专利名称：苄基取代的三嗪衍生物及其治疗应用的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及化合物用来治疗各种障碍、疾病和病理病症的用途，且更特别地涉及三嗪化合物用来调节蛋白激酶类和用于治疗蛋白激酶介导的疾病的用途。
背景技术：
蛋白激酶类构成一个大家族的结构相关的负责控制细胞内的各种信号转导过程的酶。含有相似250-300个氨基酸催化域的蛋白激酶类催化靶标蛋白质底物的磷酸化。激酶可以通过磷酸化的底物分为多个家族(例如，蛋白质-酪氨酸，蛋白质-丝氨酸/苏氨酸，脂质，等)。酪氨酸磷酸化是调节各种生物学过程比如细胞增殖、移行、分化和生存的中心事件。数个家族的受体和非受体酪氨酸激酶类控制这些事件催化磷酸从 ATP转移至特定细胞蛋白质靶标的酪氨酸残余物。已确认一般相应于各个上述激酶家族的基序[Hanks 等人，FASEB J.，(1"5)，9，576_596 ;Knighton 等人，Science, (1991) ,253, 407-414 ;Garcia-Bustos 等人，EMBO J.，(1994)，13 :2352-2361)。蛋白激酶家族中的激酶的实例包括，不加限制地，abl, Akt, bcr-abl，Blk, Brk, Btk, c_ 试剂盒，c-Met, c-src, c-fms, CDKl，CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFRl，FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, Tie, Tie-2, TRK, Yes,禾口 Zap70o研究指出蛋白激酶类在调节和维护各式各样的细胞过程和细胞功能中发挥中心作用。例如，激酶活性充当调节细胞增殖、活化和/或分化的分子开关。不受控的或过度的激酶活性已在许多疾病状态中观察到，包括良性的和恶性的增殖障碍以及免疫系统不适当激活导致的疾病(自身免疫障碍)，同种异体移植排斥，和移植物抗宿主疾病。据报告许多疾病与蛋白激酶介导的事件引发的异常细胞应答有关。这些疾病包括自身免疫性疾病，炎性疾病，骨疾病，代谢病，神经疾病和神经变性疾病，癌症，心血管疾病， 变态反应和哮喘，阿尔茨海默病和激素相关疾病。此外，内皮细胞特异性受体PTKs，比如 VEGF-2和Tie-2，介导血管生成过程并在支持癌和牵涉不受控血管形成的其它疾病进展中有所牵涉。相应地，医药化学领域已进行大量努力以寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。特别有兴趣的一个激酶家族是Src家族的激酶。Src激酶牵涉于许多细胞类型的增殖和移行应答，细胞活化，粘着，运动性，和存活，生长因子受体信号转导，和破骨细胞活化中(Biscardi 等人，Adv. Cancer Res. (1999)，76，61-119 ；Yeatman 等人，Nat. Rev. Cancer (2004) ,4,470-480 ；Owens, D. W. ；McLean 等人，Mol. Biol. Cell (2000), 11,51-64) Src家族的成员包括下述哺乳动物中的八类激酶Src，Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck，和 Blk(Bolen等人，Annu. Rev. Immunol, (1997)，15，371)。这些非受体蛋白激酶的分子量为 52至62kD。全体的特征是包括六个不同功能域的共同结构组织Src同源性域4(SH4)、独特域，SH3域，SH2域，催化域(SHl)，和C-末端调节性域(Brown等人，Biochim Biophys Acta(1996)，1287，121-149 ；Tatosyan 等人 Biochemistry(Moscow)2000，65，49—58)。SH4域含有十四烷基化信号，其将Src分子引导至细胞膜。Src蛋白的该独特域负责它们与特别受体和蛋白质靶标的特异相互作用(Thomas等人，Annu Rev Cell Dev Biol (1997)，13， 513-609)。调节域，SH3和SH2，控制与蛋白质底物的分子内以及分子间相互作用，其影响 Src催化活性，局域化和与蛋白质靶标的联系(Pawson T.，Nature (1995)，373，573-580)。 Src家族全部蛋白中存在的激酶域SHl负责酪氨酸激酶活性且在底物结合中具有中心作用。Src激酶的N-末端一半含有用于酪氨酸磷酸化和调节Src催化活性的位点(Thomas等人，Annu Rev Cell Dev Biol (1997)，13 :513-609)。ν-Src 与细胞 Src (c_Src)的区别基于负责调节激酶活性的C-末端域的结构差异。Src家族蛋白质酪氨酸激酶类的原型成员最初确认为致癌反转录病毒，Rous肉瘤病毒，RSV 的转化蛋白质(v-Src) (Brugge 等人，Nature (1977)，洸9，；346-348) ；Hamaguchi 等人(19卯)，Oncogene 10:1037-1043)。病毒的v_Src是具有内在酪氨酸激酶活性的普通细胞蛋白质(c-Src)的突变且活化形式(Collett等人，Proc Natl Acad Sci U S A(1978)， 75,2021-2024).该激酶仅在酪氨酰残余部分上磷酸化其蛋白质底物(Hunter等人， Natl Acad Sci U S A(1980)，77，1311-1315)。研究指出Src是细胞质型蛋白质酪氨酸激酶，其活化和向膜周信号转导复合物的募集与细胞命运有重大牵连。据充分记载Src蛋白质水平和Src激酶活性在下述中显著升高人类乳腺癌(Muthuswamy 等人，Oncogene, (1995)，11，1801-1810) ；Wang 等人， Oncogene(1999)，18，1227-1237 ；Warmuth 等人，Curr. Pharm. Des. (2003)，9，2043-2059]， 结肠癌(Irby 等人，Nat Genet (1999)，21，187-190)，胰腺癌(Lutz 等人，Biochem Biophys Res Commun (1998)，243, 503-508]，某些 B-细胞白血病和淋巴瘤(Talamonti 等人，J. Clin. Invest. (1993) ,91,53 ；Lutz 等人，Biochem. Biophys. Res. (1998)，243，503 ；Biscardi 等人，Adv. Cancer Res. (1999)，76，61 ；Lynch 等人，Leukemia (1993), 7,1416 ；Boschelli 等人，Drugs of the Future (2000)，25 (7)，717)，胃肠道癌(Cartwright 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990)，87，558-562 and Mao 等人，Oncogene, (1997)，15，3083-3090)，非小细胞肺癌(NSCLCs) (Mazurenko 等人，European Journal of Cancer, (1992)，28，372-7)， 膀胱癌(Fanning 等人，Cancer Research, (1992)，52，1457-62)，食道癌(Jankowski 等人， Gut, (1992)，33，1033-8)，前列腺和卵巢癌(Wiener 等人，Clin. Cancer Research, (1999)， 5,2164-70)，黑色素瘤和肉瘤(Bohlen 等人，Oncogene, (1993)，8，2025-2031 ；tatosyan 等人，Biochemistry (Moscow) (2000)，65，49-58)。另外，Src激酶通过多种致癌途径，包括 EGFR，Her2/neu, PDGFR, FGFRjP VEGFR，调节信号转导(Frame 等人，Biochim. Biophys. Acta(2002)，1602，114-130 ;Sakamoto 等人，Jpn J Cancer Res, (2001)，92 :941-946)。从而，据预计通过抑制Src的激酶活性阻断信号转导是调节驱动细胞肿瘤学转化的异常途径的有效手段。Src激酶抑制剂可以是有用的抗癌药(Abram等人，Exp. Cell Res. , (2000), 254,1) ο据报告src激酶的抑制剂对癌细胞系具有显著抗增殖活性(Μ· M. Moasser 等人，Cancer Res.，(1999)，59，6145 ；Tatosyan 等人， Biochemistry (Moscow) (2000),65,49-58).)并且抑制细胞转化为致癌表型(R. Karni 等人，Oncogene (1999), 18,4654).另外，卵巢和结肠肿瘤细胞中的反义Src表达已显示抑制肿瘤生长(Wiener 等人，Clin. Cancer Res. , (1999)，5，2164 ;Staley 等人，Cell Growth Diff. (1997),8,269).也已报告Src激酶抑制剂在大脑缺血的动物模型是有效的(Paul等人Nature Medicine, Q001)，7，222)，这表明Src激酶抑制剂可以对在卒中之后限制脑损害是有效的。抑制关节炎性骨骼破坏已通过在风湿样滑膜细胞和破骨细胞中过表达CSK得以实现(Takayanagi 等人，J.Clin. Invest. (1999)，104，137)。CSK，或 C-末端 Src 激酶，进行磷酸化并由此抑制Src催化活性。这暗指Src抑制可以预防罹患类风湿性关节炎患者特有的关节破坏(Boschelli 等人，Drugs of the Future (2000)，25 (7)，717)。据充分记载Src-家族激酶类对其它免疫细胞受体下游的信号转导也是重要的。 Fyn，类似Lck，牵涉于T细胞的TCR信号转导中(Appleby等人，Cell，(1992)，70，751)。Hck 和Fgr牵涉于导致中性白细胞活化的Fc γ受体信号转导中(Vicentini等人，J. Immunol. (2002)，168，6446)。Lyn和Src也参与导致释放组胺和其它变应性的介导物的Fc γ受体信号转导(Turner, H. and Kinet，J_P Nature (1999), 402, B24) 这些发现表明 Src 家族激酶抑制剂可以用于治疗变应性疾病和哮喘。其它Src家族激酶类也是潜在的治疗靶标。Lck在T-细胞信号转导中起作用。缺少Lck基因的小鼠具有发展胸腺细胞的低劣能力。Lck的功能是T-细胞信号转导的阳性活化剂，这表明Lck抑制剂可以用于治疗自身免疫性疾病比如类风湿性关节炎(Molina等人， Nature, (1992)，357，161)。Hck是Src蛋白质-酪氨酸激酶家族的成员并且在巨噬细胞即重要HIV靶标细胞中强烈地表达并且其在HIV-感染的巨噬细胞中的抑制可能减缓疾病进展( 等人， Biochemistry, (2004)，43 (50)，15775-15784)。Hck, Fgr和Lyn已确认为髓性白细胞中整联蛋白信号转导的重要介导物(Lowell 等人，J.Leukoc.Biol.，(1999)，65，313)。因此，抑制这些激酶介导物可以用于治疗炎症 (Boschelli 等人，Drugs of the Future (2000)，25 (7)，717)。据报告Syk是酪氨酸激酶，其在细胞去粒和嗜酸性粒细胞活化中发挥关键作用， 并且Syk激酶牵涉于各种过敏性疾患尤其是哮喘中(Taylor等人，Mol. Cell. Biol. (1995)， 15,4149)。BCR-ABL编码BCR-AEL蛋白质，其是在慢性髓性白血病(CML)全部患者的90%中和急性成淋巴细胞白血病(ALL)成人患者的15-30%中存在的组成型活性的细胞质的酪氨酸激酶。许多研究已展示BCR-ABL的激活是该嵌合型蛋白质致癌能力所需要。Src激酶类在乙肝病毒复制中发挥作用。病毒编码的转录因素HBx在传播病毒所需的步骤中活化 Src (Klein 等人，EMBO J. (1999)，18,5019 ；Klein 等人，Mol. Cell. Biol. (1997)，17,6427)。某些基因和生物化学数据清楚地展示Src-家族酪氨酸激酶类经由磷酸化c-Cbl为脂肪蓄积充当关键的信号中继，并提供用于治疗肥胖的潜在新策略(Sim等人，Biochemistry, (2005),44(44), 14455-14462) 由于Src在额外信号转导途径中发挥作用，Src抑制剂也为治疗包括骨质疏松症和卒中的其它疾病所寻求(Susva等人，Trends Pharmacol. Sci. (2000), 21,489-495 ；Paul 等人，Nat. Med. (2001), 7, 222-227) 还可能的是Src激酶活性的抑制剂用于治疗骨质疏松症(Soriano等人， Cell (1991),64,693 ；Boyce 等人 J Clin. Invest (1992)，90，1622 ； Owens 等人，Mol. Biol. Cell (2000), 11, 51-64), T 细胞介导的炎症(Anderson 等人，Adv. Immunol. (1994)，56， 151 ；Goldman, F D 等人 J. Clin, hvest. (1998)，102，421)，和大脑缺血(Paul 等人 Nature Medicine(2001)，7，222)。
此外，src家族激酶类参与数种细胞类型的信号转导。例如，fyn，类似lck，牵涉于 T-细胞活化中。Hck和fgr牵涉于！^ γ受体介导的中性白细胞氧化进发中。Src和Iyn据信在Fc ε诱导的肥大细胞去粒中是重要，并因此可以在哮喘和其它变应性疾病中发挥作用。激酶Iyn已知牵涉于对紫外光(Hiwasa等人，FEBS Lett. (1999)，444，173)或离子化辐射(Kumar等人，J Biol Chein, (1998)，273，25654)诱导的DNA损害的细胞应答中。从而，Iyn激酶的抑制剂可以用作放疗中的增效剂。T细胞在调节免疫应答中发挥中枢作用，并且对于建立对病原体的免疫是重要。此夕卜，T细胞常常在炎性自身免疫性疾病期间被激活，比如类风湿性关节炎，炎性肠病，类型I 糖尿病，多发性硬化，斯耶格伦氏疾病，重症肌无力，牛皮癣，和狼疮。T细胞激活也是移植排斥、变应性反应和哮喘的重要组成部分。T细胞通过在细胞表面表达的T细胞受体被特异抗原所活化。该活化引发由细胞内表达的酶介导的一系列的细胞内信号转导级联(Kane等人Current Opinion in Immunol. QOOO)，12，M2)。这些级联导致引起制备细胞因子比如白细胞介素_2 (IL_2)的基因调节事件。IL-2是T细胞活化中必需的细胞因子，其导致特异免疫应答的增殖和放大。因此，Src激酶和其它激酶已成为药物发现的有吸引力的靶标(Parang等人， Expert Opin. Ther. Pat. (2005), 15,1183-1207 ；Parang ^Α Curr. Opin. Drug Discovery Dev. (2004),7,630-638) 0已公开许多类别的化合物，其调节或更特别地抑制激酶活性， 用来治疗激酶相关的病症或其它障碍。例如，U. S.专利号US专利号6，596，746和PCT W005/096784A2公开作为激酶抑制剂的苯并三嗪(benzotrianes) ；PCTffO 01/81311公开取代的苯甲酸酰胺用于抑制血管生成；U. S.专利号6，440，965，公开取代的嘧啶衍生物用于治疗神经变性或神经障碍中；PCT WO 02/08205报告嘧啶衍生物具有神经营养活性； PCT W003/014111公开芳基哌嗪和芳基哌啶和它们作为金属蛋白酶抑制剂的用途；PCT WO 03/024448描述化合物作为组蛋白脱乙酰基酶酶促活性的抑制剂；PCT WO 04/058776公开具有抗血管生成活性的化合物。PCTWO 01/94341和WO 02/16352公开喹唑啉衍生物类Src 激酶抑制剂。PCT W003/026666A1和W003/018021A1公开作为激酶抑制剂的嘧啶基衍生物。 U. S. Pat. No 6498165报告嘧啶化合物类的Src激酶抑制剂化合物。作为Src酪氨酸激酶抑制剂的肽最近有所报告(Kumar等人，J. Med. Chem.，(2006), 49 (11), 3395-3401) 据报告喹啉腈衍生物是有效的Src和Abl激酶的双重抑制剂(Diane等人，J. Med. Chem.，(2004)， 47(7)，1599-1601)。特别有兴趣的又一激酶家族是极光(aurora)激酶。极光激酶家族是一类高度有关的丝氨酸/苏氨酸激酶，其是有丝分裂的关键调节剂，对于自母细胞至子细胞的基因组物质的精确且相等分隔(segtion)是必需的。极光激酶家族的成员包括三类有关的激酶类，称为极光-A、极光-B和极光-C。尽管显著程序同源性，这些激酶的局域化和功能彼此大有不同(Richard D. Carvajal，等人 Clin Cancer Res 2006 ； 12 (23) :6869-6875 ；Daruka Mahadevan，等人 Expert Opin. Drug Discov. 20072(7) :1011-1026)。极光-A普遍地表达并调节从晚期S期经M期发生的细胞周期事件，包括中心体成熟(Berdnik D，等人 Curr Biol 2002 ;12 :640-7)，有丝分裂进入(Hirota T，等人 Cell 2003 ； 114 :585-98 ；Dutertre S，等人 J Cell Sci 2004 ;117 :2523-31)，中心体分离 (Marumoto T，等人 J Biol Chem2003 ;278 :51786-95)，两极纺锤体组装物(Kufer TA，等人CN 102573484 A说明书5/46 页 J Cell Biol2002 ；158 :617-23 ；Eyers PA，等人Curr Biol 2003 ；13 :691-7.)，赤道板上的染色体排列(Marumoto T，等人 J Biol Chem 2003 ；278 :51786-95 ；Kunitoku N，等人 Dev Cell 2003 ；5 :853-64.)，胞质分裂(Marumoto T，等人 J Biol Chem 2003 ；278 :51786-95), 和有丝分裂结束。从G2经M期极光-A蛋白质水平和激酶活性都增加，其峰值活性在前中期。一旦活化，极光-A通过与各种底物包括中心体蛋白(centrosomin)相互作用介导其多种功能，转化酸性卷曲的-卷曲蛋白质、cdc25b、Eg5和着丝粒蛋白质A。极光-B是对精确的染色体隔离，胞质分裂(Hauf S，等人J Cell Biol2003 ；161 281-94 ；Ditchfield C，等人 J Cell Biol 2003 ；161 :267-80 ；Giet R，等人 J Cell Biol 2001 ；152 :669-82 ；Goto H，等人 J Biol Chem2003 ；278 :85洸_30)，蛋白质局域化至着丝点和着丝粒，正确的微管-着丝粒附着(Murata-Hori M，等人Curr Biol 2002 ； 12 :894-9)，和调节有丝分裂关卡关键的染色体乘客蛋白。极光-B首先在前期期间局域化于染色体，然后在前中期和中期期间局域化于姊妹染色单体之间的内着丝点区(Zeitlin SG，等人J Cell Biol 2001 ；155 :1147-57)。极光-B参与确立染色体的生物取向，其中姊妹着丝粒经由双取向附着连接至两极纺锤的相反极。该过程的错误，表现为部分取向连接状态(一个着丝粒连接至来自双极的微管)或共取向连接状态(两个姊妹着丝粒连接至来自相同级的微管)， 如果在后期开始之前不加校正这将导致染色体的不稳定性和非整倍性。在有丝分裂点的极光-B的主要作用是修补不正确的微管-着丝粒附着(Hauf S,等人J Cell Biol 2003 ；161 281-94 ；Ditchfield C，等人 JCell Biol 2003 ；161 :267-80 ；Lan W，等人Curr Biol 2004 ； 14 =273-86.)。无极光-B活性的情况下，有丝分裂关卡受到损坏，引起增加数量的非整倍体细胞，基因不稳定性，和肿瘤发生(Weaver BA，等人Cancer Cell2005 ；8 :7-12)。极光-A过表达是极光-A-诱导的肿瘤发生的必需特征。在具极光-A过表达的细胞中，有丝分裂的特征是存在多个中心体和多极纺锤体(Meraldi P等人EMBO J 2002 ；21 483-92.)。尽管得到异常微管-着丝粒附着，细胞仍废除有丝分裂关卡并从中期进展至后期，引起许多染色体分离缺陷。这些细胞不会发生胞质分裂，并且发展出另外的细胞周期， 多倍性和进行性染色体不稳定性(Anand S，等人Cancer Cell2003 ;3 :51-62)。连接极光过表达和恶性的证据刺激开发用于癌症治疗的极光抑制剂的兴趣。在正常细胞中，极光-A抑制引起延缓的但并非阻断的有丝分裂进入，引起单极有丝分裂纺锤体的中心体分离缺陷，和胞质分裂失败(Marumoto T，等人J Biol Chem 2003 ；278 51786-卯)。用极光-A抑制激励抗肿瘤效果示于三种人类胰腺癌细胞系(Panc-Ι,ΜΙΑ PaCa-2dnSU.86.86)中，其中在细胞培养物中具有生长抑制以及小鼠异种移植物中的致肿瘤性的近乎全部废除(Hata T，等人Cancer Res2005 ；65 :2899-905.)。极光-B抑制引起异常着丝粒-微管附着，无法实现染色体的生物取向，和胞质分裂失败(Goto H，等人 J Biol Chem 2003 ；278 :8526-30 ；Severson AF，等人 Curr Biol 2000 ；10 :1162-71)。不包括胞质分裂的异常有丝分裂的重复循环引起巨大的多倍性并最终导致细胞凋亡(Hauf S，等人J Cell Biol 2003 ；161 :281-94 ；Ditchfield C，等人J Cell Biol2003 ；161 :267-80 ；Giet R，等人 J Cell Biol 2001 ；152 :669-82 ；Murata-Hori M, Curr Biol 2002 ；12 :894-9 ；Kallio MJ，等人 Curr Biol2002 ；12 :900-5)。在肿瘤细胞中抑制极光-A或极光-B活性引起损伤的染色体排列，有丝分裂关卡的废除，多倍性，和随后的细胞死亡。这些体外效果在转化的细胞中比在非转化的或非分化的细胞中更高(Ditchfield C，等人JCell Biol 2003;161:267-80)。从而，靶标极光可以实现对癌症的体内选择性。尽管期望对造血系统和胃肠道系统的快速分化细胞的毒性，示于异种移植物模型的活性和临床耐受性指出存在合理的治疗指数。在临床前抗肿瘤活性和肿瘤选择性潜力的前提下，已开发了数种极光激酶抑制剂。首次描述的3种小分子极光抑制剂包括ZM447439 (Ditchfield C，等人J Cell Biol 2003 ；161 267-80)，Hesperadin (Hauf S，等人 J Cell Biol2003 ；161 :281-94)，和 MK0457 (VX680) (Harrington EA，等人Nat Med2004 ；10 262-7)。下述试剂是非特异性的抑制剂ZM447439 抑制极光-A和极光-B ；Herperadin主要地抑制极光-B ；MK0457抑制全部三种极光激酶类。各自在基于细胞的测定中诱导相似表型，特征是抑制^rlO上组蛋白H3的磷酸化， 抑制胞质分裂，和发展多倍性。选择性的极光抑制剂也已开发。选择性的极光-A抑制剂是 MLN8054 (Hoar HM，等人[abstract C40]。Proc AACR-NCI-EORTC International Conference :Molecular Targets and Cancer Therapeutics 2005)。 ife^Pt生白勺极光—B制剂的实例是 AZD1152(Schellens J，等人[abstract 3008]。Proc Am Soc Clin Oncol 2006 ；24 :122s) ο目前正在开发下一代极光抑制剂，包括下述试剂Nerviano Medical Sciences(PHA-680632 和 PHA-739358)， Rigel(R763)， Sunesis(SNS-314)， NCE Discovery Ltd. (NCED#17)，Astex Therapeutics (AT9283)，禾口 Montigen Pharmaceuticals (MP—235 禾口 MP-529)。这些试剂中数种正在经历临床试验评价。许多癌症的特征是细胞信号转导途径的破裂，其导致不受控的癌性细胞生长和增殖。受体酪氨酸激酶类(RTKs)在这些信号转导途径中发挥关键作用，将细胞外分子信号传播至细胞质和/或细胞核。RTKs是一般包括细胞外配体-结合域、跨膜域和催化性细胞质酪氨酸激酶域的跨膜蛋白。据信，配体与细胞外部分的结合会促进二聚体化，引起反式-磷酸化和活化细胞内酪氨酸激酶域Gchlessinger等人Neuronl992 ；9 :383-391)。特别有兴趣的又一激酶家族是FLT3。FMS-相关的酪氨酸激酶3 (FLT3)，也称为 FLK-2 (胎儿肝激酶2、和STK-I (人类干细胞激酶1)，属于包括KIT、PDGFR、FMS和FLTl的类别III受体酪氨酸激酶(RTKIII)家族的成员Gtirewalt DL，等人Nat. Rev. Cancer2003 ； 3 :650-665 ；Rosnet 0，等人 Genomics 1991 ；9 :380-385 ；Yarden Y,等人 Nature 1986 ； 323 :226-232 ；Stanley E R, et. al. J. Cell.Biochem. 198321:151-159 ；Yarden Y，等人 EMBO J1987 ;6 :3341-3351)。FLT3是跨膜蛋白质并由四个域组成；由五个免疫球蛋白类结构组成的细胞外配体-结合域，跨膜(TM)域，近膜(JM)域和细胞质C-末端酪氨酸激酶 (TK)域。(Agnes F，等人 Genel994 ； 145 :283-288 ;Scheijen B，等人 Oncogene 2002 ；21 3314-3333)。FLT3(FLT3或FL)的配体在1993年得以克隆并据显示是造血骨髓微环境细胞包括骨髓成纤维细胞和其它细胞中表达的类型I跨膜蛋白质(Lyman SD，等人Cell 1993 ；75 1157-1167)。膜结合和可溶形式均能活化受体的酪氨酸激酶活性并刺激骨髓和血液中的祖细胞生长。配体至受体的结合诱导受体二聚体化并活化激酶域；然后其自磷酸化并催化各种信号转导途径的底物蛋白磷酸化，比如转录5的信号转导物和活化剂(STAT5)，RAS/丝裂原活化的蛋白激酶(RAS/MAPK)，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)，src同种的和胶原基因(SHC)，含有SH2的肌醇-5-磷酸酶(SHIP)，和具有2个Src-同源性2 (Sffi)域(SHP》的细胞质酪氨酸磷酸酶，其在细胞增殖、分化和生存中发挥重要作用(Dosil M，等人Mol Cell Biol 1993 ；13 :6572-6585. Zhang S, Biochem Biophys Res Communl999 ;254 :440_445) 。 P余了it^ffl 胞之外，FLT3基因也在胎盘、性腺和脑中表达(Maroc N，等人Oncogene 1993 ；8 =909-918) 并且在免疫应答中发挥重要作用(deLapeyriere 0，等人Leukemia 1995 ；9 1212-1218)。FLT3在急性髓性白血病(AML)的70-100 %的情况中，和在高百分比的T-急性淋巴细胞的白血病(ALL)情况中以各水平过表达(Griffin JD，等人Haematol J. 2004 ；5 188-190)。在原始细胞危象中，其也在慢性髓性白血病(CML)的较小亚型中过表达。研究已显示B谱系白血病细胞ALL和AML频繁地共表达FL，设立引起FLT3组成型活化的自分泌或旁分泌信号转导循环(Zheng R, et. al. Blood. 2004 ；103 =267-274)。证据日益快速聚集的是许多类型的白血病和骨髓增生综合征具有酪氨酸激酶的突变。FLT3突变是AML中最频繁的体变更之一，发生在大约1/3的患者中。白血病患者中描述了两种类型的FLT3活化突变。这些包括一系列在自抑制性近膜域中发生的内部串联复制(ITD) (Nakao M，等人 Leukemia 1996 ；10 :1911-1918 ；Thiede C，等人 Blood2002 ； 99 :4326-4335)，和活化循环突变，其包括 Asp835Tyr (D835Y)，Asp835Val (D835V)， Asp835His(D835H)， Asp835Glu(D835E)， Asp835Ala(D835A)， Asp835Asn(D835N)， Asp835 缺失和 Ile836 缺失(Yamamoto Y，等人，Blood 2001 97 :2434-2439 ；Abu-Duhier FM，等人Br. J.Haematol. 2001 ； 113 :983-988)。JM域内的内部串联复制(ITD)突变有助于AML 中约17-34%的FLT3活化突变。FLT3-ITD也以低频率在骨髓增生异常综合征得以检测 (MDS) (Yokota S,等人 Leukemial997 ；11 :1605-1609 ；Horiike S,等人 Leukemia 1997 ； 11:1442-1446)。ITDs总是框内的，并局限于JM域。然而，不同患者的长度和位置有变化。这些重复程序可以用来破坏JM域的自抑制活性，引起FLT3组成型活化。FLT3-ITD 和FLT3-Asp835突变均与FLT3自磷酸化和下游靶标的磷酸化有关(Mizuki M，等人Blood 2000 ；96 :3907-3914 ；Mizuki M，等人 Blood 2003 ；101 :3164-3173 ；Hayakawa F，等人 0ncogene2000 ；19 :624-631、)。目前，正在研究FLT3抑制剂并且作为其中某些或全部具有FLT3突变的复发或顽固AML患者的单一疗法已达到临床试验。FLT3抑制剂，比如H(C412 (N-苯甲酰 S M S ) (Fabbro D, ^ A Anticancer Drug Des 2000 ；15 :17-28 ；Weisberg Ε,等人 Cancer Cell 2002 ；1 :433-443)，CT53518(也称为 MLN518) (Kelly LM,等人 Cancer Cell2002 ;1 :421-432)，SU11248(0 ‘ Farrell AM,等人 Blood2003；101 :3597-3605)， SU5614 (Spiekermann K，等人 Blood2003 ；101 :1494-1504)，和 SU5416 (Giles FJ,等人 Blood2003 ；102 =795-801)，已显示具有抗肿瘤活性。总体地，这些数据表明FLT3是用来开发用于AML和其它有关疾病的激酶抑制剂的有吸引力的治疗靶标。考虑到对于与蛋白激酶有关的病症中大多数缺少目前可获得的治疗选择，仍非常需要抑制这些蛋白质靶标的新治疗剂。特别，极光激酶抑制剂在治疗某些障碍包括癌症中特别有意义。
发明内容
相应地，本发明目标是，提供包含描述于式(I)的三嗪衍生物的抗肿瘤药，其药学上可接受的配制剂，制备新化合物和使用该化合物的组合物的方法。化合物和包含式(I) 化合物的组合物在治疗各种疾病中具有效用。
本文描述的组合疗法可以这样提供制备式(I)三嗪衍生物和作为单独药物配制剂的其它治疗剂，随后同时地、半同时地、分开地或在定期间隔内将其给药至患者。本发明提供使用某些化合物比如激酶抑制剂来治疗各种疾病、障碍和病理学状况，例如癌症和血管的障碍比如心肌梗死(Ml)、卒中或缺血的方法。描述于本发明的三嗪化合物可以阻断极光激酶家族成员中某些或许多的酶活性，另外还阻断其它受体和非受体激酶活性。所述化合物可以有益于治疗其中障碍影响细胞运动性、粘着和细胞周期进展的疾病，以及具有有关的含氧量低的病症的疾病，骨质疏松症以及导致或涉及血管渗透性增加的病症，炎症或呼吸性窘迫，肿瘤生长，侵入，血管生成，转移和细胞凋亡。发明详述本发明涉及如式⑴所示的化合物
权利要求
1.下式化合物
2.制备权利要求1的化合物或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体的方法。
3.药物组合物，包含权利要求1化合物中至少一种或它的药学上可接受的盐，水合物， 溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体，和药学上可接受的载体。
4.化合物，选自
5.根据权利要求3的组合物，还包含另外的治疗剂。
6.用于在哺乳动物中治疗特征是不希望的细胞增殖或过度增殖的疾病或病症的方法， 包括鉴别患所述疾病或病症的哺乳动物并且向所述患病哺乳动物给予包含权利要求1的化合物的组合物。
7.权利要求6的方法，其中所述疾病或病症是癌症，卒中，充血性心力衰竭，缺血或再灌注损伤，关节炎或其它关节病，视网膜病或玻璃体视网膜疾病，黄斑变性，自身免疫性疾病，血管渗漏综合征，炎性疾病，水肿，移植排斥，烧伤，或者急性或成人呼吸性窘迫综合征。
8.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
9.如式㈧所示的化合物
10.如式㈧所示的化合物
11.制备权利要求9的化合物或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体的方法。
12.药物组合物，包含权利要求9的化合物中至少一种或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体，和药学上可接受的载体。
13.用于在哺乳动物中治疗特征是不希望的细胞增殖或过度增殖的疾病或病症的方法，包括鉴别患所述疾病或病症的哺乳动物并且向所述患病哺乳动物给予包含权利要求9 的化合物的组合物。
14.制备权利要求10的化合物或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体的方法。
15.药物组合物，包含权利要求10的化合物中至少一种或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体，和药学上可接受的载体。
16.用于在哺乳动物中治疗特征是不希望的细胞增殖或过度增殖的疾病或病症的方法，包括鉴别患所述疾病或病症的哺乳动物并且向所述患病哺乳动物给予包含权利要求10 的化合物的组合物。
全文摘要
本发明提供三嗪化合物和用它们来调节蛋白激酶类和治疗由所述蛋白激酶介导的疾病的方法。
文档编号A01N43/66GK102573484SQ201080034889
公开日2012年7月11日 申请日期2010年6月8日 优先权日2009年6月9日
发明者D·霍, L·纳兰, N·德赛, T·波拉特, X·孙, 王庆伟, 陶春林 申请人:加利福尼亚资本权益有限责任公司