专利名称：三嗪衍生物及其治疗应用的制作方法
三嗪衍生物及其治疗应用
背景技术：
蛋白质激酶类构成一个大家族的结构相关的负责控制细胞内的各种信号转导过程的酶。含有相似250-300个氨基酸催化域的蛋白质激酶类催化靶标蛋白质底物的磷酸化。激酶可以通过磷酸化的底物分为多个家族(例如，蛋白质-酪氨酸，蛋白质-丝氨酸/苏氨酸，脂质，等)。酪氨酸磷酸化是调节各种生物学过程比如细胞增殖、移行、分化和生存的中心事件。数个家族的受体和非受体酪氨酸激酶类控制这些事件催化磷酸从 ATP转移至特定细胞蛋白质靶标的酪氨酸残余物。已确认一般相应于各个上述激酶家族的基序[Hanks 等人，FASEB J.，(1995), 9, 576-596 ；Knighton 等人，Science, (1991) ,253, 407-414 ；Garcia-Bustos 等人，EMBO J.，(1994)，13 :2352-2361)。蛋白质激酶家族中的激酶的实例包括，不加限制地，abl, Akt, bcr-abl，Blk, Brk, Btk, c_ 试剂盒，c-Met, c-src, c-fms, CDKl，CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFRl，FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, Tie, Tie-2, TRK, Yes,禾口 Zap70o研究指出蛋白质激酶类在调节和维护各式各样的细胞过程和细胞功能中发挥中心作用。例如，激酶活性充当调节细胞增殖、活化和/或分化的分子开关。不受控的或过度的激酶活性已在许多疾病状态中观察到，包括良性的和恶性的增殖障碍以及免疫系统不适当激活导致的疾病(自身免疫障碍)，同种异体移植排斥，和移植物抗宿主疾病。据报告许多疾病与蛋白质激酶介导的事件引发的异常细胞应答有关。这些疾病包括自身免疫性疾病，炎性疾病，骨疾病，代谢病，神经疾病和神经变性疾病，癌症，心血管疾病，变态反应和哮喘，阿尔茨海默病和激素相关疾病。此外，内皮细胞特异性受体PTKs，比如 VEGF-2和Tie-2，介导血管生成过程并在支持癌和牵涉不受控血管形成的其它疾病进展中有所牵涉。相应地，医药化学领域已进行大量努力以寻找作为治疗剂有效的蛋白质激酶抑制剂。特别有兴趣的一个激酶家族是Src家族的激酶。Src激酶牵涉于许多细胞类型的增殖和移行应答，细胞活化，粘着，运动性，和存活，生长因子受体信号转导，和破骨细胞活化中(Biscardi 等人，Adv. CancerRes. (1999)，76，61-119 ；Yeatman 等人，Nat. Rev. Cancer (2004) ,4,470-480 ；Owens, D. W. ；McLean 等人，Mol. Biol. Cell (2000), 11,51-64) Src家族的成员包括下述哺乳动物中的八类激酶Src，Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck，和 Blk(Bolen等人，Annu. Rev. Immunol, (1997)，15，371)。这些非受体蛋白质激酶的分子量为52至62kD。全体的特征是包括六个不同功能域的共同结构组织Src同源性域4(SH4)、 独特域，SH3域，SH2域，催化域(SHl)，和C-末端调节性域(Brown等人，BiochimBiophys Acta(1996)，1287，121-149 ；Tatosyan 等人 Biochemistry(Moscow)2000，65，49-58)。SH4 域含有十四烷基化信号，其将Src分子引导至细胞膜。Src蛋白的该独特域负责它们与特别受体和蛋白质靶标的特异相互作用(Thomas等人，Annu Rev Cell Dev Biol (1997)，13，513-609)。调节域，SH3和SH2，控制与蛋白质底物的分子内以及分子间相互作用，其影响 Src催化活性，局域化和与蛋白质靶标的联系(Pawson T.，Nature (1995)，373，573-580)。 Src家族全部蛋白中存在的激酶域SHl负责酪氨酸激酶活性且在底物结合中具有中心作用。Src激酶的N-末端一半含有用于酪氨酸磷酸化和调节Src催化活性的位点(Thomas等人，Annu Rev Cell Dev Biol (1997)，13 :513-609)。ν-Src 与细胞 Src (c_Src)的区别基于负责调节激酶活性的C-末端域的结构差异。Src家族蛋白质酪氨酸激酶类的原型成员最初确认为致癌反转录病毒，Rous肉瘤病毒，RSV 的转化蛋白质(v-Src) (Brugge 等人，Nature (1977)，洸9，；346-348) ；Hamaguchi 等人(19卯)，Oncogene 10:1037-1043)。病毒的v_Src是具有内在酪氨酸激酶活性的普通细胞蛋白质(c-Src)的突变且活化形式(Collett等人，Proc Natl Acad Sci U S A(1978)， 75,2021-2024).该激酶仅在酪氨酰残余部分上磷酸化其蛋白质底物(Hunter等人，Proc Natl Acad Sci U S A(1980)，77，1311-1315)。研究指出Src是细胞质型蛋白质酪氨酸激酶，其活化和向膜周信号转导复合物的募集与细胞命运有重大牵连。据充分记载Src蛋白质水平和Src激酶活性在下述中显著升高人类乳腺癌(Muthuswamy 等人，Oncogene, (1995)，11，1801-1810) ；Wang 等人， Oncogene(1999)，18，1227-1237 ；Warmuth 等人，Curr. Pharm. Des. (2003)，9，2043-2059]， 结肠癌(Irby 等人，Nat Genet (1999)，21，187-190)，胰腺癌(Lutz 等人，Biochem Biophys Res Commun (1998)，243, 503-508]，某些 B-细胞白血病和淋巴瘤(Talamonti 等人，J. Clin. Invest. (1993) ,91,53 ；Lutz 等人，Biochem. Biophys. Res. (1998)，243，503 ；Biscardi 等人，Adv. CancerRes. (1999)，76，61 ；Lynch 等人，Leukemia (1993)，7，1416 ；Boschelli 等人，Drugs of the Future (2000)，25 (7)，717)，胃肠道癌(Cartwright 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990)，87，558-562 和 Mao 等人，Oncogene, (1997)，15，3083-3090)，非小细胞肺癌(NSCLCs) (Mazurenko 等人，EuropeanJournal of Cancer, (1992)，28，372—7)， 膀胱癌(Fanning 等人，CancerResearch, (1992)，52，1457-62)，食道癌(Jankowski 等人， Gut, (1992)，33，1033-8)，前列腺和卵巢癌(Wiener 等人，Clin. Cancer Research, (1999)， 5,2164-70)，黑色素瘤和肉瘤(Bohlen 等人，Oncogene, (1993)，8，2025-2031 ；tatosyan 等人，Biochemistry (Moscow) (2000)，65，49-58)。另外，Src激酶通过多种致癌途径，包括 EGFR，Her2/neu, PDGFR, FGFRjP VEGFR，调节信号转导(Frame 等人，Biochim. Biophys. Acta(2002)，1602，114-130 ;Sakamoto 等人，Jpn J Cancer Res, (2001)，92 :941-946)。从而，据预计通过抑制Src的激酶活性阻断信号转导是调节驱动细胞肿瘤学转化的异常途径的有效手段。Src激酶抑制剂可以是有用的抗癌药(Abram等人，Exp. Cell Res. , (2000), 254,1) ο据报告src激酶的抑制剂对癌细胞系具有显著抗增殖活性(Μ· M. Moasser 等人，Cancer Res.，(1999)，59，6145 ；Tatosyan 等人， Biochemistry (Moscow) (2000),65,49-58).)并且抑制细胞转化为致癌表型(R. Karni 等人，Oncogene (1999), 18,4654) 0另外，卵巢和结肠肿瘤细胞中的反义Src表达已显示抑制肿瘤生长(Wiener 等人，Clin. Cancer Res.，(1999)，5，2164 ;Staley 等人，CellGrowth Diff. (1997),8,269).也已报告Src激酶抑制剂在大脑缺血的动物模型是有效的(Paul等人Nature Medicine, Q001)，7，222)，这表明Src激酶抑制剂可以对在卒中之后限制脑损害是有效的。抑制关节炎性骨骼破坏已通过在风湿样滑膜细胞和破骨细胞中过表达CSK得以实现(Takayanagi 等人，J. Clin. Invest. (1999)，104，137)。CSK，或 C-末端 Src 激酶，进行磷酸化并由此抑制Src催化活性。这暗指Src抑制可以预防罹患类风湿性关节炎患者特有的关节破坏(Boschelli 等人，Drugs of theFuture (2000)，25 (7)，717)。据充分记载Src-家族激酶类对其它免疫细胞受体下游的信号转导也是重要的。 Fyn，类似Lck，牵涉于T细胞的TCR信号转导中(Appleby等人，Cell，(1992)，70，751)。Hck 和Fgr牵涉于导致中性白细胞活化的Fc γ受体信号转导中(Vicentini等人，J. Immunol. (2002)，168，6446)。Lyn和Src也参与导致释放组胺和其它变应性的介导物的Fc γ受体信号转导(Turner, H. and Kinet，J_P Nature (1999), 402, B24) 这些发现表明 Src 家族激酶抑制剂可以用于治疗变应性疾病和哮喘。其它Src家族激酶类也是潜在的治疗靶标。Lck在T-细胞信号转导中起作用。缺少Lck基因的小鼠具有发展胸腺细胞的低劣能力。Lck的功能是T-细胞信号转导的阳性活化剂，这表明Lck抑制剂可以用于治疗自身免疫性疾病比如类风湿性关节炎(Molina等人， Nature, (1992)，357，161)。Hck是Src蛋白质-酪氨酸激酶家族的成员并且在巨噬细胞即重要HIV靶标细胞中强烈地表达并且其在HIV-感染的巨噬细胞中的抑制可能减缓疾病进展( 等人， Biochemistry, (2004)，43 (50)，15775-15784)。Hck, Fgr和Lyn已确认为髓性白细胞中整联蛋白信号转导的重要介导物(Lowell 等人，J.Leukoc.Biol.，(1999)，65，313)。因此，抑制这些激酶介导物可以用于治疗炎症 (Boschelli 等人，Drugs of the Future (2000)，25 (7)，717)。据报告Syk是酪氨酸激酶，其在细胞去粒和嗜酸性粒细胞活化中发挥关键作用， 并且Syk激酶牵涉于各种过敏性疾患尤其是哮喘中(Taylor等人，Mol. Cell. Biol. (1995)， 15,4149)。BCR-ABL编码BCR-AEL蛋白质，其是在慢性髓性白血病(CML)全部患者的90 %中和急性成淋巴细胞白血病(ALL)成人患者的15-30%中存在的组成型活性的细胞质的酪氨酸激酶。许多研究已展示BCR-ABL的激活是该嵌合型蛋白质致癌能力所需要。Src激酶类在乙肝病毒复制中发挥作用。病毒编码的转录因素HBx在传播病毒所需的步骤中活化 Src (Klein 等人，EMBO J. (1999)，18,5019 ；Klein 等人，Mol. Cell. Biol. (1997)，17,6427)。某些基因和生物化学数据清楚地展示Src-家族酪氨酸激酶类经由磷酸化c-Cbl为脂肪蓄积充当关键的信号中继，并提供用于治疗肥胖的潜在新策略(Sim等人，Biochemistry, (2005),44(44), 14455-14462) 由于Src在额外信号转导途径中发挥作用，Src抑制剂也为治疗包括骨质疏松症和卒中的其它疾病所寻求(Susva等人，Trends Pharmacol. Sci. (2000)，21，489-495 ；Paul 等人，Nat. Med. (2001), 7, 222-227)。还可能的是Src激酶活性的抑制剂用于治疗骨质疏松症(Soriano等人， Cell (1991),64,693 ；Boyce 等人 J Clin. Invest (1992)，90，1622 ； Owens 等人，Mol. Biol. Cell (2000), 11, 51-64), T 细胞介导的炎症(Anderson 等人，Adv. Immunol. (1994)，56， 151 ；Goldman, F D 等人 J. Clin, hvest. (1998)，102，421)，和大脑缺血(Paul 等人 Nature Medicine(2001)，7，222)。此外，src家族激酶类参与数种细胞类型的信号转导。例如，fyn，类似Ick，牵涉于 T-细胞活化中。Hck和fgr牵涉于！^ γ受体介导的中性白细胞氧化进发中。Src和Iyn据信在Fc ε诱导的肥大细胞去粒中是重要，并因此可以在哮喘和其它变应性疾病中发挥作用。激酶Iyn已知牵涉于对紫外光(Hiwasa等人，FEBS Lett. (1999)，444，173)或离子化辐射(Kumar等人，J Biol Chein, (1998)，273，25654)诱导的DNA损害的细胞应答中。从而，Iyn激酶的抑制剂可以用作放疗中的增效剂。T细胞在调节免疫应答中发挥中枢作用，并且对于建立对病原体的免疫是重要。此外，T细胞常常在炎性自身免疫性疾病期间被激活，比如类风湿性关节炎，炎性肠病，类型I 糖尿病，多发性硬化，斯耶格伦氏疾病，重症肌无力，牛皮癣，和狼疮。T细胞激活也是移植排斥、变应性反应和哮喘的重要组成部分。T细胞通过在细胞表面表达的T细胞受体被特异抗原所活化。该活化引发由细胞内表达的酶介导的一系列的细胞内信号转导级联(Kane等人Current Opinion in Immunol. QOOO)，12，M2)。这些级联导致引起制备细胞因子比如白细胞介素_2 (IL_2)的基因调节事件。IL-2是T细胞活化中必需的细胞因子，其导致特异免疫应答的增殖和放大。因此，Src激酶和其它激酶已成为药物发现的有吸引力的靶标(Parang等人， Expert Opin. Ther. Pat. (2005), 15,1183-1207 ；Parang ^Α Curr. Opin. Drug Discovery Dev. (2004),7,630-638) 0已公开许多类别的化合物，其调节或更特别地抑制激酶活性， 用来治疗激酶相关的病症或其它障碍。例如，U. S.专利号US专利号6，596，746和PCT W005/096784A2公开作为激酶抑制剂的苯并三嗪；PCT WO 01/81311公开取代的苯甲酸酰胺用于抑制血管生成；U. S.专利号6，440, 965，公开取代的嘧啶衍生物用于治疗神经变性或神经障碍中；PCT WO 02/08205报告嘧啶衍生物具有神经营养活性；PCT WO 03/014111 公开芳基哌嗪和芳基哌啶和它们作为金属蛋白酶抑制剂的用途；PCT WO 03/024448描述化合物作为组蛋白脱乙酰基酶酶促活性的抑制剂；PCT WO 04/058776公开具有抗血管生成活性的化合物。PCT WO 01/94341和WO 02/16352公开喹唑啉衍生物类Src激酶抑制剂。 PCT W003/026666A1和W003/01802IAl公开作为激酶抑制剂的嘧啶基衍生物。U. S. Pat. No6498165报告嘧啶化合物类的Src激酶抑制剂化合物。作为Src酪氨酸激酶抑制剂的肽最近有所报告(Kumar等人，J. Med. Chem.，(2006), 49 (11), 3395-3401) 据报告喹啉腈衍生物是有效的Src和Abl激酶的双重抑制剂(Diane等人，J. Med. Chem.，(2004),47(7)， 1599-1601)。尽管许多激酶类抑制剂已有报告，仍需要用于与蛋白质激酶有关的病症的新治疗剂。
发明内容
相应地，本发明提供抗肿瘤剂，其包含描述于式(I)或式(II)的三嗪衍生物，其药学上可接受的配制剂，制备新化合物和使用该化合物的组合物的方法。式(I)或式(II)化合物和包含式(I)或式(II)化合物的组合物在治疗各种疾病中有效用。本文描述的组合疗法可以这样提供将式⑴或式(II)三嗪衍生物和其它治疗剂制备为单独的药物配制剂，随后同时地、半同时地、分开地或在定期间隔内将其给药至患者ο本发明也提供用某些化合物比如激酶抑制剂治疗各种疾病、障碍和病理学状况， 例如癌和血管障碍比如心肌梗死(Ml)、卒中或缺血的方法。例如，描述于本发明的三嗪化合物可以阻断Src家庭成员中一些或许多的酶活性，并且阻断其它受体和非受体激酶的活性。所述化合物可以有益于治疗其中障碍影响细胞运动性、粘着和细胞周期进展的疾病， 以及具有有关的含氧量低的病症的疾病，骨质疏松症以及导致或涉及血管渗透性增加的病症，炎症或呼吸性窘迫，肿瘤生长，侵入，血管生成，转移和细胞凋亡。发明详述本发明包含示于式⑴的化合物
权利要求
1.下式化合物
2.制备权利要求1的化合物或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体的方法。
3.药物组合物，包含权利要求1的化合物中至少一种或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体，和药学上可接受的载体。
4.化合物，选自
5.根据权利要求3的组合物，还包含另外的治疗剂。
6.用于在哺乳动物中治疗特征是不希望的细胞增殖或过度增殖的疾病或病症的方法， 包括鉴别患所述疾病或病症的哺乳动物并且向所述患病哺乳动物给予包含权利要求1的化合物的组合物。
7.权利要求6的方法，其中所述疾病或病症是癌症，卒中，充血性心力衰竭，缺血或再灌注损伤，关节炎或其它关节病，视网膜病或玻璃体视网膜疾病，黄斑变性，自身免疫性疾病，血管渗漏综合征，炎性疾病，水肿，移植排斥，烧伤，或者急性或成人呼吸性窘迫综合征。
8.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
9.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症是自身免疫性疾病。
10.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症是卒中。
11.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症是关节炎。
12.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症是炎性疾病。
13.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症与激酶有关。
14.根据权利要求7的方法，其中所述方法还包括给予另外的治疗剂。
15.根据权利要求7的方法，其中所述另外的治疗剂是化疗剂。
16.权利要求13的方法，其中所述激酶是酪氨酸激酶。
17.权利要求13的方法，其中所述激酶是丝氨酸激酶或苏氨酸激酶。
18.权利要求16的方法，其中所述激酶是Src家族激酶。
19.权利要求16的方法，其中所述激酶是Abl家族激酶。
20.权利要求8的方法，其中所述癌症选自肝癌和胆道系统癌，肠癌，结直肠癌，卵巢癌，小细胞和非小细胞肺癌，乳腺癌，肉瘤，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，胚胎型横纹肌肉瘤，平滑肌肉瘤，神经-纤维肉瘤，骨肉瘤，滑膜肉瘤，脂肪肉瘤，软组织腺泡状肉瘤，中枢神经系统瘤，脑癌，和淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤，淋巴类浆细胞淋巴瘤，滤泡淋巴瘤，粘膜有关的淋巴样组织淋巴瘤，外套细胞淋巴瘤，B-谱系大细胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤，和 T-细胞间变性大细胞淋巴瘤及其组合。
21.下式化合物
22.下式化合物
23.下式化合物
24.制备权利要求21的化合物或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体的方法。
25.药物组合物，包含权利要求21的化合物中至少一种或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体，和药学上可接受的载体。
26.制备权利要求22的化合物或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体的方法。
27.药物组合物，包含权利要求22的化合物中至少一种或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体，和药学上可接受的载体。
28.制备权利要求23的化合物或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体的方法。
29.药物组合物，包含权利要求23的化合物中至少一种或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体，和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明尤其包含示于式(I)的三嗪化合物及其药学上可接受的盐
文档编号A01N43/66GK102573486SQ201080034891
公开日2012年7月11日 申请日期2010年6月7日 优先权日2009年6月8日
发明者L·纳兰, N·德赛, T·波拉特, 王庆伟, 陶春林 申请人:加利福尼亚资本权益有限责任公司