防治动、植物寄生虫的5-酰氧基-13β-烷基米尔贝霉素衍生物的制作方法

文档序号:111655
专利名称:防治动、植物寄生虫的5-酰氧基-13β-烷基米尔贝霉素衍生物的制作方法
本发明涉及如下述通式(Ⅰ)这样的新型5-酰氧基-13β-烷基米尔贝霉素衍生物的制备和使用它们防治动、植物的体外和体内寄生虫病害。
本发明的化合物系通式(Ⅰ)所示的5-酰氧基-13β-烷基米尔贝霉素。
式中R是C1-C10烷基,R1是酰基,和R2是甲基、乙基、异丙基或仲丁基。
与它们和酸加成的盐和金属络合物。
通式Ⅰ所代表的米尔贝霉素衍生物包括13β烷基和5位被酰基化的基,如果酰基上带有一个氮杂环,则呈酸加成盐型或金属络合物型。
在本发明所述及的范围中,“酰基”无论是单独还是作为酰氧基中的一部分都有下面所述的意义,例如取代或未取代的烷羰基(即烷酰基),芳基羰基和芳烷基羰基,最好选用取代或未取代的乙酰基、丙酰基,丁酰基或苯甲酰基,这些基的烷酰基部分可被下述基团所取代,如卤素、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、羟基、芳基、芳氧基或一个不饱和或饱和的含有1-3个杂原子的五元或六元杂环,杂原子为氮,氧和硫,而芳基部分可被卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基,烷硫基和(或)硝基取代,芳基部分可以是α-或β-萘基,最好是苯基。
芳烷基是指通过直链或叉链亚烷基而连接的芳基。最简单的代表是苄基。
按所述的碳原子数目,烷基单独使用或作为另外一个取代基的一部分应有下述意义例如,下述的直链烷基甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等;而叉链异构体为异丙基、异丁基、叔-丁基、异戊基等。单独烷烯基或作为烷烯氧基的一部分,它们例如是1-丙烯基,烯丙基,1-丁烯基,2-丁烯基,3-丁烯基等,烷炔基的例子有乙炔基,1-丙炔基,炔丙基,1-丁炔基等。在本专利中,卤系指氟,氯,溴或碘,最好选用氯或溴。单独环烷基或作为环烷氧基中的一部分是指例如环丙烷基,环丁基,环戊基、环己基、环庚基和环辛基等,卤代烷基单独使用或作为卤代烷氧基中的一部分是指单卤代或多卤代烷基,如CH2I,CH2Br,CH2Cl,CH2F,CHCl2,CCl3,CBr3,CF3,C2F5,C2Cl5,CFClBr等,也可以被不同的卤原子同时所取代的基团,CF3基是最好的。五元杂环系统的典型代表物有呋喃、噻吩、吡咯、异恶唑、异噻唑、呋咱、咪唑,1,2,4-三唑,1,2,3-三唑,吡唑,吡咯啉,恶唑,噻唑,噻二唑、吡唑啉,噻唑啉,吡唑烷,吡咯烷,恶唑烷,噻唑烷,恶二唑,咪唑啉,咪唑啉烷、四氢呋喃;六元杂环的典型代表物有吡啶,哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、噻二嗪,吡喃、哌啶、哌嗪、马啉、全氢化噻嗪、二氧六环和部分化或部分饱和的同系物等。本专利中所述的氧取代的杂环系统,尤指五元和六元的内酯和内酰胺,例如丁内酯、戊内酯、丁内酰胺,戊内酰胺,也可以是如莰烷那样的双环系统。
杂环取代物的例子有咪唑、吡咯、1,2,3-三唑,1,2,4-三唑,1,3,4-三唑,或四唑,以及被1个或2个C1-C6烷基所取代的唑类化合物,例如2-乙基-4-甲基咪唑,2-异丙基咪唑,甲基咪唑,3,5-二甲基三唑,乙基三唑,3,4-二乙基吡咯等。
酰基R1的一些典型代表例在下面,但并不受下述的限制。
COCH3,COCH2Cl,COCF3,COCH2Br,COCH2F,COC2H5,COC2Cl5,COCH2OCOCH3,COCH2OCOC4H9(t),COCH2OCH3,COCHFOCOCH3,COCH(CH3)OCOCH3,COCH2OCOC2H5,COCH2OCOCH2Cl,COCH2OCOC6H4F(3),COCH2OCOC6H4OCH3(3),COCH2OCH2OCH3,COCH2OC2H5,COCH2SCH2,COCH2OCOC6H4Cl(3),COCH2-(1H-1,2,4-三唑-1-),COCH2-(2,3-二氢呋喃-2-),COCH2(1H-咪唑-1)和COCH2OCO(吡咯烷-2-酮-5-)
通式(Ⅰ)化合物的盐是由它和无机酸或有机酸所生成。合适的成盐酸有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸,乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、山梨酸、三甲基乙酸、苯甲酸、水杨酸、琥珀酸和马来酸。
金属络合试剂特别是指元素周期中Ⅰ,Ⅱ或Ⅳ到Ⅶ付族元素的金属阳离子。例如,铜、锌、镁、铬,铁,镍,钴和钼。
上述的并不是限制。其它生理上能忍受的盐和络合剂也是众所周知的。在所述的通式Ⅰ中,对于米尔贝衍生物最好选用R和R2是甲基或乙基R1为所给定的基团。
在上面所述及的通式(Ⅰ)中最好选择下面的基团Ⅰa组通式(Ⅰ)化合物,式中R是C1-C6烷基,R2是甲基、乙基、异丙基或仲丁基,R1是从下面所述中选择的一个酰基
式中X是氧或硫,Y是在亲核交换中能被置换的离去基团,R3是氢、C1-C4烷基或卤素,R4是氢,被卤素,羟基,C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代或没有取代的C1-C10烷基;没有取代和取代的C3-C10环烷基,C2-C6烷烯基和C3-C6烷炔基,上述基团的取代基可以是卤素,羟基,C1-C6烷氧基和C1-C6烷酰氧基;苯基或被卤素、氰基,C1-C3烷基,C1-C3卤代烷基,C1-C3烷氧基,C1-C3卤代烷氧基和(或)硝基所取代的苯基;或是一个没有取代的或取代的,不饱和或饱和的含有1-3个杂原子的五元或六元杂环,杂原子为氮,氧和硫,环上的取代基为氧代、卤代,C1-C4烷基,C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基和它们与酸产生的盐和它的金属络合物。
在Ⅰa组中,最好选用Ⅰb组的下列化合物Ⅰb组通式为Ⅰ的化合物式中R是C1-C6烷基,R2是甲基、乙基、异丙基或仲丁基,R1是从下述中选择的一个酰基,
式中X是氧或硫,Y是卤素,叠氮基或是一个磺酸基,R3是氢,氟或甲基,和R4是氢;被氟、氯、溴、羟基、C1-C3烷氧基或C2-C3卤代烷氧基取代或没有取代的C1-C6烷基;没有取代或取代的C3-C7环烷基,C2-C4烷烯基和C2-C4烷炔基,所述基团的取代基可以是氟、氯、溴、羟基、C1-C3烷氧基和C1-C4烷酰氧基;苯基或被氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、卤代甲氧基,三氟甲基和(或)硝基所取代的苯基;一个没有取代或取代的,不饱和或饱和的含有1-3个杂原子的五元或六元杂环,杂原子为氮、氧和硫,所述杂环的取代基可选择氧代,卤代,C1-C4烷基,C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基。和它们与酸生成的盐和它的金属络合物。
在Ⅰb组中,最好选用Ⅰc,Ⅰd,Ⅰc和Ⅰf组基团Ⅰc组通式为Ⅰ的化合物,式中R是C1-C6烷基,R2是甲基,乙基,异丙基或仲丁基,R1是
R3是氢、氟或甲基,和Y是氯、溴、碘、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
Ⅰd组通式为Ⅰ的化合物,式中R是C1-C6烷基,R2是甲基、乙基、异丙基或仲丁基,R1是
式中X是氧或硫,R3是氢、氟或甲基;和R4是氢;被氟、氯、溴、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代或没有取代的C1-C6烷基;没有取代或取代的C3-C7环烷基,C2-C4烷烯基和C2-C4烷炔基,所述基团的取代基可以是氟、氯、溴、羟基、C1-C3烷氧基和C1-C4烷酰氧基;苯基或被氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、卤代甲氧基、三氟甲氧基和(或)硝基取代的苯基;或一个没有取代或取代的,不饱和或饱和的含有1-3个杂原子的五元或六元杂环,杂原子为氮,氧和硫,所述杂环上的取代基为氧代、卤代,C1-C4烷基,C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基,和它们与酸生成的盐和它的金属络合物。
Ⅰe组通式为Ⅰ的化合物,式中R是C1-C6烷基,R2是甲基、乙基、异丙基或仲丁基,R1是
式中X是氧或硫,R3是氢、氟或甲基;和R4是氢;被氟、氯、溴,羟基,C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基没有取代或取代的C1-C6烷基;没有取代或取代的C3-C7环烷基,C2-C4烷烯基和C2-C4烷炔基,所述基团的取代基可以是氟,氯、溴,羟基,C1-C3烷氧基和C1-C4烷酰氧基;苯基或被氟、氯、溴、甲基,乙基,甲氧基、卤代甲氧基、三氟甲基和(或)硝基取代的苯基;或是一个没有取代或取代的,不饱和或饱和的含有1-3个杂原子的五元或六元杂环,杂原子为氮,氧和硫,所述杂环上的取代基为氧代,卤代,C1-C4烷基,C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基,和它们与酸生成的盐和金属络合物。
Ⅰf组通式为Ⅰ的化合物,式中R是C1-C6烷基,R2是甲基、乙基、异丙基或仲-丁基,R1是
式中R3是氢、氟或甲基;和R4是一个芳香杂环-1-基;由没有取代或取代的包括2-3个氮原子的五元杂环组成,该环上的取代基可从1-3个C1-C6烷基中选定。
和它们与有机酸和无机酸生成的盐,与周期表中Ⅰ,Ⅱ族,Ⅳ到Ⅷ副族元素的金属阳离子生成的金属络合物。
下述化合物也可被选用Ⅰg组通式为Ⅰ的化合物,式中R是C1-C6烷基,R2是甲基、乙基、异丙基或仲丁基,R1是下述中所选择的一个酰基
式中X是氧或硫,Y是卤素,R3是氢、卤素或甲基;和R4是氢;被卤素或C1-C4烷氧基没有取代或取代的C1-C4烷基;或环丙基、环戊基、环己基、苯基或被氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基和(或)硝基取代的苯基;或4H-2,3-二氢吡喃-2-基或者一个芳香杂环-1-基包括2-3个氮原子的没有取代或取代的五元杂环,该环上的取代基可以是1-3个C1-C6烷基。
和它们和有机酸、无机酸生成的盐,与周期表中Ⅰ,Ⅱ族,Ⅳ到Ⅷ副族元素的金属阳离子生成的金属络合物。
特别好的式Ⅰ化合物的例子有5-氧-氯乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素D5-氧-氯乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A3
5-氧-氯乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4,5-氧-氯乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素D,5-氧-氯乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A3,5-氧-氯乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A4,5-氧-乙酸基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素D,5-氧-乙酸基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A3,5-氧-乙酸基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4,5-氧-乙酸基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素D,5-氧-乙酸基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A3,5-氧-乙酸基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A4,5-氧-〔3,4-二氢-2H-吡喃-2-基〕羧基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素D,5-氧-〔3,4-二氢-2H-吡喃-2-基〕羧基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A3,5-氧-〔3,4-二氢-2H-吡喃-2-基〕羧基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4,5-氧-〔3,4-二氢-2H-吡喃-2-基〕羧基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素D,5-氧-〔3,4-二氢-2H-吡喃-2-基〕羧基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A3,5-氧-〔3,4-二氢-2H-吡喃-2-基〕羧基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A4,5-氧-〔1,2,4-三唑-4′-基〕乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素D,5-氧-〔1,2,4-三唑-4′-基〕乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A3,5-氧-〔1,2,4-三唑-4′-基〕乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4,5-氧-〔1,2,4-三唑-4′-基〕乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素D,5-氧-〔1,2,4-三唑-4′-基〕乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A3,5-氧-〔1,2,4-三唑-4′-基〕乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A4,5-氧-甲氧基乙酰基-13β-甲基密尔贝霉素D,5-氧-甲氧基乙酰基-13β-甲基密尔贝霉素A3,5-氧-甲氧基乙酰基-13β-甲基密尔贝霉素A4,5-氧-甲氧基乙酰基-13β-乙基密尔贝霉素D,5-氧-甲氧基乙酰基-13β-乙基密尔贝霉素A3,5-氧-甲氧基乙酰基-13β-乙基密尔贝霉素A4,5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙酰基-13β-甲基密尔贝霉素D,
5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙酰基-13β-甲基密尔贝霉素A3,5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙酰基-13β-甲基密尔贝霉素A4,5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙酰基-13β-乙基密尔贝霉素D,5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙酰基-13β-乙基密尔贝霉素A3,和5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙酰基-13β-乙基密尔贝霉素A4,通式为Ⅰ进一步可选用的化合物可从下述化合物中选择5-氧-乙酸基乙酰基-13β-丙基米尔贝霉素D,5-氧-乙酸基乙酰基-13β-丙基米尔贝霉素A3,5-氧-乙酸基乙酰基-13β-丙基米尔贝霉素A4,5-氧-乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素D,5-氧-乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A3,5-氧-乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A4,5-氧-乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素D,5-氧-乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A3,5-氧-乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4,5-氧-甲氧基乙酰基-13β-丁基米尔贝霉素D,
5-氧-甲氧基乙酰基-13β-丁基米尔贝霉素A3,5-氧-甲氧基乙酰基-13β-丁基米尔贝霉素A4,5-氧-苯甲酰氧基-13β-甲基米尔贝霉素D,5-氧-苯甲酰氧基-13β-甲基米尔贝霉素A3,和5-氧-苯甲酰氧基-13β-甲基米尔贝霉素A4,本发明也还涉及在13β-烷基米尔贝霉素或13-去氧-13β-烷基-22,23-二氢阿凡曼菌素-配基衍生物的5-氧-位上可以选择性地引入一个5-氧-酰基的方法,从而得到通式为Ⅰ的极为有效的新型杀寄生虫剂和杀虫剂。
式(Ⅰ)化合物的制备方法包括使用式(Ⅲ)的酸或酰卤或酸酐来酯化式(Ⅱ)的13β-烷基米尔贝霉素衍生物5位上的羟基,取代基R,,R1和R2与式(Ⅰ)中的规定相同。
式(Ⅲ)的酰卤最好选择酰氯和酰溴。如果式(Ⅲ)的化合物是一个酰卤或酸酐,反应最好选在非羟基化的惰性溶剂中和在有机碱存在下进行。有机碱例如有吡啶,4-二甲基氨基吡啶,二甲基吡啶,可力丁,三烷基胺,N-二烷基苯胺,或一个双环非亲核性碱,如1,4-二氮双环〔2,2,2〕辛烷(DABCO)、1,5-二氮双环〔4,3,0〕-壬烯-5-(DBN)或1,8-二氮双环〔5,4,0〕十一碳烯-7-(1,5-5)(DBU)。反应一般在-30℃到+70℃温度范围内进行,最好选在-10℃到+50℃。通常在一个惰性溶剂或混合溶剂下进行反应。可适用的溶剂有脂肪族和芳香族碳氢化合物,诸如苯,甲苯,二甲苯、石油醚、己烷;卤代烃诸如氯苯,二氯甲烷,氯化乙烯,氯仿,四氯化碳、四氯乙烷;醚和醚类化合物,诸如二烷基醚,(乙醚,二异丙醚,叔丁基甲基醚等)、茴香醚,二氧六环,四氢呋喃;腈,诸如乙腈,丙腈;酯类,诸如乙酸乙酯,乙酸丙酯或乙酸丁酯;酮,诸如丙酮,二乙基酮,甲基乙基酮;如二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)这样的化合物和这些相互的溶剂混合物。反应也还可以在过量的上述碱中进行。
如果式(Ⅲ)化合物是一个酸,那末式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的酯化反应可很方便地在一般酯化反应中所采用的缩合剂存在下进行,例如在碳化二亚胺(DCC)存在下或在1-烷基-2-卤代吡啶盐(1-甲基-2-氯代吡啶碘化物)存在下进行。反应最好选择在一种上述的惰性溶剂中进行,反应的温度范围可从-30℃到+70℃,最好在-10℃到+50℃。最好使酯化反应在碱存在下进行,例如在有机胺存在下进行,如三烷基胺(三甲胺,三乙胺,三丙胺,二异丙基乙胺等),吡啶(吡啶本身,4-二甲基氨基吡啶,4-吡咯烷基氨基吡啶等),吗啉(N-甲基吗啉),N,N-二烷基苯胺(N,N-二甲基苯胺,N-甲基-N-乙基苯胺)等从式(Ⅰ)的其它化合物通过适当的反应也可制备式(Ⅰ)化合物。
例如,一个R1为-COCH2Cl的化合物可在二甲基甲酰胺中,80℃下,与乙酸钠反应转变为R1为-COCH2-OCOCH3的化合物。这个化合物可依次被制备,例如从一个R1-COCH2-OH的化合物用乙酰氯或乙酸酐进行酯化反应。从这种式(Ⅰ)的化合物转变为式(Ⅰ)的其它代表物属于所考虑的主要过程。
所叙述的过程,包括所有的各步构成了本发明的基本内容。
大部分式(Ⅲ)的酸、酰卤和酸酐都是已知的或者能通过制备已知代表物所采用的类似方法可以制备的。
通式为Ⅱ的13β-烷基-5-羟基米尔贝霉素能通过处理式(Ⅳ)的烯丙基酯来制备。
式中A是(a)或者(b)中的一组基团
R8是一个酰基,R1可选用氢或甲硅烷基,R2是与式(Ⅰ)中的规定相同,用式(Ⅴ)的一个三烷基铝化合物来处理(Ⅳ)。
Al(R)3(Ⅴ)式中R与式(Ⅰ)的规定相同。
如果希望得到5位游离羟基的化合物,那只要随后用水解反应将甲硅烷基R1水解掉。
操作一般在惰性溶剂中进行。合适的溶剂有醚类和醚类化合物,例如二烷基醚(乙醚,二异丙基醚,叔丁基甲基醚;二甲氧基乙烷,二氧六环、四氢呋喃、茴香醚等);卤代烃类例如氯苯、二氯甲烷、氯化乙烯等;亚砜类例如二甲基亚砜;芳香族或脂肪族烃类例如苯、甲苯、二甲苯、石油醚、石油英、环己烷等。在某些情况下,使全部反应或部分反应在惰性气氛(如氩、氦、氮气)中进行和(或)在无水溶剂中进行是有利的。如果需要的话,可将中间体从反应介质中分离出来,如果需要,在进一步反应之前用常规方法进行纯化,例如用洗涤,消化、萃取、重结晶、色谱等方法。但是,这样一些纯化步骤也可以省略,而仅对相应的最后产物进行纯制。
作为引入13β-烷基的合适的三烷基铝是三(C1-C10烷基)铝化合物,例如三甲基铝,三乙基铝,三异丁基铝,三己基铝等。反应一般在-100℃到+100℃的温度范围内进行,最好选在-20℃到+60℃,式Ⅲ的三烷基铝化合物被加在反应物上或加到惰性溶剂中,如己烷、甲苯或苯,加入的量至少与式Ⅱ的化合物溶液量是等当量。
当反应完成以后,甲硅烷基保护基可方便地用稀酸处理式(Ⅰ)化合物来除去,使用的稀酸例如有1%对-甲苯磺酸的甲醇溶液或在乙腈中的氟化氢水溶液,反应的温度范围从-20℃到+50℃,最好选择在0℃到+30℃,也可以使用在吡啶中的氟化吡啶盐。
式Ⅴ的三烷基铝化合物一般是已知的或可通过制备已知代表物的类似方法来制备的。
式Ⅳ的起始物酯可以通过相应的式Ⅵ的烯丙基醇来制备。
式中A是(a)或(b)中的一组基团
R2如同式(Ⅰ)中所规定的,R1是氢或甲硅烷基,按文献上已知的酰基化的通常方法,例如与酰氯(R8COCl)或酸酐〔(R8CO)2O〕反应,式中R8如同式Ⅳ中所规定的,在碱的存在下(三乙胺,吡啶,N,N-二甲基氨基吡啶等),在上面所述的一种惰性溶剂中,例如二氯甲烷,氯仿等,和反应温度范围为-20℃到100℃,最好选在00℃到70℃。
式(Ⅵb)〔=△13.14-15-羟基〕的化合物可从式(Ⅶ)的14.15-环氧米尔贝霉素得到。
式中R1是氢或硅烷基,R2如同式(Ⅰ)所规定的,和络合试剂〔NH3〕x·〔Al(E+)3〕y反应得到,式中x,y分别独自为1或2或1与2之间的值,反应在干燥惰性溶剂中进行,温度范围为-20℃到+150℃,最好选择+20℃到+80℃。
可选用的惰性溶剂是脂肪族和芳香族碳氢化合物,诸如苯、甲苯、二甲苯和石油醚;醚类,诸如乙醚、叔丁基甲基醚,四氢呋喃、二氧六环和茴香醚,反应可方便地在惰性气体(如氮气和氩气)中进行。
叠氮酸(HN3),新生态的,也能被转变为(HN3)x·〔Al(E+)3〕y络合物。方法是将叠氮化钠(NaN3)悬浮于所规定的干燥的溶剂或混合溶剂中,在溶液中与强酸(例如硫酸)作用使产生叠氮酸(为保证绝对干燥的反应条件最好选用发烟硫酸)。Al(E+)3应先放在溶液之中或者反应发生后立即加入,要被反应的环氧化合物也要先放在溶液之中或在一个适当时刻加进去。
为制备化合物Ⅵb,所使用的式Ⅶ的起始物可很容易地按照美国专利号3,950,360及4,346,171的文件中所介绍的化合物环氧化反应来制备。最初定名为“抗生素B-41-A”,后来叫做“米尔贝霉素A”化合物,由美国专利号4,346,171所介绍的化合物定名为“B-41-D”或“米尔贝霉素D”,同时也可通过式Ⅷ的13-去氧-22,23-二氢阿凡曼菌素(R2=仲丁基)环氧化反应来制备。
式中 R2=CH3米尔贝霉素A3R2=C2H5米尔贝霉素A4R2=异丙基米尔贝霉素DR2=仲丁基 13-去氧-22,23-二氢-C-076-灭瘟素-配基环氧化反应在溶剂相中进行,温度范围从-10℃到+20℃,最好选择在-5℃到+5℃。
适合环氧化反应的过酸有过氧乙酸,三氟过氧乙酸,过氧苯甲酸和氯代过氧苯甲酸。
式Ⅵa的13β-羟基-△14.15化合物能通过式Ⅳb化合物(式中R1是一个保护基团)和重铬酸吡啶盐(=(Pyr)2Cr2O7)起反应来制备。反应在二甲基甲酰胺中进行,温度范围从-10°到+60℃,如果需要的话,保护基团R1随后可用水解反应除去。
5-OH基的酰基化反应或甲硅烷化反应可以得到所有式Ⅱ到式Ⅷ的衍生物,式中R1不是氢(R1=OH保护基团)。对于甲硅烷化反应,使用式Y-Si(R5)(R6)(R7)那样的一个硅烷是很方便的。式中每个R5,R6,R7最好是互相独立的C1-C6烷基、苄基或苯基,和生成三甲基硅烷基,三叔丁基硅烷基,乙氧基,二甲基硅烷基,二苯基叔丁基硅烷基,二(异丙基)甲基硅烷基,三苯基硅烷基等,最好选择叔丁基二甲基硅烷基。5-羟基也能以苄基醚或甲氧基乙氧基甲基醚存在,Y是一个硅烷基离去基团。硅烷基离去基团Y的例子有溴化物、氯化物、氰化物、叠氮化物,乙酰胺,三氟乙酸酯或三氟甲烷磺酸酯。这种途述并没有限制;其它典型的硅烷离去基团是众所周知的。
5位氧上的硅烷化反应在无水介质中进行,选择惰性溶剂,最好选择对质子传递有惰性的溶剂中进行。反应通常在0℃到80℃温度范围内进行,最好选在+10℃到+40℃。反应最好加入一种有机碱。合适的碱的例子是叔胺类,例如三乙胺,三乙烯基二胺,三唑和吡啶、咪唑或1,8-二氮杂双环〔5,4,0〕-+-碳烯-7(DBU)。使用例如芳磺酸的醇溶液进行选择性的温和水解反应(R=H)或用另外众所周知的方法除去这些5位上的R1硅烷基是很有效的。
以上所描述的通式Ⅰ化合物的制备法中的所有各个步骤都包括在本发明的内容之内。
本发明也还与防治体外和体内寄生虫以及其它害虫的杀虫剂的成份有关,也就是说那些杀虫剂中至少包括有通式Ⅰ在内的一种化合物作为活性组分,同时再加上一些常用的载体和(或)展开剂。
通式Ⅰ化合物是极适合于防治动物和植物体上的害虫,还包括动物的体外寄生虫。这些体外寄生虫系指蜱螨目的害虫,特别是硬蜱科、刺螨科、疥螨科、痒螨科;食毛目,蚤目,虱目(例血虱科)和双翅目,特别是家蝇科,丽蝇科,狂蝇科,虻科,虱蝇科和胃蝇科的害虫。
通式Ⅰ化合物也能用于防治医学昆虫,特别是双翅目(麻蝇科、按蚊科和蚊科),直翅目,脉翅目(
蠊科)和膜翅目(蚁科)的害虫。
通式Ⅰ化合物防治类及植物寄生虫还具有长效作用。当用来防治蜱螨目的蜘蛛类害虫时,它们对叶螨科(叶螨和爪螨)的卵、若虫和成虫均为有效。它们还对同翅目的刺及式口器昆虫有特效,尤其是对蚜科、飞虱科、蝉科、木虱科、蚧科、盾蚧科和瘿螨科(例桔上的锈壁虱),同时还能特别高效地防治丰翅目,异翅亚目和瘿翅目与鳞翅目、鞘翅目、双翅目和直翅目等植食性昆虫。
通式Ⅰ化合物也还适合于防治土壤害虫。
通式Ⅰ化合物对危害作物上的各个不同生态的刺吸式和咀式口器的昆虫均为有效,这些作物有谷类,棉花,水稻,玉米、大豆、马铃薯、蔬菜、果树、烟草、蛇麻草、柑桔、
梨和其它种作物。
通式Ⅰ化合物也还能有效地防治植物线虫,如根疣线虫属,异皮线虫属、根线虫属,茎线虫属,Radolphut,根螨属和其它线虫。
尤其是,式Ⅰ化合物能防治肠蛔虫即那些能引起哺乳动物和禽类某些重症的体内寄生性线虫,例如在绵羊、猪、山羊、牛、马、猴、狗、猫,豚鼠和笼鸟。所述的典型线虫有血矛属,毛园线虫属,奥斯脱线虫属、细颈线虫属、古柏线虫属,蛔虫属、仰口线虫属,结节线虫属Charbertia,鞭毛属,园线虫属,毛线线虫属,网尾线虫属,毛细线虫属,异刺线虫属,弓蛔虫属,鸡蛔虫属,蛲虫属、钩口线虫属、钩虫属、弓蛔线虫属和付蛔虫属。通式Ⅰ化合物的最大的优点是能有效地防治对苯并咪唑类杀虫剂已产生了抗药性的寄生虫。
细颈属,古柏属和结节属的某些种类线虫危害寄生动物的肠尾,而其它种线虫如血矛属和奥斯脱线虫属的则寄生在胃里,网尾线虫属寄生在肺组织里。丝虫科和腹腔丝虫科的寄生虫在内部细胞组织和内脏中都能发现,例如在心血管,淋巴管、和皮下组织内。与此有关,特别要指出的是狗的心蛀虫(恶丝虫属所引起的重症)。式Ⅰ化合物对以上所述的寄生虫都具有特效。
式Ⅰ化合物也还可用于防治人类的病原寄生虫,其中要指出的是出现在消化道中具有代表性的寄生虫即钩虫线虫属,板口线虫属,蛔虫属,类园线虫属,毛形线虫属,毛细线虫属,鞭虫属和蛲虫属。本发明的化合物也还对发生在血液中、组织中和各种器官中的吴策线虫属,布鲁线虫属,盘尾丝虫属和丝虫属的Loa均有效。另外对尤线虫属和在肠胃道里危害的类园线虫属、毛形线虫属寄生虫特别有效。
未经加工的化合物(Ⅰ)就能被使用,或最好选用通常是加入辅助剂并经加工后使用更为适宜。可用已知的方法加工成乳油,可直接喷雾或将其稀释成溶液,稀乳剂,可湿性粉剂,可溶性粉剂、粉剂、颗粒剂进行使用,也可与聚合物加工成包囊剂剂型施用。根据各种不同的制剂,使用方法也可以是喷雾,雾化、喷粉、撒布或灌注,根据所要施药的目标和主要的环境而定。
通式Ⅰ化合物施用在温血动物上的剂量为每公斤体重0.01到10毫克,施用在围住的作物区域,栏、圈、厩所或其它建筑物的用量为每公顷10到1000克。
含有通式Ⅰ化合物活性组分的剂型、制剂或混合剂按已知的方法制备,例如将有效成分与填充剂如溶剂、固体载体,有时用表面活性剂均匀地混合和(或)一起进行粉碎加工。
合适的溶剂有芳香烃,最好是选择包括有8到12个碳原子的,例二甲苯混合物或取代萘、邻苯二甲酸二丁酯或二辛酯;脂肪烃,例环己烷、或石蜡;醇,多元醇和它们的醚和酯,如乙醇,乙二醇,乙二醇单甲醚,乙二醇单乙醚;酮,如环己酮;强极性溶剂,如N-甲基-2-吡咯烷酮,二甲亚砜或二甲基甲酰胺,还有亲油或环氧化菜油,如环氧化椰子油或豆油;或水。
作为粉剂和撒布用的粉末用的固体载体一般是天然矿物填充剂,如方解石,滑石、高岭土、蒙脱土和一种美国活性白土。为改善它们的物理性质,还要加入具有高度分散特性的硅酸或高度分散特性的吸附性聚合物。适宜于颗粒剂使用的吸附载体是多孔类型的,例如浮石,碎砖、海泡石或膨润土;合适的非吸收载体是如方解石、砂这样的物质。另外许多无机或有机的天然颗粒型物质都能使用,例如,特别是白云石或粉状植物残渣。
根据要被加工的活性组分的性质,合适的表面活性剂是具有能很好乳化,分散和湿润性能的非离子型的、阳离子型和(或)阴离子型的表面活性剂,“表面活性剂”一词在包括表面活性剂的混合剂中已有述及。
合适的阴离子表面活性剂可以是水溶性的肥皂也可以是水溶性合成的表面活性化合物。合适的肥皂有碱金属盐、碱土金属盐或高级脂肪酸(C10-C22)的没有取代的和取代的铵盐,例如油酸或硬脂酸的钠盐或钾盐,或是可以得到的天然脂肪酸混合物例如椰子油或牛油的钠盐或钾盐。其它可适用的表面活性剂也还可以是脂肪酸的甲基牛磺酸盐。
但是更为经常使用的是所谓人工合成的表面活性剂,特别是磺酸脂、硫酸脂、磺化的苯并咪唑衍生物或烷基芳基磺酸酯。
磺酸脂或硫酸脂通常以碱金属盐、碱土金属盐或没有取代的或取代的铵盐形式使用,包含一个C8-C22烷基,也包括酰基的烷基部分例如木质磺酸的钠盐或钙盐,十二烷基硫酸的钠盐或钙盐,或从天然脂肪酸中得到脂肪醇硫酸酯的混合物的钠盐或钙盐。这些化合物还包括硫酸酯化和磺酸酯化了的脂肪醇/环氧乙烷加成产物的盐。磺化苯并咪唑衍生物最好含有两个磺酸基和一个有8-22个碳原子的脂肪酸基。烷基芳基磺酸盐的例子是十二烷基苯磺酸、二丁基萘磺酸或萘磺酸和甲醛的缩合产物的钠盐、钙盐或三乙醇胺盐。相应的磷酸盐也是合用的,例如对-壬基酚与4到14摩尔的环氧乙烷的加成物的磷酸酯的盐;或磷脂类。
通常所使用的表面活性剂在加工文献中述及,例如在MC出版公司的“McCutcheon的洗涤剂和乳化剂手册”一书中(Ridgewood,New Jersey,1982)。
各种杀虫制剂中通常含有0.01%到95%(最好为0.1到80%)的式Ⅰ化合物,5%到99.9%的团体或液体辅助剂,和0到25%,最好是0.1到25%,的表面活性剂。
商品产品最好加工成浓缩制剂,而最后的使用者一般是使用浓度为1-10000ppm的稀制剂。
因此本发明还涉及到杀虫药剂的组成,至少包括一种式Ⅰ化合物作为活性组分,同时还要有通常使用的载体和(或)分散剂。
制剂还可包括其它的组分,诸如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂、增粘剂、以及肥料或其它有特殊作用的活性组分。
制备实例起始物和中间体的制备例S114,15-环氧-米尔贝霉素D(式Ⅶ)的制备在冰冷却下,将170毫克氯代过氧苯甲酸的5毫升二氯甲烷溶液加到550毫克米尔贝霉素D的5毫升二氯甲烷溶液中,在0°到5℃下搅拌1小时后,加入另外170毫克氧化剂,继续搅拌30分钟。反应完全后,溶液倒入冰冷却的亚硫酸钠溶液中,并用乙酸乙酯提取,合并提取液并用水洗涤一次,干燥,真空下蒸发浓缩。粗产品通过硅胶柱层析提纯,(洗脱液正己烷和乙酸乙酯(20∶15)混合溶剂)得到450毫克不定形的白色14,15-环氧-米尔贝霉素D。
例S215-羟基-△13.14-米尔贝霉素D(式Ⅵb)的制备9.5毫升(0.41克,9.53毫摩尔)的6.96%叠氮酸乙醚溶液在-20℃下加入到2.1毫升(1.75克,15.3毫摩尔)的三乙基铝的8.5毫升无水乙醚中,反应混合物然后在-10℃下加到1.8克(3.15毫摩尔)的14,15-环氧-米尔贝霉素D中(大体上),反应随之发生并强烈放热,室温下一小时后,加入4毫升无水乙醚,强烈搅拌胶状反应混合物。4小时后,反应混合物如例S1中所述的那样处理,柱层析是通过70克硅胶(洗脱液为10∶1的二氯甲烷∶丙酮混合液),得到200毫克(10%)14-叠氮基-15-羟基米尔贝霉素D和820毫克(45%)的15-羟基-△13.14米尔霉素D,熔点151-153℃(从甲醇中重结晶)。
例S35-氧-叔丁基二甲基硅烷基-14,15-环氧-米尔贝霉素D(式Ⅶ)的制备2.21克(3.86毫摩尔)14,15-环氧-米尔贝霉素D,757毫克(5.02毫摩尔)叔-丁基二甲基氯代硅烷和342毫克(5.02毫摩尔)咪唑的4毫升二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌90分钟。然后加入80毫升乙醚,反应混合物通过20克硅胶过滤,滤液浓缩,得到2.65克(100%)5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-14,15-环氧-米尔贝霉素D。
1H-NMR(质子核磁共振图谱)300MHZ,溶剂氘代氯仿CDCl3,参照TMS δ(化学位移值)0.12ppm(单峰)(CH3)2Si-O-;0.92ppm(单峰)t-C4H9Si-O-;1.23ppm(宽单峰)C14CH3即14位上的CH3基,2.56ppm(双峰偶合常数J=9Hz)(C15H,即15位上的质子峰)。
按照同样的操作与三甲基硅烷基-三氟甲烷的磺酸酯反应可制备相应的5-氧-三甲基硅烷基-14,15-环氧米尔贝霉素D(熔点92-97℃)。
例S45-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羟基-△13.14米尔贝霉素D的制备(式Ⅵb)HN3/Et3Al络合试剂(由4.97毫升三乙基铝的7毫升绝对四氢呋喃溶液和9.15毫升2.39摩尔的叠氮酸(21.9毫摩尔)的绝对乙醚溶液制备)在氩气下加入到5.0克(7.29毫摩尔)的5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-14,15-环氧米尔贝霉素D的约20毫升绝对四氢呋喃溶液中,混合物加热回流15小时。然后250毫升乙醚,2毫升甲醇和最后是10克硫酸钠(Na2SO4·10H2O)和10克硅藻土的混合物在室温下加入。混合物过滤,滤液浓缩。粗产物通过160克硅胶进行层析(洗脱液0-30%乙酸乙酯在己烷中),得到2.37克(47%)5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羟基-△13.14-米尔贝霉素D。
1H-NMR(300MHZ-CDCl3)1.59ppm(双峰,偶合常数J=1HZ)(C14CH3);4.06ppm(双双峰,J1=11HZ,J2=4HZ(C15H)5.15ppm(双峰,J=8HZ)(C13H)另外,可以得到109毫克(2%)13β-叠氮基-5-氧-叔丁基二甲基硅烷基米尔贝霉素D。
例S514,15-环氧米尔贝霉素A4(R=C2H5)的制备(式Ⅶ)2.43克(14.08毫摩尔)间-氯代过氧苯甲酸的70毫升二氯甲烷溶液在室温下滴加到5.7克(10.5毫摩尔)的米尔贝霉素A4的140毫升二氯甲烷和120毫升的0.5摩尔的NaHCO3溶液中去,混合物在室温下强烈搅拌1小时,然后用300毫升二氯甲烷稀释。有机相用NaHCO3的水溶液洗涤,硫酸钠干燥,浓缩,得到5.7克环氧化合物粗品。
例S65-氧-叔丁基二甲基硅烷基-14,15-环氧米尔贝霉素A4的制备(式Ⅶ)5.7克14,15-环氧米尔贝霉素A4溶于10毫升干燥的二甲基甲酰胺中,然后室温下加入0.63克(9.16毫摩尔)咪唑和1.4克(9.34毫摩尔)叔-丁基二甲基氯化硅烷。混合物在室温下搅拌1小时,通过150克硅胶柱进行层析(洗脱液4∶1己烷和乙醚混合液),得到2.84克的硅烷化的环氧衍生物。(理论量的40%,以米尔贝霉素A4计算)。
例S75-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羟基-△13.14-米尔贝霉素A4的制备(式Ⅵb)HN3/Al(E+)3络合试剂按下述方法制备在大约-20℃氩氯保护下,将5.28毫升(20.4毫摩尔)叠氮酸的10%绝对乙醚溶液慢慢地加到2.8毫升(12.2毫摩尔)三乙基铝(E+3Al)和4毫升绝对四氢呋喃溶液中。将在例S6中得到的2.84克(4.25毫摩尔)溶液在氩气保护下加到上述溶液中。所得到的混合物加热回流4小时,然后于室温下加入500毫升乙醚,10克硫酸钠(Na2SO4·10H2O)和10克硅藻土。混合物过滤,滤液浓缩。粗产物通过100克硅胶进行层析,〔洗脱液∶己烷和乙醚混合溶剂(7∶2)〕得到1.72克标题化合物(理论量的60%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS)1.59ppm(宽单峰)C14CH3,4.05ppm(宽单峰)(C15H),5.15ppm(双峰,J=6Hz)(C13H)另外得到0.1克13β-叠氮基-5-氧-叔丁基二甲基硅烷基米尔贝霉素A4。
例S815-羟基-△13.14-米尔贝霉素A4的制备(式Ⅵb)将5毫克例S7的标题化合物用1毫升1%对甲苯磺酸甲醇溶液进行水解。用5%碳酸氢钠溶液处理乙醚层即得到标题化合物。
例S914,15-环氧米尔贝霉素A3(R2=CH3)的制备(式Ⅶ)按例S1中所述的操作手续,用220毫克米尔贝霉素A3的5毫升二氯甲烷溶液和75毫克氯代过氧苯甲酸的5毫升溶液反应,反应在-2°到5℃下进行1.5小时。通过一个硅胶柱提纯后可得到190毫克14,15-环氧米尔贝霉素A3。
例S105-氧-叔丁基二甲基硅烷基-14,15-环氧米尔贝霉素A3的制备(式Ⅶ)按例S3中所述的操作手续,用190毫克14,15-环氧米尔贝霉素A3和120毫克叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑的存在下进行反应,得到217毫克的标题化合物。
例S115-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羟基-△13.14-米尔贝霉素A3的制备(式Ⅵb)按例S7的环氧裂解法,用HN3/Et3Al络合试剂在氩气保护下处理210毫克5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-14,15-环氧米尔贝霉素A3的绝对乙醚溶液,随后纯化,可得到203毫克标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS)1.58ppm(宽单峰)(C14CH3);4.05ppm(宽单峰)(C15H);
5.15ppm(双峰,J=6Hz)(C13H)。
例S1215-羟基-△13.14-米尔贝霉素A3的制备(式Ⅵb)按例S1所述的操作手续,新鲜制备的HN3/Et3Al试剂在-10℃下滴加到830毫克(3.05毫摩尔)14,15-环氧米尔贝霉素A3的7毫升干燥乙醚溶液中处理后可得到385毫克15-羟基-△13.14-米尔贝霉素A3和92毫克14-叠氮基-15-羟基-米尔贝霉素A3。
例S1313-去氧-14,15-环氧-22,23-二氢(阿凡曼菌素-灭瘟素-配基)(R2=叔-丁基)的制备(式Ⅶ)按例S5所述的操作手续,从520毫克13-去氧-22,23-二氢阿凡曼菌素-灭瘟素-配基〔Tetrahedron Letters*,Vol.24 No 28 pp5333-5336(1983)〕和210毫克间氯过氧苯甲酸的20毫升二氯甲烷溶液可得到510毫克的标题化合物。
例S145-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13-去氧-14,15-环氧-22,23二氢阿凡曼菌素-灭瘟素-配基的制备(式Ⅶ)按例S6所述的操作步骤,220毫克例S13的标题化合物和555毫克叔-丁基二甲基二氯硅烷在25毫克咪唑存在下,在5毫克干燥二甲基甲酰胺中反应得到108毫克标题化合物。
例S1513-去氧-15-羟基-△13.14-22,23-二氢阿凡曼菌素-灭瘟素-配基的制备(式Ⅵb)按例S2所述的操作手续,用220毫克例S14的标题化合物和由320毫克Al(C2H5)3和110毫克6.96%叠氮酸溶液于总量为16毫升干燥乙醚所组成的络合试剂反应,可得到112毫克的标题化合物。另外可得到61毫克13-去氧-14-叠氮基-15-羟基-22,23-二氢阿凡曼菌素-灭瘟素-配基。
例S16a/ 5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-羟基米尔贝霉素D和13β-羟基米尔贝霉素D的制备(式Ⅵa)含有286毫克(0.41毫摩尔)的5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羟基-△13.14米尔贝霉素D和209毫克(0.56毫摩尔)重铬酸吡啶盐(pDc)的3毫升二甲基甲酰胺(DMF)溶液在室温下搅拌30分钟,然后加入1毫升异丙醇,混合物搅拌5分钟,然后用50毫升乙醚稀释,再搅拌10分钟,混合物通过硅胶过滤,滤液浓缩。粗产物通过20克硅胶层析(洗脱液∶乙醚和己烷(1∶2)混合溶剂)得到165毫克(57%)5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-羟基米尔贝霉素D。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS)1.59ppm(宽单峰(C14CH3)3.70ppm(双峰,J=10Hz)(C13H)。
105毫克(0.153毫摩尔)所得到的化合物于室温下在1毫升1%对甲苯磺酸甲醇溶液中搅拌1小时,混合物用20毫升乙醚稀释,通过硅胶过滤,滤液浓缩,残渣通过大约10克硅胶层析(洗脱液1∶4丙酮和二氯甲烷混合溶剂)得到73毫克(83%)13β-羟基米尔贝霉素D。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS)1.58ppm(宽单峰)(C14CH3);3.71ppm(双峰J=10Hz)(C13H)。
b/ 5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-羟基米尔贝霉素A4的制备按照如a/中所述的方法,但起始物为5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羟基-△13.14-米尔贝霉素A4,可以得到具有下述物理常数的标题化合物1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS);
3.05ppm(三重峰,J=9Hz)(C25H)3.71ppm(双两重峰 J=3和10Hz)(C13H)质谱(FD)m/e672CM+;C38H60O8Si)例S17a/ 5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-乙酰氧基米尔贝霉素D的制备(式Ⅳa)200毫克(0.29毫摩尔)5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-羟基米尔贝霉素D和1毫升吡啶和2毫升乙酸酐溶液在室温下搅拌2小时,在乙醚中处理得到212毫克5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-乙酰氧基米尔贝霉素D的不定形粉末。
b/ 5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-乙酰氧基米尔贝霉素A4的制备(式Ⅳa)通过按a/所述的方法,但起始物为5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-羟基米尔贝霉素A4,可得到具有下述物理常数的标题化合物。
1H-NMR(300MHz;CDCl3;TMS)1.53ppm(单峰)(C14CH3)2.03ppm(单峰)(CH3COO)4.94ppm(双峰 J=10Hz)(C13H)质谱(FD)m/e714(M+;C40H62O9Si)例S18a/ 5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-乙酰氧基-△13.14-米尔贝霉素D的制备(式Ⅳb)627毫克(0.914毫摩尔)5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羟基-△13.14-米尔贝霉素D于2毫升乙酸酐中和2毫升吡啶在室温下搅拌半小时,先用5%碳酸氢钠水溶液处理乙醚液,再用1MHCl处理,通过硅胶过滤得到624毫克(94%)5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-乙酰氧基-△13.14-米尔贝霉素D。
1H-NMR(300MHz;CDCl3;TMS);
1.58ppm(宽单峰)(C14CH3)1.79ppm(宽单峰)(C4CH3)2.02ppm(单峰)(CH3COO)5.12-5.26ppm(多重峰)(C10H;C13H;C15H)b/ 5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-乙酰氧基-△13.14-米尔贝霉素A4的制备(式Ⅳb)按a/所述的方法,但起始物为5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羟基-△13.14-米尔贝霉素A4,可得到具有下述物理常数的标题化合物1H-NMR(250MHz;CDCl3;TMS)1.59ppm(单峰)(C14CH3)2.03ppm(单峰)(CH3COO)3.02ppm(三重峰,J=8Hz)(C25H)3.88ppm(双峰;J=6Hz)(C6H)质谱m/e714(M+;C40H62O9Si),639,579,497,472,437,413,412,394,349c/ 5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-乙酰氧基-△13.14米尔贝霉素A4的制备(式Ⅳb)标题化合物的制备完全按a/和b/中所述的方法制备,但起始物为5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羟基-△13.14-米尔贝霉素A3。
例S1913β-甲基米尔贝霉素D的制备式Ⅱ在氩气保护下,0℃下将1.2毫升17%三甲基铝的甲苯溶液搅拌下滴加到含有203毫克(0.28毫摩尔)5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-乙酰氧基-△13.14-米尔贝霉素D的2毫升二氯甲烷溶液中,溶液在室温下搅拌2小时,然后滴加0.3毫升甲醇,混合物用乙醚稀释,并在硅藻土中搅拌,通过硅胶过滤,(用乙醚洗脱)得到177毫克5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-米尔贝霉素D。
将此物质在0.5毫升二氯甲烷中的溶液在室温下与1毫升40%HF水溶液在乙腈中的溶液(5∶95)搅拌1小时,混合物用乙醚处理,通过硅胶过滤,粗产物(154毫克)通过HPLC(高压液相色谱)(SiO2;0.5%甲醇的二氯甲烷溶液,50巴压力)得到57%的13β-甲基米尔贝霉素D。
1H-NMR(300MHz;CDCl3;TMS)1.01ppm(双重峰,J=6.7Hz)(C13CH3)5.03ppm(双重双峰,J=10.5和4.6Hz)(C15H)质谱 m/e570(M+;C34H50O7)442,292,273,262,210,209,181,163,152,151例S20a/ 13-乙基米尔贝霉素D和15-乙基-△13.14-米尔贝霉素D的制备(式Ⅱ)在氩气保护下,于0℃,将0.75毫升(0.63克,5.5毫摩尔)的三乙基铝搅拌下滴加到340毫克(0.47毫摩尔)5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-乙酰氧基-△13.14-米尔贝霉素D的2毫升二氯甲烷溶液中。溶液在室温下搅拌1小时,然后用乙醚稀释,加入硅藻土/硫酸钠(Na2SO4·10H2O)(1∶1),所得到的混合物搅拌1小时。通过硅胶过滤(用乙醚洗脱),得到258毫克混合物溶于0.5毫升二氯甲烷中。此溶液与1毫升4%HF水溶液在乙腈中的溶液(5∶95)搅拌1小时(室温下)用乙醚处理,通过硅胶过滤(用乙醚洗脱),粗产物(183毫克)通过HPLC(反相,水/甲醇1∶9,压力50巴)得到88毫克(32%)13β-乙基米尔贝霉素D。
1H-NMR(300MHz;CDCl3;TMS)0.73ppm(三重峰,J=7.2Hz)(C13CH2CH3)5.03ppm(双两重峰;J=10.5Hz和4.4Hz)(C15H)质谱 m/e584(M+;C35H52O7)456,287,276,210,209,181,163,151和57毫克(21%)的15-乙基-△13.14-米尔贝霉素D。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS)3.03ppm(多重峰)(C12H)4.93ppm(双两重峰;J=8.7Hz和1.2Hz)(C13H)质谱 m/e584(M+;C35H52O7)456,438,277,276,206,181,171,163,151,150,149按照相同于S2Oa的方法,与相应的三烷基化合物反应可得到以下用S2Ob到S2Oh表示的式Ⅰ的米尔贝霉素。
S2Ob 13β-甲基米尔贝霉素A41H-NMR(250MHz;CDCl3;TMS)3.07ppm(双三重峰,J=12和10Hz)(C25H)5.05ppm(双二重峰,J=10和5Hz)(C15H)质谱(FD)m/e556(M+,C33H48O7)S2OC 13β-乙基米尔贝霉素A41H-NMR(250MHz;CDCl3;TMS)3.03ppm(宽三重峰,J=10Hz)(C25H)5.02ppm(双二重峰,J=10和7Hz)(C15H)质谱(FD) m/e570(M+;C34H50O7)S20d 13β-正-己基米尔贝霉素D1H-NMR(250MHz,CDCl3,TMS)3.08ppm(二重峰,J=8Hz)(C25H)
5.00ppm(宽三重峰,J=8Hz)(C15H)质谱(FD) m/e640(M+;C39H60O7)S20e 13β-正-己基米尔贝霉素A41H-NMR(250MHz,CDCl3,TMS)3.03ppm(宽三重峰,J=10Hz)(C25H)5.02ppm(宽三重峰,J=10Hz)(C15H)质谱(FD)m/e598(M+;C36H54O7)S20f 13β-异-丁基米尔贝霉素A41H-NMR(250MHz,CDCl3,TMS)3.09ppm(宽三重峰,J=10Hz)(C25H)5.05ppm(双二重峰,J=10和7Hz)(C15H)质谱(FD) m/e598(M+;C36H54O7)S20g 13β-甲基米尔贝霉素A31H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS)3.27ppm(多重峰)(C25H)5.06ppm(双二重峰,J=10和6Hz)(C15H)质谱(FD)m/e542(M+;C32H46O7)S20h 13β-乙基米尔贝霉素A31H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS)3.25ppm(多重峰)(C25H)5.06ppm(双二重峰,J=10和6Hz)(C15H)质谱(FD)m/e556(M+;C33H48O7)例S21从5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-乙酰氧基米尔贝霉素D制备13β-甲基米尔贝霉素D(式Ⅱ)在氩气保护下,于0℃,0.5毫升17%三甲基铝的甲苯溶液在搅拌下滴加到含有14毫克(0.019毫摩尔)的5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-乙酰氧基米尔贝霉素D的0.5毫升二氯甲烷溶液中,溶液在5℃下搅拌过夜,如S20所述的方法处理,得到10毫克5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-甲基米尔贝霉素D,这个物质于0.5毫升二氯甲烷中的溶液在1毫升40%HF水溶液的乙腈溶液(5∶95)中在室温下搅拌1小时,混合物用乙醚处理,通过硅胶过滤,得到8毫克13β-米尔贝霉素D,最后产物的制备F15-氧-氯乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4的制备含有350毫克13β-甲基米尔贝霉素A4和含有0.50毫升吡啶的3毫升二氯甲烷溶液冷却至0℃,然后加入80微升氯乙酰氯(加入的时间应超过2小时),反应混合物在0℃下搅拌1小时,然后处理之。通过硅胶柱层析(洗脱液4∶1=己烷∶乙酸乙酯混合液)得到324毫克标题化合物。
1H-NMR(250MHz,CDCl3)3.07ppm(双三重峰,Jd=3,Jt=10Hz)(C25H)4.18ppm(单峰)(CH2Cl)F25-氧-乙酰氧基酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4的制备a/ 2毫升0.09摩尔乙酰氧基乙酰氯的苯溶液在0℃下加入含有50毫克13β-甲基米尔贝霉素A4,73微升吡啶和1毫克二甲基氨基吡啶的1毫升二氯甲烷溶液中(加入的时间应超过半小时),反应混合物搅拌3小时,然后处理之。粗产物通过硅胶柱层析(洗脱液3∶1=己烷∶乙酸乙酯),得到49毫克标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)2.16ppm(单峰)(CH3CO)
3.07ppm(双三重峰,Jd=3,Jt=10)(C25H)5.03ppm(双二重峰,J=11和6)(C15H)b/ 16毫克乙酸钠和2毫克碘化钠加到含有80毫克5-氧-氯乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4的3毫升和二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物用3.5小时加热到60℃,然后处理之。粗产物通过一个硅胶柱层析(用3∶1=己烷∶乙酸乙酯混合液洗脱)得到53毫克5-氧-乙酰氧基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4。
F35-氧-(3,4-二氢-2H-吡喃-2-)羧基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素D80毫克5-氧-氯乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素D,29毫克(±)3,4-二氢-吡喃-2-羧酸钠和2毫克碘化钾的3毫升二甲基甲酰胺溶液在氩气保护下,60℃下搅拌反应6.5小时,随后,用50毫升乙醚稀释,所得到的溶液用20毫升水洗涤,然后用20毫升饱和NaCl溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸发浓缩,得到的粗产物通过硅胶层析(洗脱液3∶1=己烷∶乙酸乙酯),得到59毫克产物。
MS(m/e)724(M+)1H-NMR(250MHz;CDCl3)3.07ppm(双三重峰,Jd=3,Jt=10)(C25H)5.05ppm(双二重峰,J=6和10)(C15H)6.44ppm(二重峰,J=8)(O-CH=CH)F4 5-氧-(1,2,4-三唑-1-基)乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A40.30毫升吡啶,2毫克二甲基氨基吡啶和74毫克,N,N-二环己基碳化二亚胺加到含有100毫克13β-甲基米尔贝霉素A4和57毫克1H-1,2,4-三唑-1-基-乙酸的2毫升四氢呋喃溶液中,反应混合物在室温下搅拌2.5小时,然后处理之,粗产物悬浮于3毫升乙醚中,悬浮液过滤,滤液蒸发浓缩。用硅胶柱层析(洗脱液5%二氯甲烷的甲醇溶液),得到100毫克标题化合物。
MS(m/)665M+1H-NMR(300MHz,CDCl3)3.07ppm(双三重峰,Jd=3,Jt=10)(C25H)5.07ppm(单峰)(CH2N)7.97ppm(单峰)(N=CH-N)8.24ppm(单峰)(N=CH-N)F5 5-氧-(1,2,4-三唑-1-基)乙酰基-13β-甲基-米尔贝霉素A4与二价锌络合物的制备200微升0.19M的氯化锌乙醇溶液加到含有47毫克的5-氧-(1,2,4-三唑-1-基)乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4的2毫升苯溶液中,所得到的溶液在室温下放置1小时,然后冷冻干燥,得到52毫克标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)3.06ppm(双三重峰,Jd=3,Jt=10)(C25H)5.12ppm(单峰)(CH2N)8.21ppm(单峰)(N=CH-N)8.65ppm(单峰)(N=CH-N)F6 5-氧-乙酰氧基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A4的制备0.92毫升0.25M乙酰氧基乙酰氯的苯溶液在0℃下加到含有65毫克13β-乙基米尔贝霉素A4,92微升吡啶和1毫克二甲基氨基吡啶的1毫升二氯甲烷溶液中,反应液在0℃下搅拌4小时,然后处理之,粗产物通过硅胶柱层析(洗脱液4∶1=己烷∶乙酸乙酯),得到70毫克标题化合物。
MS(m/e)670CM+;C38H54O10)1H-NMR(300MHz,CDCl3)0.71ppm(三重峰,J=7)(C13CH2CH3)2.16ppm(单峰)(CH3CO)3.06ppm(双三重峰,Jd=3,Jt=9)(C25H)5.60ppm(二重峰,J=7)(C5H)5-氧-乙酰氧基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A3和5-氧-乙酰氧基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素D按同法也能得到。
F7 5-氧-氯乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A4的制备按例F1所述的方法,从61毫克13β-乙基米尔贝霉素A4可以得到59毫克产物。
ms(m/e)646(M+;C36H51ClO8)1H-NMR(300MHz,CDCl3)3.06ppm(双三重峰,Jd=3 Jt=10)(C25H)4.15ppm(单峰)(CH2Cl)5.01ppm(双二重峰,J=6,10)(C15H)F8 5-氧-叔丁基二甲基硅烷基氧乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4的制备1滴二甲基甲酰胺(大约30微升)加入到含有956毫克叔丁基二甲基硅烷基乙酸的叔-丁基二甲基硅烷酯在4毫升二氯甲烷溶液中,然后在0℃下加入222微升的草酰氯(滴加时间45分钟以上),反应液先在0℃搅拌30分钟,又在室温下搅拌2小时。所得到的酰氯溶液随后即滴加到冷至0℃的下述溶液中900毫克13β-甲基米尔贝霉素A4和1.31毫升吡啶的2毫升二氯甲烷溶液,滴加时间超过20分钟。反应混合物在0℃下搅拌90分钟,然后在乙醚和1N HCl溶液中分配。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,再用饱和NaCl溶液洗涤,蒸发浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液10∶1 己烷/乙酸乙酯),得到988毫克标题化合物。
MS(m/e)728(M+;C41H64OSi)1H-NMR(300MHz;CDCl3)0.10ppm(单峰)〔(CH3)2Si〕0.80ppm(单峰)(叔-丁基Si)3.05ppm(双三重峰,Jd=3,Jt=9)(C25H)5.57ppm(二重峰,J=6)(C5H)F9 5-氧-羟基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4的制备934毫克5-氧-叔丁基二甲基硅烷基氧乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4加入到5毫升5%的40%HF乙腈溶液中。反应液在室温下搅拌2小时,然后在乙醚和饱和NaHCO3溶液中分配,有机相用饱和NaCl溶液洗涤,蒸发浓缩。残渣通过色谱提纯。(洗脱液2∶1=己烷/乙酸乙酯)得到690毫克标题化合物。
MS(m/e)614(M+;C35H50O9)1H-NMR(300MHz,CDCl3)2.38ppm(三重峰,J=6)(CH2OH)3.05ppm(双三重峰,Jd=2.5,Jt=9)(C25H)4 21ppm(双二重峰,J1=6,J2=16)(CO-CHHOH)4.28ppm(双二重峰,J1=6,J2=16)(CO-CHHOH)F10 5-氧-甲氧基羰基氧乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4的制备13微升氯甲酸甲酯在0℃下加到含有50毫克5-氧-羟基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4和66微升吡啶的2毫升二氯甲烷溶液中。反应混合物在0℃下搅拌15分钟,移去冰浴,再在室温下继续搅拌2小时。处理后,粗产物通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯),得到50毫克标题化合物。
MS(m/e)672(M+;C37H52O11)1H-NMR(300MHz,CDCl3)3.05ppm(双三重峰,Jd=2.5,Jt=9)(C25H)3.78ppm(单峰)(CH3O)4.68ppm(二重峰,J=16)(CO-CHHO)4.74ppm(二重峰,J=16)(CO-CHHO)5.60ppm(宽二重峰,J=6)(C5H)F11 5-氧-甲氧基甲氧基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4的制备168微升溴甲基甲基醚加入到含有50毫克5-氧-羟基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4和580微升N-乙基二异丙基胺的1毫升二氯甲烷溶液中,反应混合物在室温下搅拌2天,然后处理之。粗产物通过硅胶柱层析(洗脱液4∶1=己烷∶乙酸乙酯)得到23毫克标题化合物。
MS(m/e)658(M+;C37H54O10)1H-NMR(300MHz,CDCl3)3.05ppm(双三重峰,Jd=2.5,Jt=9)(C25H)3.38ppm(单峰)(CH3O)4.21ppm(二重峰,J=16)(CO-CHHO)4.28ppm(二重峰,J=16)(CO-CHHO)5.60ppm(二重峰,J=6)(C5H)
F12 5-氧-(3-氯代苯甲酰基氧)乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4的制备20微升3-氯苯甲酰氯加入到含有50毫克5-氧-羟基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4和66微升吡啶的2毫升二氯甲烷溶液中,反应混合物搅拌3小时,在处理后,粗产物通过硅胶柱层析(洗脱液6∶1己烷∶乙酸乙酯)得到54毫克标题化合物。
MS(m/e)752(M+;C42H53ClO10)1H-NMR(300MHz,CDCl3)3.05ppm(双三重峰,Jd=2.5 Jt=9)(C25H)4.90ppm(二重峰,J=16)(CO-CHHO)4.98ppm(二重峰,J=16)(CO-CHHO)5.61ppm(宽二重峰,J=6)(C5H)7.39ppm(多重峰)(芳香环质子)7.55ppm(多重峰)(芳香环质子)7.97ppm(多重峰)(芳香环质子)8.06ppm(多重峰)芳香环质子)F13 5-氧-(2-四氢呋喃)氧乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4的制备2毫克对甲苯磺酸吡啶盐加到含有50毫克5-氧-羟基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4和74微升3,4-二氢-2H-吡喃的2毫升二氯甲烷溶液中。反应混合物在室温下搅拌90分钟,然后处理之。粗产物通过硅胶柱层析(洗脱液4∶1=己烷∶乙酸乙酯)得到49毫克标题化合物。
MS(m/e)698(M+;C40H58O10)1H-NMR(300MHz,CDCl3)
3.05ppm(双三重峰,Jd=2.5 Jt=9)(C25H)4.27ppm(二重峰,J=16)(CO-CHHO)4.33ppm(二重峰,J=16)(CO-CHHO)4.78ppm(多重峰)(OCH(CH2)O)F14 5-氧-(4-氯丁酰基)氧乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4的制备18微升氯丁酰氯在0℃下加入到含有50毫克5-氧-羟基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4和66微升吡啶的2毫升二氯甲烷溶液中。反应混合物在0℃下搅拌2小时,然后在室温下搅拌2小时后再处理之。粗产物通过硅胶柱层析(洗脱液4∶1 己烷/乙酸乙酯)得到53毫克标题化合物。
MS(m/e)718(M+;C39H55ClO10)1H-NMR(300MHz,CDCl3)3.05ppm(双三重峰,Jd=2.5 Jt=9)(C25H)3.61ppm(三重峰,J=7)(CH2Cl)4.68ppm(二重峰,J=16)(CO-CHHO)4.75ppm(二重峰,J=16)(CO-CHHO)5.59ppm(宽二重峰,J=6)(C5H)F15 5-氧-(噻吩-2-羰基氧)乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A452微升噻吩-2-羧酰氯加到含有50毫克5-氧-羟基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4和66微升吡啶的2毫升二氯甲烷溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时然后处理之。粗产物通过硅胶柱层析(洗脱液4∶1 己烷/乙酸乙酯)得到55毫克标题化合物。
MS(m/e)724(M+,C40H52O10S)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)3.05ppm(双三重峰,Jd=2.5,Jt=9)(C25H)4.85ppm(二重峰,J=16)(CO-CHHO)4.93ppm(二重峰,J=16)(CO-CHHO)5.60ppm(宽二重峰,J=6)(C5H)7.11ppm(多重峰)(噻吩环上质子)7.60ppm(多重峰)(噻吩环上质子)7.88ppm(多重峰)(噻吩环上质子)F16 5-氧-乙烯氧羰氧乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A465微升的烯丙酰氯加入到含有50毫克5-氧-羟基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4和132微升吡啶的2毫升二氯甲烷溶液中,反应液在室温下搅拌5小时后处理。粗产物通过硅胶柱层析(洗脱液4∶1 己烷/乙酸乙酯)得到10毫克标题化合物。
MS(m/e)668(M+;C38H52O10)1H-NMR(300MHz,CDCl3)3.05ppm(双三重峰,Jd=2.5,Jt=9)(C25H)4.75ppm(二重峰,J=16)(CO-CHHO)4.18ppm(二重峰,J=16)(CO-CHHO)5.60ppm(宽二重峰,J=6)(C5H)5.91ppm(双二重峰,J1=1.5,J2=10)(HHC=CHCO)6.20ppm(双二重峰,J1=10,J2=17)(HHC=CHCO)6.50ppm(双二重峰,J1=1.5,J2=17)(HHC=CHCO)F17 5-氧-苯氧乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4的制备25微升苯氧基乙酰氯在0℃下加到含有50毫克5-氧-羟基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4和73微升吡啶的2毫升二氯甲烷溶液中。反应混合物在0℃下搅拌2小时然后处理。粗产物通过硅胶柱层析(洗脱液4∶1 己烷/乙酸乙酯)得到57毫克标题化合物。
MS(m/e)690(M+;C41H54O9)1H-NMR(300MHz,CDCl3)3.05ppm(双三重峰,Jd=2.5,Jt=9)(C25H)4.71ppm(单峰)(COCH2O)5.60ppm(宽二重峰,J=6)(C2H5)6.93ppm(多重峰)〔C6H3H2-(2)〕6.98ppm(多重峰)〔C6H4H-(4)〕7.27ppm(多重峰)〔C6H3H2-(3)〕F18 5-氧-乙酰氧基乙酰基-13β-正丁基米尔贝霉素A4的制备按例F6的操作方法,从8毫克13β-正丁基米尔贝霉素A4可得到8毫克标题化合物。
MS(m/e)698(M+;C40H58O10)1H-NMR(300MHz,CDCl3)0.85ppm(三重峰,J=7)(CH3CH2)2.16ppm(单峰)(CH3CO)3.05ppm(双三重峰,Jd=2.5,Jt=9)(C2H5)4.66ppm(二重峰,J=16)(CO-CHHO)4.73ppm(二重峰,J=16)(CO-CHHO)5.59ppm(宽二重峰,J=16)(C5H)F19 5-氧-对-甲苯磺酰基氧乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4的制备2毫克4-二甲基氨基吡啶在0℃下加到含有50毫克5-氧-羟基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4和260微升吡啶的2毫升二氯甲烷溶液中,然后加入150毫克对-甲苯磺酰氯。反应混合物在室温下搅拌24小时后处理之,粗产物通过硅胶柱层析(洗脱液4∶1 己烷/乙酸乙酯)可得到15毫克标题化合物,另外可得到7毫克5-氧-氯乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4。
MS(m/e)768(M+;C42H56O11S)1H-NMR(300MHz,CDCl3)2.43ppm(单峰)(C6H4-CH3)3.05ppm(双三重峰,Jd=2.5,Jt=9)(C25H)4.67ppm(单峰)(COCH2O)F20 5-氧-甲氧基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4的制备一滴二甲基甲酰胺(大约30微升)加到含有81微升甲氧基乙酸的5毫升苯溶液中,然后在0℃下加入80微升草酰氯,滴加时间超过5分钟。然后反应混合物在室温下搅拌2小时。1.56毫升这个溶液在0℃下加到含有50毫克13β-甲基米尔贝霉素A4,73微升吡啶和0.6毫克4-二甲基氨基吡啶的2毫升二氯甲烷溶液中,加入的时间要超过20分钟。反应混合物在0℃下搅拌2小时后处理之。粗产物通过硅胶色谱(洗脱液己烷/乙酸乙酯)得到46毫克标题化合物。
MS(m/e)628(M+;C36H52O9)1H-NMR(300MHz,CDCl3)3.48ppm(单峰)(CH3O)4.10ppm(二重峰,J=16)(COCHHO)4.18ppm(二重峰,J=16)(COCHHO)F21 5-氧-氯乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A3的制备按例F1所述的操作方法,从25毫克13β-乙基米尔贝霉素A3可可得到22毫克5-氧-氯乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A3MS(m/e)632(M+;C35H49ClO8)1H-NMR(300MHz,CDCl3)3.25ppm(多重峰)(C25H)4.16ppm(单峰)(CH2Cl)F22 5-氧-乙酰基氧乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A3的制备按例F6所述的操作方法,从31毫克13β-甲基米尔贝霉素A3可得到30毫克5-氧-乙酰基氧乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A3。
MS(m/e)642(M+;C36H50O10)1H-NMR(300MHz,CDCl3)0.70ppm(三重峰,J=7)(C13CH2CH3)2.15ppm(单峰)(CH3CO)3.25ppm(多重峰)(C25H)5.59ppm(二重峰,J=7)(C5H)F23 5-氧-甲氧基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素D的制备按例F20所述的操作方法,从25毫克13β-甲基米尔贝霉素D得到21毫克5-氧-甲氧基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素D。
MS(m/e)642(M+,C37H54O9)1H-NMR(300MHz,CDCl3)3.07ppm(宽二重峰,J=10)(C25H)3.49ppm(单峰)(CH2O)F24 5-氧-乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4的制备29微升吡啶在0℃下加到含有20毫克13β-米尔贝霉素A4的1毫升二氯甲烷溶液中,然后加入6微升乙酰氯。反应混合物在0℃下搅拌3.5小时后处理。粗产物通过硅胶色谱(洗脱液4∶1己烷/乙酸乙酯)得到20.5毫克产物。
MS(m/e)598(M+C35H50O8)1H-NMR(300MHz,CDCl3)2.14ppm(单峰)(CH3CO)3.06ppm(双三重峰,Jd=2.5,Jt=9)(C25H)5.03ppm(双二重峰,J1=11,J2=5)(C15H)下述式Ⅰ类化合物也可按前述例子中的操作方法制备。下列表内所包括的化合物并不是本专利的限制范围。
表1通式为Ⅰ化合物的典型代表物,R2=CH3的米尔贝霉素A3的衍生物
表1(续)
表1(续)
表2通式为Ⅰ化合物的典型代表物,R=C2H5的米尔贝霉素A4的衍生物
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表3通式为Ⅰ化合物的典型代表物R2=异C3H7的米尔贝霉素D的衍生物
表3(续)
表3(续)
表4通式为Ⅰ化合物的典型代表物R2=叔丁基的13-去氧-22,23-二氢-C-076-Bla-aelycon
表4(续)
表4(续)
表5起始物Ⅱ的典型代表物(R1=H)
表5(续)
式Ⅰ活性成分的配方(均以重量百分比计)可湿性粉剂 a/ b/ c/表内的一个化合物 25% 50% 75%木质磺酸钠盐 5% 50% -十二烷基硫酸钠 3% - 5%二异丁基萘磺酸钠 - 6% 10%辛基酚的聚乙二醇醚(7-8摩尔的环氧乙烷) - 2% -高度分散的硅酸 5% 10% 10%高岭土 62% 27% -活性成分与填料彻底地混合,并在一个合适的研磨机里磨细,所得到的可湿性粉剂能够被水稀释得到所需浓度的悬浮液。
可乳化的浓缩物表内的一个化合物 10%辛基酚的聚乙二醇醚 3%(4-5摩尔的环氧乙烷)十二烷基苯磺酸钙 3%蓖麻油聚乙二醇醚 4%(36摩尔的环氧乙烷)环己酮 30%二甲苯混合物 50%
用水稀释此浓缩物可得到任意所需要浓度的乳液。
粉剂 a/ b/表中的一个化合物 5% 8%滑石 95% -高岭土 - 92%活性成分和载体混合并在一个合适的磨里磨细即可得到可以使用的粉剂。
颗粒剂表中的一个化合物 10%木素磺酸钠盐 2%羧甲基纤维素 1%高岭土 87%活性成分和填加剂混合并研细,随后用水湿润。混合物挤压成型在氯流中干燥。
片剂或丸剂Ⅰ表中的一个化合物 33.00%甲基纤维素 0.80%高分散硅酸 0.80%玉米淀粉 8.40%
甲基纤维素在水中搅拌并使它膨胀,然后将硅酸搅拌进去得到均相的悬浮液。式Ⅰ化合物和玉米淀粉混合,加入水悬浮液并混合揉捏玉膏状,膏状物通过一个12目筛使颗粒成型,颗粒干燥。
Ⅱ 结晶乳糖 22.50%玉米淀粉 17.00%微晶纤维 16.50%硬脂酸镁 1.00%上述四种填料混合均匀。再混合Ⅰ和Ⅱ,再压成片剂或丸剂。
如果将通式Ⅰ化合物,或包括有通式Ⅰ化合物成分的制剂用于防治如牛、绵羊、山羊、猫和狗这样的家畜和种畜体内的线虫,多节绦虫和吸虫等体内寄生虫,可以一次用药或多次给药。根据动物的种类,一次给药的剂量最好选择在每公斤体重0.1到10毫克。长期给药往往能收到较好的效果,甚至其总剂量不高也能奏效。通式Ⅰ化合物,或含有通式Ⅰ化合物的制剂也可以添加到饲料及饮水中饲喂动物。预先混合料中药物的有效成分的浓度按重量计算最好控制在0.005到0.1%。对动物经口投药的制剂型有溶液,乳液,悬浮液,粉剂,片剂,丸剂或胶囊剂。
如果溶液或乳液的物理性质和毒性允许的话,通式Ⅰ化合物或包括有通式Ⅰ化合物的制剂也可用于对动物的注射,如皮下注射,瘤胃内投药或用泼洒的方法施用在动物体上。用吃盐糖浆块的方法给药也是可能的。
生物例B1 对斜纹夜蛾(Spodoptera Littoralis)的胃毒作用当盆裁棉花长出五片叶子时的用含有3,12.5或50ppm化合物Ⅰ的丙酮/水溶液喷雾。该药液干后,在植株上接上大约30头斜纹夜蛾幼虫(L1期),每个试验药物和试验类别用2株植物。试验在大约24℃和相对湿度为60%下进行。分别在施药后24,48和72小时后进行检查和统计即将死亡的害虫,幼虫的生长及胃毒的中毒症状。
24小时后,在表中所列的2.8,2.33,2.43和2.35化合物Ⅰ在3ppm浓度下能使害虫全部毒杀致死。
B2 对植物有致命性的螨类的触杀作用OP-敏感的棉红蜘蛛(Tetranychus urticae)在试验开始前16小时,用一片长满了棉红蜘蛛的叶片放在菜豆植株上,使菜豆植株感染上红蜘蛛后,再将叶子移走,在侵染的植株上就会出现有各种龄期和虫态的红蜘蛛,于是用含有试验化合物0.4ppm或1.6ppm的溶液喷雾至有药液滴下为止。温室的温度大约是25℃。
七天后,在立体显微镜下统计活动期(成虫和若虫)和卵的为分率。表内的化合物Ⅰ,例如化合物2.8,2.17和2.43,在浓度为0.4ppm时能使红蜘蛛全部杀死。
B3 对丝光绿蝇(Lucilia sericata)的一龄期幼虫的毒杀作用1毫升试验化合物的水悬浮液在大约50℃下和3毫升幼虫专用培养基混合,则可得到含有250ppm或125ppm药液的均相药液物。将大约有30头丝光绿蝇幼虫(一龄期)放入含有有效成分的每个试管中,4天后计算死亡率。表内的化合物Ⅰ例如化合物2.8,2.17,2.31,2.33,2.35,2.43,2.1,2.18和2.45在100ppm浓度下能将幼虫全部杀死。
B4 对微小牛〔Boophilus microplus(Biarra stram)〕的杀蜱作用胶带垂直地穿过一个PVC盘,使10个完全吃饱的雌微小牛一个挨一个并排地将它们的背粘住在胶带上。每个牛蜱用针头注射1微升含有1∶1聚乙二醇和丙酮的混合物,并在此混合物中溶有一定量试验药物即每头体上接受1,0.1或0.01微克不同量的试验化合物,对照试验中对蜱注射的液体中没有试验化合物。处理后,将蜱从胶带上取下来并放在温度大约是28℃,相对湿度是80%的养虫室内饲养,直到产卵和幼虫从对照蜱的卵虫孵化出来。判断试验化合物的活性的指标是IR90,也就是说10头雌虫中有九头即使在产下30天后的卵中,幼虫还不能从卵中孵出的雌虫百分率(90%)。
表内的化合物Ⅰ,例如化合物2.8和2.33在这个试验中是十分有效的。
B5 羊上试验杀线虫活性(Haemonchus concortus和Trichostrongylus colubriformis)试验化合物用悬浮液剂型用胃管或瘤胃内投药方法对用人工方法接上捻转血予线虫(Haemonchus concortus)和游行毛园线虫(Trichostrorgylus colubriformis)后的绵羊进行注射。每个剂量注射1-3头羊。每头羊仅给药一次其剂量为0.5毫克或0.2毫克/公斤体重。药效观察是比较处理前后羊粪中排出的线虫卵数。
用已感染了线虫但又不用药剂处理的羊在相同的条件下作为对照,将未用药剂处理和侵染后用药剂处理过的防治效果进行比较,发现用化合物Ⅰ处理过的羊群未受线虫感染(在羊粪中完全没有发现线虫的卵),例如2.8,2.17,2.31,2.33,2.35,2.43,2.1,2.18,2.45,2.44和2.53,剂量为0.2mg/kg。
B6 对豆蚜(Aphis craccivora)的触杀毒性在已被各龄期蚜虫侵染的豌豆幼苗上,喷上试验化合物乳油所配制的溶液,溶液中含有效成分浓度为50ppm,22ppm或12.5ppm。三天后计算是否有80%蚜虫死亡或从植株上掉下来。如果能达到这个标率就算是有效的药物。
表中的化合物Ⅰ,如化合物2.8,2.17,2.33,2.35和2.43在12.5ppm下能将蚜虫全部杀死(100%)。
B7 对埃及伊蚊(Aedes aegypti)幼虫的触杀作用1%试验化合物的丙酮溶液,滴在烧杯中150毫升水面上,使浓度为10ppm,3.3ppm和1.6ppm。俟丙酮挥发后,每个烧杯放入30-40头三天日龄的埃及伊蚊的幼虫。1天,2天和5天后计算死亡率。
在这个试验中,表中的化合物Ⅰ,例如化合物2.8,2.17,2.31,2.33,2.1,2.18和2.43,一天后,1.6ppm的浓度就能完全杀死幼虫。
B8 对黄麻根疣线虫(Meloidogyne mcognita)的防治效果将黄麻根疣线虫的卵混合在砂子之中。混合物然后放在200毫升陶瓷盆中(每盆5000个卵),当天,将种植三周的移裁到盆中,每盆一株用压力注射法将试验化合物的制剂注射到盆内(以土壤体积计算有效成分的含量为0.002%),盆裁植物放在温度为26±1℃,相对湿度为60%的温室中。四周后,根据根瘤指数法计算作物生成的根瘤数。
制备例中的化合物对黄麻根疣线虫具有较高的毒性,能使根瘤的生成大为减少。另一方面,未处理的和侵染对照组表明有很严重的根瘤形成(100%)。这样,在这个试验中,化合物2.17,2.33和2.18减少根瘤形成几乎是完全的(0-10%)。
B9 对鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)的米尔贝化(milbicidal)作用2到3毫升的试验溶液(试验化合物的浓度为100,10,1和0.1ppm)倒入一个玻璃容器内,这个容器的顶端是开口的。将大约200头各个龄期和虫期的螨放入该容器内,然后用棉花将容器的开口塞住,每隔10分钟振摇一次,一直到虫完全被润湿。然后将容器倒放,使过量的试验溶液被棉花塞沾吸。将容器再放正,在实验室条件下,保持观察3天。计算试验化合物的作用。死亡率是药效的标准。
表中的化合物,例如化合物2.8,2.17,2.31,2.33,2.35,2.48,2.51和2.53,在100ppm浓度下能100%杀死试虫。
权利要求
1.通式为(Ⅰ)的化合物4-酰氧基-13β-烷基米尔贝霉素。
式中R为C1-C10烷基,R1为一个酰基,和R2为甲基,乙基,异丙基或仲丁基;或者是与酸加成的盐或与金属形成的络合物。
2.按照权项1的式Ⅰ化合物,式中R为C1-C6烷基,R2为甲基、乙基、异丙基或仲丁基,R1是从下述中选择的一个酰基
式中X是氧或硫,Y是在亲核交换中能被取代的离去基团,R3是氢、C1-C4烷基或卤素,和R4是氢;被卤素、羟基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基没有取代或取代的C1-C10烷基;没有取代的或取代的C3-C10环烷基、C2-C6烷烯基和C3-C6烷炔基,所述基团的取代基包括卤素,羟基,C1-C6烷氧基和C1-C6烷酰氧基;苯基或被卤素、氰基C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基和(或)硝基所取代的苯基;或是一个没有取代的或取代的,没有饱和的或饱和的含有1-3个杂原子的五元或六元杂环,杂原子为氮,氧和硫,环上的取代基有氧代、卤代、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基。或它们与酸加成的盐或与金属形成的络合物。
3.按照权项2的式Ⅰ化合物,式中R为C1-C6烷基,R2为甲基、乙基、异丙基或仲丁基,R1是从下述中选择的一个酰基
式中X是氧或硫,Y是卤素,叠氮基或磺酸基,R3是氢,氟或甲基;和R4是氢;被氟、氯、溴、羟基、C1-C3烷氧基或C2-C3卤代烷氧基没有取代或取代的C1-C6烷基;没有取代或取代的C3-C7环烷基,C2-C4烷烯基和C2-C4烷炔基,所述基团的取代基包括氟、氯、溴、羟基、C1-C3烷氧基和C1-C4烷酰氧基,苯基或被氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、卤代甲氧基、三氟甲基和(或)硝基所取代的苯基;或者是没有取代或取代的,不饱和或饱和的含有1-3个杂原子的五元或六元杂环,杂原子包括氮、氧和硫,所述杂环的取代基或选择氧代、卤代、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基,或它们与酸加成的盐或与金属形成的络合物。
4.按照权项3的式Ⅰ化合物,式中R为C1-C6烷基,R2为甲基、乙基、异丙基或仲丁基,R1为
式中R3是氢、氟或甲基,和Y是氯、溴、碘、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
5.按照权项1的式Ⅰ化合物,式中R是C1-C6烷基,R2是甲基、乙基、异丙基或仲丁基,R1为
式中X是氧或硫,R3是氢、氟或甲基,和R4是氢;被氟、氯、溴、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基没有取代或取代的C1-C6烷基;没有取代或取代的C3-C7环烷基、C2-C4烷烯基和C2-C4烷炔基,所述基团的取代基包括氟、氯、溴、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C4烷酰氧基;苯基或被氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、卤代甲氧基、三氟甲基和(或)硝基所取代的苯基;或是一个没有取代或取代的含有1-3个杂原子的五元或六元杂环,杂原子可以是氮、氧和硫,所述杂环上的取代基可以为氧代、卤代、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基,或它们与酸加成的盐或与金属形成的络合物。
6.按照权项3的式Ⅰ化合物,式中R为C1-C6烷基,R2为甲基、乙基、异丙基或仲丁基,R1为
式中X为氧或硫,R3为氢、氟或甲基,和R4为氢;被氟、氯、溴、羟基,C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷氧基没有取代或取代的C1-C6烷基;没有取代或取代的C3-C7环烷基,C2-C4烷烯基和C2-C4烷炔基,所述基团的取代基可以是氟、氯、溴、羟基、C1-C3烷氧基和C1-C4烷酰氧基,苯基或被氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、卤代甲氧基、三氟甲基和(或)硝基所取代的苯基;或是一个没有取代的或取代的,不饱和或饱和的含有1-3个杂原子的五元或六元杂环,杂原子可以是氮,氧和硫,所述杂环上的取代基可以为氧代、卤代、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基。与它们与酸加成的盐和与金属形成的络合物。
7.按照权项3的式Ⅰ化合物,式中R是C1-C6烷基,R2是甲基、乙基、异丙基或仲丁基,R1为
式中R3是氢、氟或甲基;和R4是一个芳香杂环-1-基,为一个没有取代或取代的含有2-3个氮原子的五元杂环,所述杂环上的取代基为1-3个C1-C6烷基,或与有机酸或无机酸生成的盐或与周期表中Ⅰ,Ⅱ族,Ⅳ到Ⅷ付族元素的金属阳离子生成的金属络合物。
8.按照权项1的式Ⅰ化合物,式中R为C1-C6烷基,R2为甲基、乙基、异丙基或仲丁基,R1为一酰基,可从下述基团中选择
式中X是氧或硫,Y是卤素,R3是氢、卤素或甲基;和R4是氢;被卤素或C1-C4烷氧基没有取代或取代的C1-C4烷基;环丙基,环戊基、环己基、苯基或被氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基和(或)硝基所取代的苯基;或是4H-2,3-二氢吡喃-2-基或一个芳香杂环-1-基,含有2-3个氮原子的没有取代和取代的五元杂环,所述杂环上的取代基可以是1-3个C1-C6烷基。和它们和有机酸、无机酸生成的盐及与周期表中Ⅰ,Ⅱ族,Ⅳ到Ⅷ族付族元素的金属阳离子生成的金属络合物。
9.按照权项1的式Ⅰ化合物,可从下述各组中选用5-氧-氯乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素D,5-氧-氯乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A3,5-氧-氯乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4,5-氧-氯乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素D,5-氧-氯乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A3,5-氧-氯乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A4。5-氧-乙酸基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素D,5-氧-乙酸基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A3,5-氧-乙酸基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4,5-氧-乙酸基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素D,5-氧-乙酸基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A3,5-氧-乙酸基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A4,5-氧-〔3,4-二氢-2H-吡喃-2-基〕羟基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素D,5-氧-〔3,4-二氢-2H-吡喃-2-基〕羟基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A3,5-氧-〔3,4-二氢-2H-吡喃-2-基〕羟基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4,5-氧-〔3,4-二氢-2H-吡喃-2-基〕羧基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素D,5-氧-〔3,4-二氢-2H-吡喃-2-基〕羧基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A3,5-氧-〔3,4-二氢-2H-吡喃-2-基〕羧基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A4,5-氧-〔1,2,4-三唑-4′-基〕乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素D,5-氧-〔1,2,4-三唑-4′-基〕乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A3,5-氧-〔1,2,4-三唑-4′-基〕乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4,5-氧-〔1,2,4-三唑-4′-基〕乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素D,5-氧-〔1,2,4-三唑-4′-基〕乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A3,5-氧-〔1,2,4-三唑-4′-基〕乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A4,5-氧-甲氧基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素D,5-氧-甲氧基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A3,5-氧-甲氧基乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4,5-氧-甲氧基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素D,5-氧-甲氧基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A3,5-氧-甲氧基乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A4,5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素D,5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A3,5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4,5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素D,5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A3,和5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A4,
10.按照权项1的式Ⅰ化合物,可从下述各组中选用5-氧-乙酸基乙酰基-13β-丙基米尔贝霉素D,5-氧-乙酸基乙酰基-13β-丙基米尔贝霉素A3,5-氧-乙酸基乙酰基-13β-丙基米尔贝霉素A4,5-氧-乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素D,5-氧-乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A3,5-氧-乙酰基-13β-乙基米尔贝霉素A4,5-氧-乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素D,5-氧-乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A3,5-氧-乙酰基-13β-甲基米尔贝霉素A4,5-氧-甲氧基乙酰基-13β-丁基米尔贝霉素D,5-氧-甲氧基乙酰基-13β-丁基米尔贝霉素A3,5-氧-甲氧基乙酰基-13β-丁基米尔贝霉素A4,5-氧-苯甲酰氧基-13β-甲基米尔贝霉素D,5-氧-苯甲酰氧基-13β-甲基米尔贝霉素A3,和5-氧-苯甲酰氧基-13β-甲基米尔贝霉素A4,
11.制备通式为Ⅰ的5-酰氧基-13β-米尔贝霉素的方法
式中R是C1-C10烷基,R1是一个酰基和R2是甲基、乙基、异丙基或仲丁基,或一个与酸加成的盐或与金属形成的络合物。方法中包括式Ⅱ与式Ⅲ的酸,或酰卤或酸酐酯化产生的13β-烷基米尔贝霉素衍生物,在式中的取代基R,R1和R2如同式(Ⅰ)中所规定的。
12.按照权项11的方法,包括使用酰氯或酰溴作为式Ⅲ酸的酰卤。
13.防治动物或植物寄生虫的合剂,至少有一种通式为(Ⅰ)的5-酰氧基-13β-烷基米尔贝霉素作为活性组分。
式中R是C1-C10烷基,R1是一个酰基,和R2是甲基、乙基、异丙基或仲丁基,或与酸加成的盐或与金属形成的络合物,同时加常规赋形剂。
14.如同在权项14中所要求的一种组合物,其中含有至少一种按照权项2到10中的任何一个式Ⅰ的化合物作为活性组分。
15.防治动物或植物害虫的一种方法,方法中包括将通式为(Ⅰ)的5-酰氧基-13-烷基-米尔贝霉素应用到所述的动物或植物上,或施于所述害虫的所在地。
式中R是C1-C10烷基,R1是一个酰基,和R2是甲基、乙基、异丙基或仲丁基,或它与酸加成的盐或与金属形成的络合物。
16.根据权项15的一种方法,其中所应用的是权项2-10中任何一个所述的通式Ⅰ的化合物。
专利摘要
本发明涉及通式为I的具有杀寄生虫活性的5-酰氧基-13β-烷基米尔贝霉素 式中 R是C R R 和它们与酸的加成盐和与金属形成的络合物,和从相应的13β-烷基-5-羟基-米尔贝霉素的制备方法。
文档编号A01N55/00GK87103317SQ87103317
公开日1988年11月16日 申请日期1987年5月6日
发明者彼得·迈因费希, 安东尼·科尼利厄斯·奥苏里万 申请人:希巴-盖吉股份公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan
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