专利名称：增强华法林在啮齿类动物中的毒性的制作方法
技术领域：
本发明涉及增强杀啮齿类(如鼠类)组合物中华法林(warfarin)毒性的方法，和能有效地作用于华法林抗性啮齿动物的含华法林杀啮齿类组合物。
自20世纪50年代以来，具有下述化学结构的华法林，即3-α-苯基-β-乙酰基乙基-4-羟基香豆素就已经在杀啮齿类组合物中用作活性组分。 除用于杀啮齿类以外，华法林通常以还较小量用在人中以提供类似抗凝作用。
华法林作为杀啮齿类剂的效力的基础在于，其在小剂量多次给药下是有效的。如果以推荐浓度使用，该化合物的一次或两次给药很少是致命的；因此造成人、家畜、和野生动物急性中毒的危险性显著降低。在实际应用中，华法林已经作为含有0．5％活性组分的“浓缩物”销售。在使用时用适当诱饵将该浓缩物稀释至约0．025％浓度。常用诱饵有谷类产品、玉米粉、轧制燕麦、混合动物饲料、以及类似产品。可将含有华法林的诱饵置于多个位置，并放置相当长时间，这样啮齿类动物可能会依次摄取数次剂量。啮齿类动物通常在4-5次日剂量后开始死亡，啮齿类动物群体数量在约3周内显著下降或根绝。死亡是由出血导致的，这是由于华法林降低了血凝能力所致。这些出血可以是外部或内部的，并且可由非常轻的伤害或毛细血管损伤开始。华法林的其它优点之一是，由于需多次摄取来杀死啮齿类动物，它们不会发展成诱饵胆怯。
在1969年，啮齿类动物-尤其是大鼠和小鼠(程度稍小些)-开始表现出对华法林诱饵的抗性。通常的假设是这种抗性具有遗传基础。在用华法林作为抗凝剂治疗人的过程中，也发现了类似抗性，并且在一定程度上可能是遗传性的，或至少是家族性的，这点上基于华法林在治疗人中的有效性的下降已经得到了证实。
对于华法林作为杀啮齿类剂的应用，抗性的发展已经使人们大量开发其它杀啮齿类化合物，尤其包括其它香豆素衍生物例如flocoumafen、difenacoum、和塔龙(brodifaeoum)。虽然也使用其它化合物，但是在杀啮齿类组合物中通常选用塔龙。不幸的是，这些其它化合物中有许多也表现出了对家畜的毒性，因此在家庭环境中必须仔细地控制含塔龙杀啮齿类组合物的使用。
如上所述，通常被称为“第一代抗凝杀鼠剂”的华法林具有下述优点对家畜和野生动物具有非常低的毒性，并且使用它时不需要采取严格预防措施来避免使家畜或野生动物接触。因为华法林已经使用了40多年，并且对其有效性和毒理学特性已经进行了充分研究，所以在市售杀啮齿类制剂中能重新使用华法林将其有利。
现在已经发现，通过向含华法林组合物中加入抗生素，可增强华法林在杀啮齿类组合物中的效力。在实施本发明时，可使用范围很广的抗生素，并且抗生素的选择将取决于包括有效性、成本等在内的多种因素。显然，所选的抗生素应当是其抗菌有效性不被华法林削弱的抗生素。适当抗生素的实例有四环素、或它的一种盐或它的一种衍生物，抗生素的加入量应当是足以抑制啮齿类动物胃肠道中存在的细菌的作用的量。
因此，本发明提供了杀啮齿类组合物，其中包含杀啮齿类有效量的华法林和其量足以抑制啮齿类动物胃肠道中存在的细菌的作用的抗生素。所述抗生素可以是四环素、或它的一种盐或它的一种衍生物。在本发明组合物中，仅需要相对少量的抗生素，按诱饵的重量计，其含量通常为0．05％-1．0％。
本发明还提供了杀死啮齿类动物、特别是大鼠和小鼠的方法，包括使啮齿类动物摄取包含杀啮齿类有效量的华法林和抗生素的组合物，其中所述抗生素的量是足以抑制啮齿类动物胃肠道中存在的细菌的作用的量。所述抗生素可以是四环素、或它的一种盐或它的一种衍生物，或其它抗生素例如甲氧苄胺嘧啶(cotrimoxazole)、甲硝唑、红霉素、氟康唑、异烟肼、咪康唑(miconazole)、环丙沙星(ciprofloxacin)、和依曲康唑(itraconazole)。
虽然不希望受任何科学理论的束缚，但是据信华法林在啮齿类动物中的“抗性”可能不是真正的抗性，而是由于细菌的作用使华法林迅速代谢，从而使得华法林不再能以其常规方式抗啮齿类动物所致。减少存在的细菌量还能显著地降低可为啮齿类动物所利用的维生素K的量(维生素K是华法林解毒剂)。因此，向这种杀啮齿类组合物中加入少量抗生素能基本上抑制细菌的作用，从而使得华法林能以其常规方式代谢并起有效杀啮齿类剂的作用。因此不需要杀死抗华法林的所有细菌，仅需在足够长的时间内抑制细菌的作用，使华法林能正常代谢。所以诱饵组合物中所需抗生素的量仅为例如占该诱饵组合物重量的约0．05％-1．0％。通常情况下，在所述诱饵组合物中以0．005-0．05％的水平使用华法林足以有效地控制啮齿类动物。
能抗抑制华法林的细菌的所有抗生素都适用于实施本发明。所述抗生素包括众所周知的三环和四环类抗生素例如四环素、其盐和衍生物例如盐酸四环素。其它适用的抗生素包括甲氧苄胺嘧啶、甲硝唑、红霉素、氟康唑、异烟肼、咪康唑、依曲康唑和环丙沙星、以及它们的盐和衍生物。抗生素的选用将取决于多种因素，包括与杀啮齿类组合物中其它组分的相容性、稳定性、成本、目的动类的适口性等。特定抗生素的选择是本领域技术人员众所周知的。
通常将含华法林杀啮齿类组合物配制成含有50-300ppm、优选约250ppm华法林的粒状诱饵组合物。加到这种组合物中的抗生素的量可以为华法林重量的约0．005％-0．05％。通常将诱饵与0．5％-2．5％的华法林浓缩物在适当粘合剂例如玉米油中配制。如果使用玉米油作为粘合剂，其含量可以为占组合物总量的约0．5％-约2％。然后将粘合剂和华法林与本领域已知类型的基于谷类的诱饵组合物混合。在将组合物混合前，加入适当量的抗生素例如盐酸四环素。此外，可向该组合物中加入抗氧化剂作为华法林和抗生素的保存剂。
本发明组合物可用于多种啮齿类动物控制产品，以减少家鼠、大鼠、田鼠、松鼠、以及其它可影响公众健康的啮齿类动物的群体数量。
实施例Ⅰ具有下列组分的典型制剂组分 ％谷物载体 93．9玉米油1．0华法林浓缩物(0．5％) 5．0盐酸四环素0．1总计 100．0实施例Ⅱ用得自Chicago，Illinois的华法林抗性Norway大鼠组测试含有50ppm华法林的类似于实施例Ⅰ的制剂，并与不含抗生素的类似制剂比较。每一测试组包含10只大鼠。所得结果如下表所示，该表格包含饲养5天后的死亡率数据。
组四环素死亡率1含有 9／102不合 5／10结果表明，制剂中存在的抗生素盐酸四环素增强了华法林的毒性。
实施例Ⅲ用据信具有华法林抗性的Norway大鼠组测试含有四环素或甲硝唑的类似于实施例Ⅰ的制剂。每一测试组包括8只大鼠，其中4只是雄性，4只是雌性。给对照组喂以不含任何抗生素的对照制剂，给其它测试组喂以含0．1％四环素的制剂(如实施例1所述制剂)或含0．1％甲硝唑的制剂。
将测试动物露置于含华法林的诱饵6天，并再观察10天。结果如下表所示。栏端标以“平均杀死时间”的一栏是死亡大鼠在死亡前存活的天数。
组抗生素死亡率平均杀死时间3 不含 5／8 6．14四环素 7／8 6．95甲硝唑 7／8 7．36不含 5／8 6．77四环素 7／8 7．08甲硝唑 8／8 6．4除了死亡率增加以外，这些数据表明，平均杀死时间没受明显影响。平均杀死时间没有减少这一事实是优点，因为向华法林制剂中加入抗生素不可能会在存活动物间造成诱饵胆怯。
权利要求
1.增强杀啮齿类药剂中华法林效力的方法，包括将抗生素加到含有华法林的杀啮齿类组合物中。
2.权利要求1的方法，其中抗生素是以足以抑制啮齿类动物胃肠道中存在的细菌的作用的量加入。
3.权利要求1或2的方法，其中所述抗生素是四环素、甲氧苄胺嘧啶、甲硝唑、红霉素、氟康唑、异烟肼、咪康唑、环丙沙星、依曲康唑、或它们的盐或衍生物。
4.权利要求3的方法，其中所述抗生素是四环素或其盐或衍生物。
5.权利要求4的方法，其中所述抗生素是四环素或其盐。
6.权利要求3的方法，其中所述抗生素是甲硝唑。
7.用于杀死啮齿类动物的方法，其包括使啮齿类动物摄取包含杀啮齿类有效量的华法林和抗生素的组合物，其中所述抗生素的量是其足以抑制啮齿类动物胃肠道中存在的细菌的作用、并减少所述啮齿类动物胃肠道中维生素K的量。
8.权利要求7的方法，其中所述抗生素是四环素、甲氧苄胺嘧啶、甲硝唑、红霉素、氟康唑、异烟肼、咪康唑、环丙沙星、依曲康唑、或它们的盐或衍生物。
9.权利要求8的方法，其中所述抗生素是四环素或其盐或衍生物。
10.权利要求9的方法，其中所述抗生素是四环素或其盐。
11.权利要求8的方法，其中所述抗生素是甲硝唑。
12.用于杀死啮齿类动物的组合物，其中包含杀啮齿类有效量的华法林和其量足以抑制啮齿类动物胃肠道中存在的细菌的作用的抗生素。
13.权利要求12的组合物，其中所述抗生素是四环素、甲氧苄胺嘧啶、甲硝唑、红霉素、氟康唑、异烟肼、咪康唑、环丙沙星、依曲康唑、或它们的盐或衍生物。
14.权利要求13的组合物，其中所述抗生素是四环素或其盐或衍生物。
15.权利要求14的组合物，其中所述抗生素是四环素或其盐。
16.权利要求13的组合物，其中所述抗生素是甲硝唑。
17.权利要求13的组合物，其中所述组合物包含悬浮在固体载体中的华法林和抗生素。
18.权利要求17的组合物，其中所述抗生素的含量为基于组合物重量的约0．05-1．0％。
19.权利要求18的组合物，其中华法林的含量为约50-约300ppm。
全文摘要
在含有华法林的啮齿类动物毒饵中存在少量抗生素例如四环素或其盐或衍生物,增强了华法林对抗迄今为止对华法林表现出明显抗性的啮齿类动物的毒性。
文档编号A01N25/00GK1292642SQ99803759
公开日2001年4月25日 申请日期1999年2月3日 优先权日1998年3月9日
发明者理查德·M·庞克 申请人:雷克特本克斯尔有限公司