一种阿维菌素微乳浓缩液、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物学和制药学领域，涉及一种阿维菌素微乳浓缩液、其制备方法及 用途。
【背景技术】
[0002] 阿维菌素（Avermectins)是一类具有杀虫、杀螨、杀线虫活性的十六元大环内酯化 合物，主要由两种成分组成，主要成分Bla，占80%以上；次要成分Blb，低于20 %。阿维菌 素对螨类等非脊椎动物具有触杀和胃毒作用，并具有横向传导渗透作用。它在植物叶片上 具有一定渗透作用，易被生物降解，在环境中无积累。自1991年害进入我国农药市场以来， 阿维菌素在我国的害虫防治体系中占有较重要地位。
[0003] 阿维菌素脂溶性高，易溶于有机溶剂，在水中溶解度很低（0. 006~0. 009mg/L)。 目前市面上常见的乳油制剂，都是通过加入大量的芳香族有机溶剂(如苯、甲苯、二甲苯等） 以增加阿维菌素的溶解度，出于环境污染和有机残留的问题，这些乳油制剂在蔬菜、果树等 作物上，受到严格限制。
[0004] 水乳剂、微乳剂等以水为主要媒介，可以在一定程度上降低有机溶剂的使用 量。并且刘卫国等人研究表明，在蒸馏水、共存离子条件下，阿维菌素的光解速率均表 现为乳油>水乳剂>微乳剂(刘卫国，朱欣妍，尹明明等（2012)农业环境科学学报 (10) : 1906-1912)，光解速率的降低，能够有效的提高阿维菌素对虫、螨、线虫和寄生虫等害 虫的杀灭活性。
[0005] 专利CN102783481A、CN101002559A公开的阿维菌素水乳制剂，相比市面上普通的 乳油制剂，能够大大降低芳香族有机溶剂的使用量，但仍不能杜绝苯系有机溶剂的使用。专 利CN101309587A公开的阿维菌素类的水包油制剂，以合成的植物油的脂肪酸的烷基酯为 溶剂，以芳香矿物油、脂肪烃或脂肪醇为助溶剂；专利CN101112195A以脂肪醇、N-甲基吡咯 烷酮等为溶剂，以烷烃、石油醚等为助溶剂，制备的微乳制剂。这些产品同样有着环境污染 和有机残留的问题，并且这类产品中水为主要成分，一般含量占到50%以上，加大了运输成 本。
[0006] -种理想的阿维菌素微乳，应是环境友好型产品，所用辅料不会对环境造成危害。 同时产品中的有效成分含量高，不含水，以增加运输便利性，使用前加入自来水，经轻微振 荡后能自发乳化，形成透明清亮的微乳，以供农作物喷洒。
【发明内容】
[0007] 本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种阿维菌素微乳浓缩液，本 发明人惊奇地发现，本发明的阿维菌素微乳浓缩液，与水混合后，经轻微震荡，既能自发乳 化为透明清亮的微乳。本发明的产品，所用辅料多来自天然成分或药用级辅料，安全性高， 环境友好。本发明制备工艺简单，仅涉及普通搅拌过程，能有效地克服不同辅料间的密度差 而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化的阿维菌素微乳 浓缩液。由此提供了下述发明： 本发明的一个方面涉及一种阿维菌素微乳浓缩液，其包含： 主药：阿维菌素， 油：中链脂肪酸甘油酯， 助溶剂：1，2-丙二醇， 低HLB值表面活性剂：磷脂，和 高HLB值表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35)蓖麻油； 可选地，所述助溶剂还包含PEG400 ; 可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯； 可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80。
[0008] 根据本发明任一项所述的阿维菌素微乳浓缩液，其特征在于如下的（1) 一（5)项 中的任意一项或者多项： (1) 所述阿维菌素的含量为1 一 20% (w/w);优选为5 - 15% (w/w); (2) 所述油的含量为45 - 85% (w/w);优选为50 - 70% (w/w); (3) 所述助溶剂的含量为5 - 30% (w/w);优选为5 - 25% (w/w); (4) 所述低HLB值表面活性剂的含量为5% - 20% (w/w); (5) 所述高HLB值表面活性剂的含量为5% - 20% (w/w)。
[0009] 根据本发明任一项所述的阿维菌素微乳浓缩液，其特征在于如下的（1) 一（9)项 中的任意一项或者多项： (1) 所述阿维菌素的含量为5 - 15% (w/w)，优选为5 - 10% (w/w); (2) 所述中链脂肪酸甘油酯的含量为50% - 70%，优选为50% - 65% ; (3) 所述1，2-丙二醇的含量为5% - 15%，优选为10% - 12% ; (4) 所述PEG400的含量为0 - 10%，优选为0 - 7. 5% ; (5) 所述磷脂的含量为5% - 15%，优选为6. 5% - 10% ; (6) 所述聚甘油油酸酯的含量为0 - 8%，优选为0 - 5% ; (7) 所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0 - 15%，优选为0 - 7. 5% ; (8) 所述吐温80的含量为0 - 15%，优选为0 - 5% ; (9) 所述聚氧乙烯醚（35)蓖麻油的含量为0 - 15%，优选为0 - 10%。
[0010] 根据本发明任一项所述的阿维菌素微乳浓缩液，其特征在于如下的（1) 一（5)项 中的任意一项或者多项： (1) 所述阿维菌素微乳浓缩液不含水或含水量低于1% ; (2) 所述阿维菌素微乳浓缩液不含糖类； (3) 所述阿维菌素微乳浓缩液不含糊精； (4) 所述阿维菌素微乳浓缩液其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤(例如旋转 蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）； (5) 所述一种阿维菌素微乳浓缩液为透明、单相溶液。
[0011] 根据本发明任一项所述的阿维菌素微乳浓缩液，其组分和含量如下面1) 一 2)组 中的任意一组所示： 1) 阿维菌素 5~10克 中链脂肪酸甘油酯 50-65克 1，2-丙二醇 10-12 克 PEG400 0~7· 5 克 大豆卵磷脂 6. 5~10克 聚甘油油酸酯 （Γ5克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 51. 5克 吐温80 2~5克； 2) 阿维菌素 5~7. 5克 中链脂肪酸甘油酯 60-65克 1，2-丙二醇 10-12 克 大豆卵磷脂 6. 5~10克 聚甘油油酸酯 2. 5飞克 聚氧乙烯醚（35)蓖麻油 8~10克。
[0012] 根据本发明任一项所述的阿维菌素微乳浓缩液，其组分和含量如下面的（1)一（4) 组中的任意一组所示： (1) 阿维菌素 10克 中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec) 52. 4克 1，2-丙二醇 11. 7克 PEG400 6.9 克 大豆卵磷脂 9. 3克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 6. 8克 吐温80 2. 9克； (2) 阿维菌素 6. 8克 中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec) 61. 4克 1，2-丙二醇 10. 6克 大豆卵磷脂 6. 8克 聚甘油油酸酯 4. 8克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 6. 3克 吐温80 3. 3克； (3) 阿维菌素 8. 1克 中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec) 53. 5克 1，2-丙二醇 11. 9克 PEG400 7. 2 克 大豆卵磷脂 9. 5克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 6. 9克 吐温80 2. 9克； (4) 阿维菌素 5克 中链脂肪酸甘油酯（Crodamol GTCC) 63. 5克 1，2-丙二醇 11克 大豆卵磷脂 7克 聚甘油油酸酯 4. 9克 聚氧乙烯醚（35)菌麻油（Cremophor EL, BASF) 8. 6克。
[0013] 需要说明的是，上述的1) 一 2)组或者（1) 一（4)组中的单位克表示各组分之间 的比例，如果修改为其它的重量单位，包括但不限于，例如千克等，也均在本发明的保护范 围之内。
[0014] 本发明的再一方面涉及一种阿维菌素微乳，其由本发明中任一项所述的一种阿维 菌素微乳浓缩液加水自乳化制得；具体地，所述阿维菌素微乳平均粒径为0. 01 - 0. 3 μ m ; 优选为 〇· 05 - 0· 2 μ m。
[0015] 本发明的阿维菌素微乳浓缩液遇水稀释后，可自发乳化为阿维菌素微乳制剂。
[0016] 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的阿维菌素微乳浓缩液的制备方法， 包括下述步骤： 1) 在20 - 45°C，将低HLB值表面活性剂加入油，在1000 - 1000 Orpm条件下，搅拌至 形成透明清亮溶液； 2) 在20 - 45°C条件下，将阿维菌素、助溶剂、高HLB值表面活性剂加入步骤1)产物， 在并在200 - 2000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状，最终获得阿维菌 素微乳浓缩液。
[0017] 关于步骤1)或步骤2)中所使用的油、低HLB值表面活性剂、高HLB值表面活性剂 和助溶剂，其中水分含量要低于1%，或者没有游离水的存在。
[0018] 步骤2)中的产品，在不经过除去或者降低水分的步骤(例如旋转蒸发、喷雾干燥或 冷冻干燥)，含水量低于1% (按重量百分比计)。
[0019] 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的阿维菌素微乳浓缩液或者本发明 的阿维菌素微乳制剂在农作物领域杀灭虫、螨、线虫和寄生虫等害虫的应用。
[0020] 本发明涉及的部分术语的解释： 本发明中，对于各个组分的含量的百分比，如果没有特别说明，均指占药物组合物总重 量的重量百分比（w/w)。
[0021] 发明的有益效果 本发明产品流动性好，不挂壁，外观呈单相、透明、清亮状，反复冻融后不会发生制剂分 层现象；本发明的产品遇水形成阿维菌素微乳体系过程中，仅需要轻微振荡