粒子、方法以及其用图

文档序号:8366495阅读:531来源:国知局
粒子、方法以及其用图
【专利说明】粒子、方法以及其用途
[0001] 相关申请案之夺叉参考
[0002] 本申请案要求于2012年8月31日申请的美国临时专利申请案第61/696, 122号 的优先权和权益,所述申请案的全文通过引用并入本文中。
【背景技术】
[0003] 可以并有掺杂剂实体的纳米粒子系统具有巨大的潜力并且适用于广泛多种情形。 对改良系统存在持续的需求。这种系统的一种特定发展目标为提供可以在手术中利用的成 像纳米粒子以界定切除界限。手术切除的完整性极大地影响着发病率和死亡率。挑战和重 要性在移除肿瘤的手术中尤其紧急。外科医生在试图实现更完全的肿瘤切除过程中遇到 数种障碍,所述障碍包括不规律且模糊的肿瘤边缘以及靠近或侵入关键生理结构的肿瘤生 长。到目前为止已探索广泛多种技术以更好地观察肿瘤边缘。然而,对新型且更好的探测 器和/或方法仍存在持续的需求。具体来说,对用于精确检测残余肿瘤的实时探测器/方 法存在重要的、未满足的需求。
[0004] 政府I持
[0005] 本发明根据美国国立卫生研宄院授予的NIH-NCI K08 CA163961在政府支持下进 行。美国政府在本发明中享有某些权利。

【发明内容】

[0006] 本发明提供与粒子(例如表面增强(共振)拉曼(Raman)散射(SE (R) RS)活性粒 子)有关的技术,包括用于制备粒子和/或使用粒子以及粒子自身的技术。一般来说,如本 文中所描述和/或利用的粒子含有纳米级核心、密封剂以及多个掺杂剂实体。
[0007] 所提供的组合物和方法适用于各种情形。只举一个实例,在多个实施例中,本发明 尤其适用于粒子,其中掺杂剂实体为共振剂,其在入射激光波长处经历共振。在某些实施例 中,共振剂为SE (R) RS活性剂。如本文所表明,所提供的技术可以使掺杂剂实体密度和/或 表面定位达到前所未有的水平,这对于SE (R) RS活性剂掺杂剂来说使得信号强度和/或成 像灵敏度显著提高。
[0008] 除了其它以外,本发明提供准许在不使用表面底涂剂的情况下涂布密封剂的技 术。通常添加这种表面底涂剂以使得密封剂能够与纳米级核心表面结合。在一些实施例中, 本发明提供利用可移置的覆盖实体的技术。所提供的技术的特征包括较高密度的掺杂剂实 体可以位于靠近其核心表面的位置处。利用表面底涂剂的较多传统途径并不准许这种程度 的掺杂剂实体密度和/或表面定位。
[0009] 在一些实施例中,本文所描述的方法包括以下步骤:提供与覆盖剂(例如作为纳 米级核心合成的直接结果呈现的表面结合稳定剂)相连的纳米级核心;使覆盖剂相连纳米 级核心在条件下与密封剂前驱体和掺杂剂实体接触并且持续足以使密封剂前驱体和/或 掺杂剂实体移置一些或全部覆盖剂的时间来产生通过高密度的表面定位掺杂实体表征的 粒子
[0010] 所提供的技术准许制备具有先前未实现的结构和特性的粒子。在一些实施例中, 所提供的粒子包括纳米级核心、密封剂以及多个掺杂剂实体,所述粒子的特征在于:(i)高 于针对相关掺杂剂实体典型观测到的密度的掺杂剂实体密度;以及(ii)与典型观测到的 定位相比,更接近纳米级核心的掺杂剂实体的定位。
[0011]用于制备粒子的所提供的技术的一个显著特征为他们适用于多种多样的核心材 料、核心组态、密封剂以及实体材料等并且对所述各者有效。在一些实施例中,所提供的粒 子包含金属材料(例如金、银、铜等)的核心。在一些实施例中,所提供的粒子包含纳米级 核心,其形状为选自由以下组成的群组或包括以下的结构元件:球状、棒状、星状、贝壳状、 椭圆形、三角形、角锥形、立方形、笼形以及其组合。在一些具体实施例中,所提供的粒子包 括具有被卫星结构包围的中心结构的纳米级核心。
[0012] 本发明除了其它以外还提供组合物,其包括纳米级核心;连于核心上的多个覆盖 剂实体;外部密封剂层;以及多个掺杂剂实体,所述掺杂剂实体分布于选自由以下组成的 群组的位置处:纳米级核心之上或之内、覆盖剂实体之上或之间、密封层之上或之内以及其 组合。所提供的技术可以使掺杂剂实体密度和/或表面定位实现前所未有的水平,这在一 些实施例中包括例如在利用一或多种SE (R) RS活性剂掺杂剂的某些实施例中,使得信号强 度和/或成像灵敏度显著提高。在一些实施例中,信号强度和/或成像灵敏度相对于包括 CT、超声波或荧光的已知成像模式得到提高。
[0013] 本发明除了其它以外还提供将密封剂层施加到纳米级核心上的方法。在一些实 施例中,所提供的方法包括以下步骤:提供包括纳米级核心的覆盖组合物,所述纳米级核心 实质上涂布有多种以可移置方式与纳米级核心表面相连的覆盖剂实体。或者或另外,在一 些实施例中,所提供的方法包括以下步骤:使覆盖组合物与多种掺杂剂实体和多种密封剂 前驱体实体接触,所述接触进行的条件和时间足以使i)掺杂剂实体积聚于核心表面上或 附近;以及ii)通过密封剂前驱体实体形成外部密封剂层发生,从而产生包括以下的组合 物:多个连于核心上的覆盖剂实体;外部密封剂层;以及多个掺杂剂实体,所述掺杂剂实体 分布于选自由以下组成的群组的位置处:所述核心之上或之内、覆盖剂实体之上、密封层之 内、密封层之上以及其组合。
[0014] 本发明除了其它以外提供包括向个体投与粒子集合的步骤的方法,所述集合包括 纳米级核心;连于核心上的多个覆盖剂实体;外部密封剂层;以及多个掺杂剂实体,所述掺 杂剂实体分布于选自由以下组成的群组的位置处:纳米级核心之上或之内、覆盖剂实体之 上、密封层之内、密封层之上以及其组合。在某些实施例中,这种粒子进一步包括MRI试剂、 PET试剂、SPECT试剂、CT试剂和/或其组合。在某些实施例中,这种方法还包括一或多个成 像定位粒子的步骤。在某些实施例中,成像定位粒子的步骤包括:获得选自由MRI信号、PET 信号、SPECT信号、CT信号以及其组合组成的群组的第一信号,其中所述第一信号用于产生 与以下各物中的一或多者的图像相对应:肿瘤定位(例如完整肿瘤)、肿瘤宏观定界(例如 完整肿瘤)和/或残余肿瘤的位置、形状和/或尺寸;获得光声信号,其中光声信号用于产 生与具有深层组织穿透性的肿瘤的图像相对应;获得拉曼振动信号,其中拉曼振动信号用 作界定肿瘤边缘的导引;以及使用第一信号、光声信号和拉曼振动信号产生肿瘤和其边缘 的图像。
[0015] 定义
[0016] 为了使本发明更易于理解,在下文对某些术语进行定义。以下术语和其它术语的 额外定义可以在本说明书中阐述或可以另外从上下文清楚可见。
[0017] 在本申请案中,除非另外陈述,否则"或"的使用意味着"和/或"。如本申请案中 所使用,术语"包含(comprise) "和所述术语的变体(诸如"包含(comprising)"和"包含 (comprises)")并不意欲排除其它添加剂、组件、整数或步骤。如本申请案中所使用,术语 "约"和"大约"等效使用。在存在或不存在约/大约的情况下,本申请案中所使用的任何数 值皆意味着覆盖相关领域的一般技术人员所理解的任何正常波动。在某些实施例中,除非 另外陈述或另外从上下文显而易见,否则术语"大约"或"约"是指落入所陈述的参考值的 任一方向(大于或小于)25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、 10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或1%以下内的一系列值,除了其中此类数 目将超过100 %的可能值。
[0018] "投与":术语"投与"是指将物质引入个体中。在一些实施例中,投与途径为经口 投与。另外或或者,途径为静脉内投与。然而,可以使用任何投与途径,诸如局部、皮下、腹 膜、动脉内、吸入、阴道、直肠、经鼻、引入脑脊髓液中或滴注入身体隔室中。
[0019] "相连":如本文所使用,术语"相连"典型地指物理上直接或间接(例如通过一或多 个用作连接剂的额外实体)彼此邻近的两个或两个以上实体,从而形成足够稳定以使得实 体在相关条件(例如生理条件)下保持物理上邻近的结构。在一些实施例中,相连部分彼 此以共价键连接。在一些实施例中,相连实体并非以共价键连接。在一些实施例中,相连实 体通过特定的非共价相互作用彼此相连(即,通过交互作用配位体之间的相互作用,其辨 别他们的相互作用搭配物和使用情形中所存在的其它实体,如链霉亲和素/亲和素相互作 用、抗体/抗原相互作用等)。或者或另外,足够数目的较弱非共价相互作用可以为部分提 供足够的稳定性以保持相连。示例性非共价相互作用包括(但不限于)亲和力相互作用、 金属配位、物理吸附、主-宾相互作用、疏水性相互作用、π堆叠相互作用、氢键结合相互作 用、凡得瓦尔力(van der Waals)相互作用、磁相互作用、静电相互作用、偶极-偶极相互作 用等。
[0020] "生物相容性":如本文所使用的术语"生物相容性"意欲描述不会在活体内引发实 质上有害的反应的材料。在某些实施例中,如果材料对细胞无毒,那么他们就是"生物相容 性的"。在某些实施例中,如果在活体外将材料添加到细胞中导致小于或等于20%的细胞死 亡和/或在活体内投与材料不会诱发发炎或其它此类不良作用,那么这些材料就是"生物 相容性的"。在某些实施例中,材料为生物可降解的。
[0021] "生物可降解":如本文所使用,"生物可降解"材料为当被引入细胞中时,通过细胞 机器(例如酶降解)或通过水解分解成细胞可以再次使用或处理的组分而对细胞无显著的 有毒作用的那些材料。在某些实施例中,由生物可降解材料的分解产生的组分不会在活体 内诱发发炎和/或其它不良作用。在一些实施例中,生物可降解材料以酶促方式分解。或 者或另外,在一些实施例中,生物可降解材料通过水解分解。在一些实施例中,生物可降解 聚合材料分解成他们的组成聚合物。在一些实施例中,生物可降解材料(包括例如生物可 降解聚合材料)的分解包括酯键的水解。在一些实施例中,材料(包括例如生物可降解聚 合材料)的分解包括氨基甲酸酯键的断裂。
[0022] "照明":如本文所使用的术语"照明"是指应用光源,包括近红外(NIR)、可见光,包 括能够激励本文所公开的粒子的实施例的分子和/或纳米级核心的激光。
[0023] "磁共振成像":如本文所使用的术语"磁共振成像(MRI) "是指放射学中观察身体 的结构和功能最常使用的医疗成像技术。它提供在任何平面中的身体的详细图像。MRI不 使用电离辐射而是使用强大的磁场来对准身体中的水中的(通常)氢原子的核磁化。射频 场用于系统地改变这一磁化的排列,使得氢核产生扫描仪可检测到的旋转磁场。可以通过 额外磁场操作这一信号来积聚足够多的信息以建构身体图像。当个体躺在扫描仪上时,在 动物身体中在水分子中发现大量氢核(即,质子),与强力主磁场对准。随后使在射频下振 荡并且垂直于主场的第二电磁场产生脉冲以使一定比例的质子与主场不对准。这些质子随 后变动回与主场对准,当他们这样做的时候会发射可检测到的射频信号。因为身体不同组 织(例如脂肪与肌肉)中的质子重新对准的速度不同,所以可以显示身体的不同结构。可 以静脉内注射造影剂以增强血管、肿瘤或炎症的外形。MRI用于使身体的每个部分成像,但 尤其适用于精神病、肌肉和关节障碍,评估肿瘤并且显示心脏和血管中的异常。
[0024] "样品":术语"样品"是指所获得的、所提供的和/或进行分析的体积或质量。在 一些实施例中,样品为或包含组织样品、细胞样品、液体样品以及其类似物。在一些实施例 中,样品取自个体(例如人类或动物个体)。在一些实施例中,组织样品为或包含大脑、毛发 (包括根部)、口腔拭子、血液、唾液、精液、肌肉或来自任何内脏或与这些中的任一者相关 的癌细胞、癌症前期细胞或肿瘤细胞。液体可以为(但不限于)尿液、血液、腹水、胸膜液、 脊髓液体以及其类似物。身体组织可以包括(但不限于)大脑、皮肤、肌肉、子宫内膜、子宫 以及子宫颈组织或与这些中的任一者相关的癌细胞、癌症前期细胞或肿瘤细胞。在一实施 例中,身体组织为大脑组织或大脑肿瘤或癌症。所属领域的一般技术人员将理解,在一些实 施例中,"样品"为"原始样品",其中所述样品获自一种来源(例如个体);在一些实施例中, "样品"为原始样品加工的结果,例如为了移除某些潜在地受到污染的组分和/或分离或纯 化某些相关组分。
[0025] "实质上":如本文所使用,术语"实质上"和语法等效物指的是展现完全或几乎完 全范围或程度的相关特征或特性的定性条件。所属领域的一般技术人员将理解生物学和化 学现象很少(如果发生过)达到完全和/或进行到完全或者实现或避免绝对结果。
[0026] "个体":如本文所使用,术语"个体"包括人类和哺乳动物(例如小鼠、大鼠、猪、猫、 狗以及马)。在多个实施例中,个体为哺乳动物,尤其是灵长类动物,尤其是人类。在一些 实施例中,个体为家畜,如公牛、绵羊、山羊、母牛、猪以及其类似家畜;家禽,如鸡、鸭、鹅、火 鸡以及其类似家禽;以及家养动物,尤其是宠物,如狗和猫。在一些实施例中(例如尤其在 研宄背景中),个体哺乳动物将为例如啮齿动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠)、兔、灵长类动物或 猪,如近交猪以及其类似动物。
【附图说明】
[0027] 至少由以下图式组成的附图仅出于说明的目的而不具限制性。
[0028] 图1示出了根据本发明的SE(R) RS粒子的示意图以及代表性SE(R) RS粒子的透射 电子显微照片(TEM)。SE(R)RS粒子中心处为涂布有(共振)拉曼活性分子(报导子)层 的金纳米星核心。星形使得能够调整局部表面等离子共振(LSPR)朝向近红外窗口并且并 入数个集中于(共振)拉曼报导子上的高度汇聚电场的"热点"(端部)。二氧化硅壳层密 封这一核心,同时保护(共振)拉曼报导子,防止核心和报导子与环境反应,并且提供用于 其它
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