在具有最低阈值以上的白蛋白、胆固醇和hdl水平的患者中治疗脓毒症的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及患有脓毒症的患者的治疗。更具体地，它涉及治疗患有这一病况的患 者的所定义的亚群。
【背景技术】
[0002] 据估计，每年有超过1千8百万例脓毒症，并且严重病例中的死亡率使其 成为了非心血管重症监护病房中第二大致死原因。参见，例如Dellinger等人， Crit. Care Med, 37 (11) :2929-2938 (2009)，通过引用并入；Dellinger 等人，Crit. Care Med，36(l):296-327(2008)，也通过引用并入；Marshall 等人，1111作(^· Diseases, 190:527-534(2004)，也通过引用并入。
[0003] 广义定义的"脓毒症"是指由细菌感染引起的全身性炎性反应的存在。反过来，全 身性炎性反应被定义为体温、心率、呼吸频率和血液气体中的两项或更多项异常，以及异常 的白细胞计数的存在。"严重的脓毒症"作为对上文的感染反应结果由一个或多个器官的功 能障碍引起，而"感染性休克"与也由对上文的感染反应引起的心血管不稳定性包括低血压 的发展一起发生。术语"严重的感染性休克"包括严重的脓毒症和脓毒性休克两者。
[0004] 当"脓毒症"用于本文时，所有上文的病况均涵盖其中。
[0005] 治疗脓毒症方法包括，除其他外，施用静脉注射液、抗生素、血管升压类药物和类 固醇。这些均不是很成功，并且就激素而言，治疗方法是有争议的。尽管如此，这些方法，如 Dellinger等人，（2009)，见上文（supra)，报告死亡率仍然很高，并且大量的医疗需求仍然 未得到满足。
[0006] Levine等人的美国专利第5, 674, 855号，其公开内容通过引用并入本文，描述了 几种物质的乳剂，其在内毒素血症的治疗上显示出效力。简单地说，所述乳剂含有磷脂（磷 脂酰胆碱）、中性脂质（甘油三酯）和胆酸盐（胆酸钠）。以彼此之间的关系描述所述物质 的各种范围。所述专利公开了制备乳剂的工艺以及其静脉内施用的方法。
[0007] 在患有内毒素血症的透析患者中（参见www. clinicaltrials. rov,编号 NCT00506454)以及Dellinger (2009)，见上文，报道的非常广泛的试验中，测试基于这些制 剂的被称为"GR270773"的产品的效力。透析试验表明没有任何效力，而Dellinger等人， 同上，报告的临床试验得出乳剂未显示比使用安慰剂的治疗更好的效力的结论。
[0008] 然而，现在已经被发现855专利中所描述的类型的乳剂事实上在如本文定义的患 者亚群中具有令人惊喜的效力。这样的结果对于得出乳剂无效结论的文献先来说是不可预 期的。
[0009] 本发明的详细描述阐述于下文优选实施方案的详细描述中。 具体实施方案
[0010] 本发明涉及治疗脓毒症方法，包括向受试者静脉内施用一定量的乳剂，所述受试 者表现出至少I. 5g/dL水平的血清白蛋白（下文称为"Alb"），以及至少40mg/dL的总胆固 醇（下文称为"TC"）和至少20mg/dL的高密度脂蛋白（下文称为"HDL"）中的一项或两项， 所述乳剂包括（i)磷脂、（ii)中性脂质和（iii)胆酸盐。表现出这些生物标志物水平的受 试者表现出足够的脂蛋白并具有足以响应于所述乳剂并清除导致脓毒症的毒素的肝脏功 能。
[0011] 尽管不希望受到任何理论的束缚，但所用的参数是基于它们作为对于清除导致脓 毒症的毒素来说关键性功能的标志物来选择的。白蛋白由肝脏产生，并且其血清中的浓度 受多种因素的影响。例如，危重疾病中过低水平的白蛋白被认为与肝脏合成减少、分解代谢 增加以及和毛细血管渗漏有关。因此白蛋白水平起到测量磷脂的肝脏清除率的作用。
[0012] 就胆固醇和HDL而言，对治疗性乳剂的研宄表明，它通过将磷脂递送至HDL以及其 他脂蛋白来起作用。从理论上讲，之后必须有一些内源性脂蛋白水平很低以致来自乳剂的 磷脂不能充分并入这些脂蛋白，从而致使乳剂无效。
[0013] 表现出足以满足上文特定标准的Alb和TC或Alb和HDL的受试者以比并未满足 的患者高得多的水平从施用根据本发明的乳剂受益。
[0014] 乳剂含有，相对彼此，约5重量％到约10重量％的胆酸盐，从约5重量％至约10 重量％的中性脂质以及从约80重量％至约90重量％的磷脂。可能会加入其他成分，例如， 载体或其他惰性成分，但这3种成分相对彼此的比率应该如说明。优选地，胆酸盐是胆酸 钠，中性脂质是甘油三酯而磷脂是磷脂酰胆碱。各种配方的信息参见美国专利第5, 674, 855 号，通过引用并入，见上文。
[0015] 乳剂应静脉内施用于患者，以约500mg/kg体重至约1500mg/kg体重的范围的量， 以及最优选地，在三天时间段，约750mg/kg体重至约1000mg/kg体重的剂量是优选的。也 可以使用其他给药方案。
[0016] 这样的给药可以通过最初的高负载剂量以及之后较低的维持剂量来实现。例如2 小时的弹丸注射75mg/kg/hr，之后是70小时的10mg/kg/hr将在72小时时间段达到850mg/ kg剂量。
[0017] 在下文实施例中，制备含有7. 0重量％的甘油三酯、7. 2重量％的胆酸钠和85. 8重 量％的磷脂酰胆碱的乳剂。受试者在72小时时间段接受每kg体重850mg乳剂的静脉内剂 量。 实施例1
[0018] 公认的是，对于患有脓毒症的患者来说成功的药物应该降低总死亡率至少5%，并 且优选地至少7% (参见下文受益率栏中"P-E"）。然而，为了将所挽救的患者数量直接等 同于成功的药物，15%到20%的相对效益通常是更好的指标（参见下文受益率栏中"相对 值"）。
[0019] 对从受试者采集的样品进行了分析，如Dellinger等人（2009)，见上文，所报道 的。这一 "Dellinger"研宄被称为"LIP0S"试验并且下文使用了 "LIP0S"。
[0020] 使用本领域公知的方法测定血液样品的Alb、TC和HDL水平。Dellinger等人 (2009)没有测量Alb，并且未能获得患者中TC和HDL的测量值，因此这些数值在原始LIPOS 数据中缺失了。 表1总LIPOS人群中的受试者
【主权项】
1. 一种治疗患有脓毒症的受试者的方法，所述受试者表现出至少I. 5g/dL水平的血清 白蛋白，以及至少40mg/dL的总胆固醇水平和至少20mg/dL的高密度脂蛋白水平中的一项 或两项，包括以足以缓解所述脓毒症的量向所述受试者静脉内施用乳剂，所述乳剂包含（i) 磷脂、（ii)中性脂质和（iii)胆酸盐。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述乳剂包含： (i) 约80重量％至90重量％的磷脂， (ii) 约5重量％至10重量％的中性脂质，和 (iii) 约5重量％至10重量％的胆酸盐。
3. 如权利要求1所述的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
4. 如权利要求1所述的方法，其中所述中性脂质是甘油三酯。
5. 如权利要求1所述的方法，其中所述胆酸盐是胆酸钠。
6. 如权利要求1所述的方法，包括以约500mg/kg所述受试者体重至约1500mg/kg所述 受试者体重的范围的量施用所述乳剂。
7. 如权利要求6所述的方法，包括在72小时时间段施用所述乳剂。
8. 如权利要求6所述的方法，包括以约750mg/kg体重至约1000mg/kg体重范围内的量 施用所述乳剂。
9. 如权利要求1所述的方法，其中所述受试者已经接受或者正在接受血管升压类药 物。
10. 如权利要求1所述的方法，其中所述受试者没有接受血管升压类药物。
11. 如权利要求1所述的方法，其中所述脓毒症由革兰氏阴性细菌引起。
12. 如权利要求1所述的方法，其中所述脓毒症由革兰氏阳性细菌引起。
13. 如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有菌血症。
14. 如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有医源性肺炎。
15. 如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有肾盂肾炎。
16. 如权利要求1所述的方法，其中所述受试者并未患有腹腔感染。
【专利摘要】本发明涉及治疗受试者的脓毒症的方法，所述受试者表现出最低阈值以上的白蛋白水平以及总胆固醇或HDL中的一种的水平。所述方法涉及静脉内施用乳剂，所述乳剂包含磷脂、中性脂质和胆酸盐。
【IPC分类】A01N57-26
【公开号】CN104869830
【申请号】CN201380066737
【发明人】D·M·莱文, T·S·帕克, B·R·高顿, S·D·萨尔
【申请人】赛普斯治疗有限责任公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2013年9月30日
【公告号】CA2892764A1, US9023833, US20140171391, WO2014099089A1