要。不受理论的约束，据信CEM-101的较大的细胞累积可部分地归因于其缺少对Pgp-介导的流出物(在我们的培养条件下由THP-I巨噬细胞表达)的易感性，这与AZI形成对比。已经观察到许多已知的大环内酯具有大量的分布，据信这与它们能够通过在酸性隔室(即溶酶体及相关液泡)中扩散/分离而累积在真核细胞内有关。结果，已知的大环内酯已经被考虑作为用于治疗在这些隔室局部感染的候选物。因此可以推断大环内酯适合治疗由典型的细胞内病原体引起的感染。然而，使用兼性细胞内病原体(如金黄色葡萄球菌或单核细胞增生李斯特菌)直接定量比较细胞内活性与细胞外活性表明，已知的大环内酯在细胞内仅表达它们的抗菌潜力的最小部分，特别是考虑到它们有大的细胞内累积。这种针对在吞噬溶酶体和相关液泡中复制的生物体的最小化抗菌潜力据信与酸性PH值有关， 已知酸性PH值降低已知大环内酯的活性。另一因素是，一些生物体(如幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和志贺氏菌)实际上可以在其它亚细胞隔室中复制。此外，某些大环内酯 (如AZI)经受来自巨噬细胞的活性流出物，这进一步促成了次优的细胞内活性。相反，使用已开发用于研究抗生素的细胞内药效的模型，本文中所述的含三唑的化合物的细胞累积和细胞内活性的提高基本上超过了已知的大环内酯(包括酮内酯)。因此，与TEL、AZI和CLR相比，本文中所述的化合物保持它们的MIC的最大疗效，并显示出针对(例如)引起胃肠病的生物体(包括幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和志贺氏菌)的细胞内形式的较大药力。不受理论的约束，据信本文中所述的含三唑的化合物的这种细胞内药力的提高起因于针对引起胃肠病的生物体(包括幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和志贺氏菌)的较高内在活性连同在低PH值下保留的活性以及分布到许多细胞内隔室的能力的组合。在另一实施例中，含三唑的大环内酯和酮内酯化合物具有细胞内活性，如针对引起胃肠病的生物体(包括幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和志贺氏菌)的细胞内活性。 金黄色葡萄球菌在真核细胞内的存活对感染的持久性是至关重要的。应当意识到，通常仅针对细胞外细菌进行常规的易感性测试，因此在针对细胞内生物体预测疗效时可能会误导。在另一实施例中，本文描述了治疗至少部分地由细胞内幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和/或志贺氏菌引起的疾病的化合物、组合物、方法和用途。在另一实施例中，由葡萄球菌感染引起的疾病是胃肠病。应当进一步意识到，幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和/ 或志贺氏菌可包括强毒菌株，因此用抑菌剂处理可能无效。例如，当处理这种菌株时，复发可能会是一个问题。本文中已经意外地发现，本文中所述的化合物也具有杀菌性，因此适用于治疗由幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和/或志贺氏菌这类菌株引起的疾病。在另一实施例中，本文中所述的化合物、方法和药物包括治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物，其中治疗有效量是有效显示出细胞内抗菌活性的量。在另一实施例中，本文描述具有杀菌性的化合物。在另一实施例中，本文中所述的化合物、方法和药物包括治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物，其中治疗有效量是有效显示出杀菌活性(包括体内杀菌活性)的量。已经报道大环内酯一般是抑菌性的。 抑菌化合物不杀灭细菌，而是(例如)在不杀灭它们的情况下抑制其生长和繁殖；杀灭由杀菌剂完成。应当理解的是，抑菌剂必须与免疫系统一同起作用以清除体内的微生物。抑菌抗生素可通过多种机制限制细菌的生长，如通过干扰细菌蛋白的产生、DNA复制或细菌细胞代谢的其它方面。相反，杀菌抗生素杀灭细菌；抑菌抗生素仅减缓它们的生长或繁殖。青霉素是杀菌剂，头孢菌素也是，都属于内酰胺抗生素类。它们通过破坏细胞壁前体导致溶解的杀菌方式起作用。此外，氨基糖甙抗生素通常被认为是杀菌的，虽然它们对一些生物体可以是抑菌的。它们通过不可逆地结合至30s核糖体亚单位、降低翻译精确度导致蛋白质合成不准确的方式起作用。此外，它们由于mRNA与核糖体蛋白之间的复合体过早分离而抑制蛋白质合成。最后的结果是细菌的细胞死亡。其它杀菌抗生素包括氟喹诺酮、硝基呋喃、 万古霉素、单内酰胺类、增效磺胺甲基异噁唑和甲硝唑。在另一实施例中，本文中所述的化合物、组合物、方法和药物包括治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物，其中所述治疗有效量是有效显示出针对一种或多种引起胃肠病的生物体(包括幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和志贺氏菌)的杀菌活性的量。不受理论的约束，本文中据信使用抑菌剂治疗这些疾病在两个方面可能是不成功的。首先，简单地用抑菌剂停止疾病恶化可能是不够的，因为免疫系统可能不会以必要的水平介入以协助疾病的治疗。例如，一些细菌生物体未被免疫系统杀灭，因为它们存留在细胞内的间隔中。因此，在治疗过程结束后，可能导致疾病的快速复发。第二，因为细菌群的一些部分可能被消除，则剩余的群可能会选择产生抗性。据信细胞内活性剂和/或细胞内活性及杀菌剂能有效地治疗这类疾病。在一个示例性实施例中，本文中所述的化合物达到20X靶向细菌的MIC的细胞内浓度。据报道，大多数(如果不是全部)大环内酯抗生素虽然是体外杀菌的，但只是体内抑菌的。例如，如下文所述，当化合物的最后剂量之间的时间延长时，对于本文中所述的含三唑的化合物来说，生物负荷减少保持相同的水平，显示出杀菌反应。相反， 当延长时间间隔时，TEL和CLR剂量组显示生物负荷的增加。因此，后两种大环内酯/酮内酯试剂显示出更经典的抑菌反应。在另一示例性实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中X和Y与所连接的碳合起来形成C(O)基团。在另一实施例中，X是H，Y是0R7，其中R7是单糖基，如二脱氧甲基己糖基(cladinosyl)。在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中W是氟。在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中A与B合起来形成亚烷基(alkylene)，包括但不限于亚丙基、亚丁基和亚戊基。在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中A与B 合起来形成亚丁基。在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中A与B合起来形成亚戊基。在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中A与B合起来形成亚丁基，且C 是2-吡啶基或氨苯基，如3-氨苯基。在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中A 与B合起来形成亚丙基、亚丁基或亚戊基；且C是氨苯基，如3-氨苯基。在另一实施例中， 本文描述了式(I)的化合物，其中A与B合起来形成亚戊基，且C是3-吡啶基或苯并三唑。 在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中C是任选地取代的芳基或杂芳基。在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中V是羰基。在另一实施例中，本文描述了式 ⑴的化合物，其中Rltl是氢。在另一实施例中，X是H，Y是0R7，其中R7是单糖基，如二脱氧甲基己糖基，且C是3-吡啶基或苯并三唑基。在另一实施例中，C是任选地取代的苯基(如苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、氨苯基等)、任选地取代的吡啶基(如2-吡啶基和3-吡啶基)、任选地取代的苯并三唑等。在另一实施例中，A与B合起来形成亚丁基或亚戊基，且X和Y与所连接的碳合起来形成C(O)基团。在另一实施例中描述了其中V是C(O)的任一前述实施例中所述的化合物。在另一实施例中描述了其中W是H或F的任一前述实施例中所述的化合物。在另一实施例中描述了其中A是CH2、B是(CH2)n的任一前述实施例中所述的化合物，η是2-4的整数。在另一实施例中描述了其中C是芳基或杂芳基的任一前述实施例中所述的化合物。在另一实施例中描述了其中C是3-氨苯基或3-吡啶基的任一前述实施例中所述的化合物。在另一实施例中描述了其中Rltl是氢的任一前述实施例中所述的化合物。在另一实施例中，在任一前述实施例所述的化合物中，A与B合起来形成亚丁基或亚戊基，且X和Y与所连接的碳合起来形成C(O)基团。在另一实施例中，在任一前述实施例所述的化合物中，A与B合起来形成亚丁基或亚戊基，X和Y与所连接的碳合起来形成C (0)基团，且W是F。在另一实施例中，本文描述了抗菌组合物，其中所述组合物包含有效量的一种或多种本文中所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂或其组合。如本文所用，术语“组合物，，一般指包含指定量的指定成分的任何产品，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合得到的任何产品。作为例示，组合物可以包含一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂。本文中所述的化合物可以按本文中所述的方法以治疗有效的量配制成常规剂型，包含一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂。可以利用本领域中认可的产品，通过本文中所述方法的多种常规途径以多种剂量形式施用这种制剂组合物。一般可参见 Remington's Pharmaceutical Sciences (第 16 版，1980 年)。应当理解的是，可由本文中所述的分离的化合物或者由本文中所述的化合物的盐、溶液、水合物、溶剂化物及其它形式来制备本文中所述的组合物。还应当理解的是，可以由本文中所述的化合物的各种无定形、非无定形、部分结晶、结晶和/或其它形态形式制备组合物。如本文所用，术语“治疗有效量”指在由研究者、兽医、医生或其它临床医师在被检查的组织系统、动物或人中诱导出生物学或药物反应(包括正在接受治疗的疾病或病症的症状减轻)的活性化合物或试剂的量。在一方面，治疗有效量是可以按适用于任何医学治疗的合理利益/风险比进行治疗或者减轻疾病或疾病的症状的量。然而应当理解的是，本文中所述的化合物和组合物的总日用量可以由主治医生在合理的医学判断范围内决定。对任何特定患者的具体治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括治疗的病症和病症的严重程度；使用的具体化合物的活性；采用的具体组成；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和使用的具体化合物的排泄率；治疗持续期间；与使用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；以及医药领域中熟知的类似因素。在一个实施例中，以约1至约10mg/kg、约2至约8mg/kg或约4至约6mg/kg患者体重的剂量给人口服施用本文中所述的化合物。在另一实施例中，每日成人剂量是约100 至约1，OOOmg,其可以qd、bid、tid等方式施用。在另一实施例中，每日成人剂量是约400 至约600mg，其可以qd、bid、tid等方式施用。可以每天一次、每天两次或每天三次施用这种剂量。示例性口服单位剂量是50mg、100mg、200mg和400mg (单次的或分次的)。不受理论的约束，据信这种示例性剂量足以达到约1 μ g/mL的血浆水平，其可足以观察本文中所述的化合物的杀菌活性(如对幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和志贺氏菌)。应当意识到，如本文所述，本文中所述的化合物(包括CEM-101)在组织(如肺组织)中达到高浓度。 不受理论的约束，本文中据信本文中所述的化合物(包括CEM-101)可以达到菌株MIC的至少约10倍的组织水平，所述菌株包括对大环内酯为抗性的菌株，如但不限于幽门螺杆菌、 空肠弯曲菌、沙门氏菌和志贺氏菌，包括对大环内酯或酮内酯(如AZI、TEL和/或CLR)为抗性的生物体。可以如本文中所述或根据美国专利申请公开第2006/0100164号和PCT国际公开第WO 2009/055557号(它们的公开内容以引用的方式全文并入本文)制备本文中所述的化合物。简言之，含三唑的酮内酯的合成始于已知的由克拉霉素(2)两步制备12-酰基-咪唑中间体4 (方案I)。中间体4通过与相应的3-、4_或5-碳连接的氨基醇反应被转化成11，12-环氨基甲酸酯fe-c。用甲苯磺酰氯处理fe-c得到甲苯磺酸酯6a_c。用NaN3 置换甲苯磺酰基得到相应的叠氮基化合物7a_c。通过用MeOH中的HCl处理实现7a_c的克拉定糖裂解成8a-8c。8a_c的3-羟基的斯文氧化得到相应被保护的酮内酯9a_c，其随后用甲醇脱保护以分别得到所需的叠氮基酮内酯lOa-c。在碘化铜的存在下使这些叠氮基化合物与末端取代的炔在60°C甲苯中反应，以区域选择性地得到相应的4-取代-[1，2，3]-三唑 lla-18a、llb-18b 和 llc_18c。通过与取代的乙炔进行环加成反应将中间体lOa-c的叠氮化物转化成4_取代-[1，2，3]-三唑。可以通过叠氮化物与炔之间的Huisgen 1+3环加成反应形成三唑环，产生1，4_和1，5_区域异构体的化合物，如方案II的途径A中所述。作为另外的选择，可按照Rostovtsev等的程序8，向反应物中添加CuI催化剂以选择性地或唯一性地产生1，4-区域异构体，如方案Π的途径B中所述。三唑环侧链也被并入克拉霉素环系统。在一个实施例中选择丁基烷基侧链。.应当意识到，酮内酯系列中的许多丁基侧链类似物具有提高的抗菌活性(基于体外MIC结果)。 中间体7b经与末端取代乙炔的铜催化环化反应直接转化成4-取代-[1，2，幻-三唑，如方案III所示。用甲醇中的LiOH除去19a-e的乙酸酯保护基以得到相应的4-取代_[1，2， 3]-三唑 20a_e。2-位氢的氟取代通过使用Selectfluor 的9b的亲电氟化作用(方案IV)完成。 将中间体22的叠氮基经标准条件转化成4-取代_[1，2，3]_三唑23a-b系列。方案I
权利要求
1.治疗有效量的化合物在制备治疗胃肠病的药物中的用途； 其中所述化合物为下式的化合物
2.如权利要求1所述的用途，其中R7是氨基糖或卤代糖。
3.如权利要求1所述的用途，其中R7是4-硝基-苯乙酰基或2-吡啶乙酰基。
4.如权利要求1所述的用途，其中B是亚烯基。
5.如权利要求1所述的用途，其中V是-C(O)-。
6.如权利要求1所述的用途，其中W是H或F。
7.如权利要求1所述的用途，其中X和Y与所连接的碳合起来形成羰基。
8.如权利要求1所述的用途，其中W是F。
9.如权利要求1所述的用途，其中X和Y与所连接的碳合起来形成羰基；且W是F。
10.如权利要求1所述的用途，其中A是CH2,B是(CH2)n，且η是2-4的整数。
11.如权利要求1所述的用途，其中C是芳基或杂芳基。
12.如权利要求10或11所述的用途，其中C是3-氨苯基或3-吡啶基。
13.如权利要求1所述的用途，其中Rltl是氢。
14.如权利要求1所述的用途，其中R7是氨基糖或卤代糖。
15.如权利要求1所述的用途，其中R7是4-硝基-苯乙酰基或2-吡啶乙酰基。
16.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是肠炎或胃肠炎或其组合。
17.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是至少部分地由选自以下的生物体引起的沙门氏菌、志贺氏菌、葡萄球菌、弯曲杆菌、螺杆菌、梭状芽胞杆菌、大肠杆菌和耶尔森氏菌及其组合。
18.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是至少部分地由幽门螺杆菌引起的。
19.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是至少部分地由空肠弯曲菌引起的。
20.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是至少部分地由沙门氏菌引起的。
21.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是至少部分地由志贺氏菌引起的。
22.—种抗菌组合物，其包含有效量的权利要求1至15中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂或其组合。
23.—种抑制细菌生长的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或抗菌组合物的步骤。
24.一种杀菌方法，所述方法包括施用有效量的任一前述权利要求中所述的化合物或根据权利要求1至15中任一项所述的抗菌组合物的步骤。
全文摘要
本文描述了大环内酯和酮内酯抗生素、药物组合物及其用于治疗胃肠病的方法和用途。
文档编号A01N43/04GK102245022SQ200980149557
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月24日 优先权日2008年10月24日
发明者P·B·费尔南德斯 申请人:森普拉制药公司