专利名称：三嗪衍生物及其治疗应用的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及化合物用来治疗各种障碍、疾病和病理病症的用途，更特别地涉及三嗪化合物用来调节蛋白激酶类和用于治疗蛋白激酶介导的疾病的用途。
背景技术：
蛋白激酶类构成一个大家族的结构相关的负责控制细胞内的各种信号传导过程的酶。含有相似250-300个氨基酸催化域的蛋白激酶类催化靶标蛋白质底物的磷酸化。激酶可以通过磷酸化的底物分为多个家族(例如，蛋白质-酪氨酸，蛋白质-丝氨酸/苏氨酸，脂质，等)。酪氨酸磷酸化是调节各种生物学过程比如细胞增殖、移行、分化和生存的中心事件。数个家族的受体和非受体酪氨酸激酶类控制这些事件催化磷酸从 ATP转移至特定细胞蛋白质靶标的酪氨酸残余物。已确认一般相应于各个上述激酶家族的基序[Hanks 等人，FASEB J.，(1995), 9, 576-596 ；Knighton 等人，Science, (1991) ,253, 407-414 ;Garcia-Bustos 等人，EMBO J.，(1994)，13 :2352-2361)。蛋白激酶家族中的激酶的实例包括，不加限制地，abl, Akt, bcr-abl，Blk, Brk, Btk, c_ 试剂盒，c-Met, c-src, c-fms, CDKl，CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFRl，FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, Tie, Tie-2, TRK, Yes,禾口 Zap70o研究指出蛋白激酶类在调节和维护各式各样的细胞过程和细胞功能中发挥中心作用。例如，激酶活性充当调节细胞增殖、活化和/或分化的分子开关。不受控的或过度的激酶活性已在许多疾病状态中观察到，包括良性的和恶性的增殖障碍以及免疫系统不适当激活导致的疾病(自身免疫障碍)，同种异体移植排斥，和移植物抗宿主疾病。据报告许多疾病与蛋白激酶介导的事件引发的异常细胞应答有关。这些疾病包括自身免疫性疾病，炎性疾病，骨疾病，代谢病，神经疾病和神经变性疾病，癌症，心血管疾病， 变态反应和哮喘，阿尔茨海默病和激素相关疾病。此外，内皮细胞特异性受体PTKs，比如 VEGF-2和Tie-2，介导血管生成过程并在支持癌和牵涉不受控血管形成的其它疾病进展中有所牵涉。相应地，医药化学领域已进行大量努力以寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。特别有意义的一类激酶家族是极光(aurora)激酶。极光激酶家族是一类高度有关的丝氨酸/苏氨酸激酶，其是有丝分裂的关键调节剂，对于自母细胞至子细胞的基因组物质的精确且相等分隔(segtion)是必需的。极光激酶家族的成员包括三类有关的激酶类，称为极光-A、极光-B和极光-C。尽管显著程序同源性，这些激酶的局域化和功能彼此大有不同(Richard D. Carvajal，等人 Clin Cancer Res 2006 ； 12 (23) :6869-6875 ；Daruka Mahadevan，等人 Expert Opin. Drug Discov. 20072(7) :1011-1026)。极光-A普遍地表达并调节从晚期S期经M期发生的细胞周期事件，包括中心体成熟(Berdnik D，等人 Curr Biol 2002 ;12 :640-7)，有丝分裂进入(Hirota T，等人Cell 2003 ； 114 :585-98 ；Dutertre S，等人 J Cell Sci 2004 ;117 :2523-31)，中心体分离 (Marumoto T，等人 J Biol Chem 2003 ;278 :51786-9 ，两极纺锤体组装物(Kufer TA，等人 J Cell Biol 2002 ；158 :617-23 ；Eyers PA，等人 Curr Biol 2003 ； 13 :691-7.)，赤道板上的染色体排列(Marumoto T，等人 J Biol Chem 2003 ；278 :51786-95 ；Kunitoku N，等人Dev Cell 2003 ；5 :853-64.)，胞质分裂(Marumoto T，等人 J Biol Chem 2003 ；278 :51786-95)， 和有丝分裂的结束。从G2经M期极光-A蛋白质水平和激酶活性都增加，其峰值活性在前中期。一旦活化，极光-A通过与各种底物包括中心体蛋白(centrosomin)相互作用介导其多种功能，转化酸性卷曲的-卷曲蛋白质、cdc25b、Eg5和着丝粒蛋白质A。极光-B是对精确的染色体隔离，胞质分裂(Hauf S，等人J Cell Biol 2003 ；161 281-94 ；Ditchfield C，等人 J Cell Biol 2003 ；161 :267-80 ；Giet R，等人 J Cell Biol 2001 ； 152 :669-82 ；Goto H，等人 J Biol Chem 2003 ;278 :85洸_30)，蛋白质局域化至着丝点和着丝粒，正确的微管-着丝粒附着(Murata-Hori M，等人Curr Biol 2002;12:894-9)， 和调节有丝分裂关卡关键的染色体乘客蛋白。极光-B首先在前期期间局域化于染色体， 然后在前中期和中期期间局域化于姊妹染色单体之间的内着丝点区(Zeitlin SG，等人J Cell Biol 2001;155:1147-57)。极光-B参与确立染色体的生物取向，其中姊妹着丝粒经由双取向附着连接至两极纺锤的相反极。该过程的错误，表现为部分取向连接状态(一个着丝粒连接至来自双极的微管)或共取向连接状态(两个姊妹着丝粒连接至来自相同级的微管)，如果在后期开始之前不加校正这将导致染色体的不稳定性和非整倍性。在有丝分裂点的极光-B的主要作用是修补不正确的微管-着丝粒附着(Hauf S，等人J Cell Biol 2003 ；161 :281-94 ；Ditchfield C，等人 J Cell Biol 2003 ； 161 :267-80 ；Lan W，等人 Curr Biol 2004 ； 14 :273-86. ) 0无极光-B活性的情况下，有丝分裂关卡受到损坏，引起增加数量的非整倍体细胞，基因不稳定性，和肿瘤发生(Weaver BA，等人Cancer Cell 2005 ；8 7-12)。极光-A过表达是极光-A-诱导的肿瘤发生的必需特征。在具极光-A过表达的细胞中，有丝分裂的特征是存在多个中心体和多极纺锤体(Meraldi P等人EMBO J 2002 ；21 483-92.)。尽管得到异常微管-着丝粒附着，细胞仍废除有丝分裂关卡并从中期进展至后期，引起许多染色体分离缺陷。这些细胞不会发生胞质分裂，并且发展出另外的细胞周期， 多倍性和进行性染色体不稳定性(Anand S，等人Cancer Cell 2003;3:51-62)。连接极光过表达和恶性的证据刺激开发用于癌症治疗的极光抑制剂的兴趣。在正常细胞中，极光-A抑制引起延缓的但并非阻断的有丝分裂进入，引起单极有丝分裂纺锤体的中心体分离缺陷，和胞质分裂失败(Marumoto T，等人J Biol Chem 2003 ；278 51786-95)。用极光-A抑制激励抗肿瘤效果示于三种人类胰腺癌细胞系(Panc-I，MIA f^CaUnSU.86.86)中，其中在细胞培养物中具有生长抑制以及小鼠异种移植物中的致肿瘤性的近乎全部废除(Hata T，等人Cancer Res 2005 ；65 :2899-905.)。极光-B抑制引起异常着丝粒-微管附着，无法实现染色体的生物取向，和胞质分裂失败(Goto H，等人 J Biol Chem 2003 ；278 :8526-30 ；Severson AF，等人 Curr Biol 2000 ；10 :1162-71)。不包括胞质分裂的异常有丝分裂的重复循环引起巨大的多倍性并最终导致细胞凋亡(Hauf S，等人 J Cell Biol 2003 ；161 :281-94 ；Ditchfield C，等人 J Cell Biol 2003 ；161 :267-80 ；Giet R，等人 J Cell Biol 2001 ； 152 :669-82 ；Murata-Hori M,Curr Biol 2002 ；12 :894-9 ；Kallio MJ，等人 Curr Biol 2002 ；12 :900-5)。在肿瘤细胞中抑制极光-A或极光-B活性引起损伤的染色体排列，有丝分裂关卡的废除，多倍性，和随后的细胞死亡。这些体外效果在转化的细胞中比在非转化的或非分化的细胞中更高(Ditchfield C，等人J Cell Biol 2003 ；161 :267-80)。从而，靶标极光可以实现对癌症的体内选择性。尽管期望对造血系统和胃肠道系统的快速分化细胞的毒性，示于异种移植物模型的活性和临床耐受性指出存在合理的治疗指数。在临床前抗肿瘤活性和肿瘤选择性潜力的前提下，已开发了数种极光激酶抑制剂。首次描述的3种小分子极光抑制剂包括ZM447439(Ditchfield C，等人J Cell Biol 2003 ； 161 :267-80)，Hesperadin (Hauf S，等人 J Cell Biol 2003 ； 161 :281-94)，和 MK0457 (VX680) (Harrington EA，等人Nat Med 2004 ；10 :262-7)。下述试剂是无特异性的抑制剂ZM447439抑制极光-A和极光-B ；Herperadin主要地抑制极光-B ；MK0457抑制全部三种极光激酶类。各自在基于细胞的测定中诱导相似表型，特征是抑制^rlO上组蛋白H3 的磷酸化，抑制胞质分裂，和发展多倍性。选择性的极光抑制剂也已开发。选择性的极光-A 抑制剂是 MLN80M (Hoar HM，等人[abstract C40]。Proc AACR-NCI-EORTC International Conference -Molecular Targets and Cancer Therapeutics 2005)。 ife^Pt生白勺极光-B φ 制剂的实例是 AZD1152(Schellens J，等人[abstract 3008]。Proc Am Soc Clin Oncol 2006 ；24 :122s) ο目前正在开发下一代极光抑制剂，包括下述试剂Nerviano Medical kiences(PHA-680632 和 PHA-739;358)，Rigel (R763)，Sunesis (SNS-314)，NCE Discovery Ltd. (NCED#17)，Astex Therapeutics (AT9283)，禾口 Montigen Pharmaceuticals (MP—235 禾口 MP-529)。这些试剂中数种正在经历临床试验评价。考虑到对于与蛋白激酶有关的病症中的多数缺少目前可获得的治疗选择，仍非常需要用于这些病症的新的治疗剂。
发明内容
相应地，本发明一方面提供抗肿瘤剂，其包含描述于式(I)或式(II)的三嗪衍生物，其药学上可接受的配制剂，制备新化合物和使用该化合物的组合物的方法。式(I)或式 (II)化合物和包含式(I)或式(II)化合物的组合物在治疗各种疾病中有效用。本文描述的组合疗法可以这样提供将式(I)或式(II)三嗪衍生物和其它治疗剂制备为单独的药物配制剂，随后同时地、半同时地、分开地或在定期间隔内将其给药至患者O本发明提供使用某些化合物比如激酶抑制剂来治疗各种疾病、障碍和病理学状况，例如癌症和血管的障碍比如心肌梗死(Ml)、卒中或缺血的方法。描述于本发明的三嗪化合物可以阻断极光激酶家族成员中某些或许多的酶活性，另外还阻断其它受体和非受体激酶活性。所述化合物可以有益于治疗其中障碍影响细胞运动性、粘着和细胞周期进展的疾病，以及具有有关的含氧量低的病症的疾病，骨质疏松症以及导致或涉及血管渗透性增加的病症，炎症或呼吸性窘迫，肿瘤生长，侵入，血管生成，转移和细胞凋亡。发明详述本发明包含示于式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)化合物
2.制备权利要求1的化合物或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体的方法。
3.药物组合物，包含权利要求1的化合物中至少一种或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体，和药学上可接受的载体。
4.化合物，选自
5.根据权利要求3的组合物，还包含另外的治疗剂。
6.用于在哺乳动物中治疗特征是不希望的细胞增殖或过度增殖的疾病或病症的方法， 包括鉴别患所述疾病或病症的哺乳动物并且向所述患病哺乳动物给予包含权利要求1的化合物的组合物。
7.权利要求6的方法，其中所述疾病或病症是癌症，卒中，充血性心力衰竭，缺血或再灌注损伤，关节炎或其它关节病，视网膜病或玻璃体视网膜疾病，黄斑变性，自身免疫性疾病，血管渗漏综合征，炎性疾病，水肿，移植排斥，烧伤，或者急性或成人呼吸性窘迫综合征。
8.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
9.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症是自身免疫性疾病。
10.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症是卒中。
11.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症是关节炎。
12.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症是炎性疾病。
13.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症与激酶有关。
14.根据权利要求7的方法，其中所述方法还包括给予另外的治疗剂。
15.根据权利要求7的方法，其中所述另外的治疗剂是化疗剂。
16.权利要求13的方法，其中所述激酶是酪氨酸激酶。
17.权利要求13的方法，其中所述激酶是丝氨酸激酶或苏氨酸激酶。
18.权利要求16的方法，其中所述激酶是极光家族激酶。
19.权利要求8的方法，其中所述癌症选自肝癌和胆道系统癌，肠癌，结直肠癌，卵巢癌，小细胞和非小细胞肺癌，乳腺癌，肉瘤，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，胚胎型横纹肌肉瘤，平滑肌肉瘤，神经-纤维肉瘤，骨肉瘤，滑膜肉瘤，脂肪肉瘤，软组织腺泡状肉瘤，中枢神经系统瘤，脑癌，和淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤，淋巴类浆细胞淋巴瘤，滤泡淋巴瘤，粘膜有关的淋巴样组织淋巴瘤，外套细胞淋巴瘤，B-谱系大细胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤，和 T-细胞间变性大细胞淋巴瘤及其组合。
20.式(II)化合物
21.式(II)化合物
22.制备权利要求20的化合物或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体的方法。
23.药物组合物，包含权利要求20的化合物中至少一种或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体，和药学上可接受的载体。
24.制备权利要求21的化合物或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体的方法。
25.药物组合物，包含权利要求21的化合物中至少一种或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体，和药学上可接受的载体。
全文摘要
式(I)化合物和式(II)化合物及其药学上可接受的盐。
文档编号A01N43/66GK102573483SQ201080034888
公开日2012年7月11日 申请日期2010年6月7日 优先权日2009年6月8日
发明者D·侯, L·纳兰, N·德塞, T·波拉特, 王庆伟, 陶春林 申请人:加利福尼亚资本权益有限责任公司