防治动物上寄生虫的组合产品的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请号为 200780051800. 4 (PCT/EP2007/010981)、申请日为 2007 年 12 月14日的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及用于防治动物上的寄生虫的新试剂（Mittel)，其包含制剂中的N-芳 基化挫和拟除虫菊醋（Pyrethroid)，所述制剂包含脂肪族环状碳酸醋和脂肪族环状或非环 状聚酸。
【背景技术】
[0003] N-芳基化挫类化合物及其良好的杀昆虫和杀蛾活性从US2006014802A1、 W02005090313A1、FR2834288A1、W009828277、US06069157、W0200031043、DE19824487、 W009804530、W009962903、EP00933363、EP00911329、W009856767、US05814652、W009845274、 W09840359、W009828279、W009828278、DE19650197、W009824767、EP00846686、EP00839809、 W009728126、EP00780378、GB02308365、US05629335、W009639389、US05556873、EP00659745、 US05321040、EP00511845、EP-A-2：M119、EP-A-295117 和WO98/24769 中已知。尽管利用许 多N-芳基化挫结构来实现该应用，在大多数适应症中，比较起来，有一种出色的结构类型 显示出最好的活性。1-[2,6-二氯-4-(S氣甲基）苯基]-3-氯基-4-[(S氣甲基）亚横 酷基]-5-氨基化挫（INN:氣虫腊)通常被认为是运类化合物中防治大多数寄生虫的最有效 的化合物。
[0004] N-芳基化挫类化合物已经作为杀外寄生虫药上市超过10年了（化nter,J.S.， III,D.M.Keister和P.Jeannin. 1994.Fipronil:Anewcompoundforanimal health.Proc.Amer.Assoc.Vet.Parasito1. 39thAnn.Mtg.SanFrancisco,CA.第 48页)。它们W良好的和广谱的活性W及可接受的兼容性而闻名。众所周知，现有的具有 高含量dee(Transcutol(乙二醇单乙基酸)）的制剂包含强烈的皮肤穿透（FR1996-11446 A;Sicherheitsdatenblatt[安全数据表]:IS0/DIS11014/29CFR1910. 1200/ANSI Z400.1Printingdate10/23/2001:FRONTLIW?TOPSPOT?:Fipronil9.70/0w/w) 组分。通过制剂，运促进渗透进入皮脂腺和上皮层（Skindistributionoffipronil bymicroautoradiographyfollowingtopicaladministrationtothebeagledog. Cochet,Pascal;Birckel,P. ;Bromet-Petit,M. :Bromet,N. :Weil,A. ;European JournalofDrugMetabolismandPharmacokinetics(1997)，22(3)，211-216.)D如 果携带有活性物质，皮脂腺的高浓度通过从皮脂腺的皮脂分泌可w有助于活性物质的持 久的有效性。然而，在常规制剂的情况下，N-芳基化挫类化合物渗入血液循环也是很可 能的，因为各个毛囊通过血管供养，并且毛囊因此仅仅由非常薄的屏障与血液循环隔开 (Transfolliculardrugdelivery-Isitareality?Meidan,VictorM. ;Bonner, MichaelC. ;Michniak，BozenaB. ;InternationalJournalofPharmaceutics(2005), 306(1-2)，1-14)。因此，活性物质在动物上的有效性受到持续时间和浓度二者的限制，因 为活性物质进入血液循环，并且其在皮脂中的有效浓度因此而降低。
[0005] 进一步地，众所周知的是N-芳基化挫类化合物对抗硬婢（Ixod)属的效力低于 对抗其它的婢属狂eckengat1:ung)的效力（En化isRG,Matthewson,CookeD&Amodie D(2000).Rellencyandefficacyof65%permethrinand9. 7%fipronilagainst Ixodesricinus.VetTherapeutics,第 1卷（第 3 期）：159-168);EndrisRG,Cooke D,AmodieD,SweenwyDL&KatzTL(2002).Repellen巧andeffica巧of65〇/〇 permethrinandselamectinspot-onformulationsagainstIxodesricinusondogs. VetHierapeutics.第 3 卷（第 1 期）：64-71)。
[0006] 拟除虫菊醋类（Pyret虹oid)确实同样具有相对宽谱的杀虫作用，并且一些代表 性化合物还显示好的杀蛾效果；然而，使用运些化合物经常具有不相容性，并且仅仅特殊的 具有有限效果的无毒代表性化合物可W用于猫类。最近，W0 04/098290描述了该问题的解 决方案，其中在增效剂、杀蛾拟除虫菊醋和新烟碱类的帮助下，可W获得猫类能够容忍的剂 量。使用材料的不同的物理化学性质要求专口的制剂。
[0007] 此外，通常已知，与N-芳基化挫类化合物相比，拟除虫菊醋类化合物对抗革婢属 的婢的活性较低。最近，已经另外发现在拟除虫菊醋抗性昆虫中，在拟除虫菊醋类化合物和N-芳基化挫类化合物之间没有交叉抗性。反过来，使用N-芳基化挫类化合物的所述蚊虫品 系的选择甚至导致拟除虫菊醋抗性的部分退回巧evertierung)。[L油oratoryevaluation offipronil,aphenylpyrazoleinsecticide,againstadultAnopheles(Diptera: Culicidae)andinvestigationofitspossiblecross-resistancewithdieldrinin Anophelesstephensi.Kolaczinski,Jan;Curtis,Chris.LondonSchoolofHygiene andTropicalMedicine,London,UK.PestManagementScience(2001), 57(1), 41-45]〇
[0008] WO2001/065941A1和EP1013170A1提出在对抗植物害虫的应用中结合N-芳基 化挫和拟除虫菊醋。JP11049618A2使用相似的混合物W在木制构造上来防止咬食损害 (化aPsc帕den)。W0 95/22902A1使用上述混合物直接防治白蚁。FR2713891A1和W0 95/22902A1甚至请求保护运类混合物的协同效应，但是并未清楚地证实该效应。
[0009] 然而，[Antagonismoffiproniltoxicitybypiperonylbutoxideand S,S,S-tributylphosphorotrithioateintheGermancockroach(Dictyoptera: Blattel1idae).Valles,StevenM. ;Koehler,PhilipG. ;Brenner,Richard J.CenterforMedical,AgriculturalandVeterinaryEntomology,USDA-ARS, Gainesville,FL,USA.JournalofEconomicEntomology(1997), 90 (5), 1254-1258] 指出，在蜂卿中氧化性新陈代谢抑制剂（P450氧化酶抑制剂）与N-芳基化挫类化合物的作 用具有括抗效应。因为大多数拟除虫菊醋类通过p450氧化酶途径解毒，它们，像MGK264或 胡椒基下酸，确切地说被认为是N-芳基化挫的括抗剂而不是增效剂。
[0010] GB2396557A1教导了当使用浓缩粉末制剂时，使用N-芳基化挫类化合物和拟除 虫菊醋类的混合物巧日果合适的话还加入增效剂，例如MGK264或胡椒基下酸)处理外寄生虫 是可能的。W0 95/22902A1描述了通过苯基化挫和拟除虫菊醋的结合使用W防治白蚁的具 有改善的效果的±壤处理。运里使用的混合物也不适于在溫血动物上应用。
[0011] 因此上述制剂仅能困难地在实践中应用，并且由于颗粒（GB2396557)，发现额外的 毒理学上的风险，必然存在运样的目标，也即制备具有高的用户安全性的自铺展的液体制 剂，所述液体制剂将拟除虫菊醋类与N-芳基化挫类化合物的积极活性性质相结合，并且即 使在存在来自p450氧化酶抑制剂系列的另外的增效剂情况下，也不会导致N-芳基化挫效 力的降低。
[0012] 为此目的，通过细致的分析和系列试验，我们现在已经从许多添加剂、溶剂和铺展 剂（Spreitmittel)中确定了能够普遍地提高N-芳基化挫类化合物与拟除虫菊醋类结合的 好的杀节肢动物效力的性质的制剂。令人惊讶的是，预期的括抗效应在运里没有被观察到。
【发明内容】
[0013] 本发明设及用于防治动物上的寄生虫的新试剂，其包含制剂中的N-芳基化挫和 拟除虫菊醋，所述制剂包含： -脂族环状碳酸醋 -脂族环状或非环状聚酸。
[0014] 本发明的杀节肢动物试剂是新的，并且与迄今为止描述过的制剂相比，具有显著 更好的和更长的持久效果，同时改善了使用者和祀标动物的安全性。
[0015] 对该试剂来说，作为N-芳基化挫类化合物的组合参与物优选为杀节肢动物的拟 除虫菊醋类，特别是氯基拟除虫菊醋（切anopyret虹oid)类(例如氣氯苯菊醋)、类型-1拟 除虫菊醋(例