制备杀虫化合物的方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求以下美国临时申请的权益:2014年8月20日提交的序列号62/039,730; 和2013年10月17日提交的序列号61/892,118,这些申请的整个公开内容通过参考明确并入 本申请。
技术领域
[0003] 本申请涉及制备杀虫硫醚和杀虫亚砜的有效且经济的合成化学法。进一步，本申 请涉及对于它们的合成而言所必需的某些新型化合物。将为有利的是，从商业可得的起始 原料有效地和以尚收率地制备杀虫硫酿和杀虫亚讽。
【具体实施方式】
[0004] 除非在特定情况中限定，否则以下定义适用于说明书通篇使用的的术语。
[0005] 本申请使用的术语"烷基"表示支化或非支化的烃链。
[0006] 除非另有指示，否则在本申请单独使用的术语"环烷基"是饱和环状烃基团，例如 环丙基，环丁基，环戊基，环己基。
[0007] 本申请作为另一个基团的一部分使用的术语"硫基"是指用作两个基团之间的连 接基的硫原子。
[0008] 本申请使用的术语"卤素"或本申请单独使用或作为另一个基团的一部分使用的" 卤代"是指氯，溴，氟，和碘。
[0009] 本申请的化合物和方法在以下详细描述于方案1。
[0010] 方案 1
[0012] 在方案1的步骤a中，将4-硝基吡唑削七和还原，得到3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐 (la)。通过使用浓(37wt%)盐酸(HC1)在3-碳发生卤化反应。使用三乙基硅烷(Et 3SiH)和钯 氧化铝(Pd/Al2〇3，优选约1至10wt %钯氧化铝，更优选约5wt % )发生还原反应。该反应可以 在约0°C至约40°C、优选约10°C至约20°C的温度进行。该反应可以在极性质子溶剂例如甲醇 (MeOH)或乙醇(EtOH)、优选乙醇中进行。出乎意料地发现，通过在该步骤中使用约1当量至 约4当量的三乙基硅烷、优选约2.5当量至约3.5当量的三乙基硅烷，同时使反应在约10°C至 约20°C进行，可得到所需卤化产物3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐（la)与不期望产物的摩尔比 为约10:1
[0014]其中不期望的产物为1H-吡唑-4-胺盐酸盐。
[0015]在方案1的步骤b中，用乙酸酐(Ac20)在碱、优选为无机碱例如碳酸氢钠(NaHC〇3)存 在下在约〇°C至约10°C、优选约5°C将3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐（la)酰化，得到N-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺（lb)。已经出乎意料地发现，为了使该反应进行完全以及为了避免过 度酰化，氯取代基必须存在于3位。本申请也描述了在3位没有卤素的对比实施例，其得到双 酰化的产物(参见"CE-1"）。此外，在3位具有溴基团的对比实施例所得到的产物具有出乎意 料低的收率，与具有氯基团所得到的产物相比（参见"CE-2"）。
[0016] 在方案1的步骤C中，N-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺（lb)与卤代吡啶例如3-溴吡 啶或3-碘吡啶在铜盐（例如氯化亚铜（1)(以(：1)，氯化铜（11)((：1 1(：12)，或碘化亚铜（1) (&11))、磷酸钾(1(疋〇4)、和~少'-二甲基乙烷-1，2-二胺存在下反应，得到^(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基）乙酰胺（lc)。已经发现，当使用碘化亚铜（I)时，反应收率极大地受碘 化亚铜（I)的品质的影响。该过程可以在极性溶剂例如乙腈(MeCN)、二氧杂环己烷、或N，N-二甲基甲酰胺中在约50°C至约110°C的温度进行。出乎意料地发现，在该步骤的后处理过程 中加入水可使收率最大化。此外，与已知的杂芳基化方法相比，该合成方法比较简单并且降 低起始原料的成本。
[0017] 在方案1的步骤d中，N-(3_氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-啦唑-4-基）乙酰胺（lc)在氢化 物源(优选为硼氢化钠(NaBH4))和酸源例如Bmnsted酸或Lewi s酸（优选Lewi s酸，优选为 三氟化硼醚化物（BF3'Et20))存在下还原，得到3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基）-1Η-吡唑胺 (Id)。已经出乎意料地发现，反应的收率极大地受三氟化硼醚化物(购自不同的供应商，此 处优选Sigma Aldrich产品编号175501)的品质的影响。
[0018] 在方案1的步骤e中，3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑胺（Id)与约1至约2当 量3-氯丙酰氯在无机碱(优选为金属碳酸盐，金属氢氧化物，金属磷酸盐，金属氢化物，更优 选为碳酸氢钠)存在下反应，得到3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基丙 酰胺(2a)。
[0019] 在方案1的步骤f中，3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-lH-R比唑-4-基)-N-乙基丙酰 胺(2a)与硫醇(HS-R 1)(其中R1选自&-C4-卤代烷基和&-C4-烷基-C3-C 6-卤代环烷基，优选 地，R1选自CH2CH2CF 3或CH2 (2，2-二氟环丙基））在无机碱(优选为金属碳酸盐，金属氢氧化物， 金属磷酸盐，金属氢化物，更优选为氢氧化钾(Κ0Η))存在下在极性溶剂(优选甲醇)存在下 反应，得到硫醚(2b)。
[0020] 在方案1的步骤g中，用氧化剂(优选为过氧化氢(H202))在极性质子溶剂中将硫醚 (2b)氧化，得到所需的杀虫亚砜(2c)。优选的溶剂是伯&-(： 4-醇，尤其是甲醇。
[0021] 或者，N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基）乙酰胺（lc)可以通过方案2中公开 的N-( 3-氯-1H-P比唑-4-基）乙酰胺（lb)的杂芳基化反应制备，从而进一步节省该方法的成 本。
[0024]另外，3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐（la)可以由4-硝基吡唑制备。在用钯氧化铝和氢 (H2)进行还原的过程中通过使用浓盐酸在约0°C至约40°C、优选10°C至约20°C，可将4-硝基 吡唑在3-碳位卤化，从而得到方案3中说明的所需产物。
[0027] 通过方案4中公开的反应途径顺序，可以制备3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡 唑胺（Id)。在步骤dl中，N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基）乙酰胺（lc)可以用溴乙烷 (EtBr)在碱例如氢化钠(NaH)、叔丁醇钠(NaOt-Bu)、叔丁醇钾(K0t-Bu)、或叔戊醇钾存在下 在极性非质子溶剂例如四氢呋喃(THF)中在约20°C至约40°C的温度历时约60小时至约168 小时的时间段烷基化，从而得到N- (3-氯-1 -(吡啶-3-基）-1H-吡唑-4-基）-N-乙基乙酰胺 (IV)。已经发现，使用添加剂例如碘化钾(KI)或四丁基碘化铵(TBAI)可将反应完成所需的 时间降至约24小时。也发现，在约50°C至约70°C在密封反应器中（防治溴乙烷损失）加热反 应可将反应时间降至约24小时。在步骤d2中，可以用浓盐酸在水中在约70°C至约90°C的温 度处理N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺（IV )，得到3-氯-N-乙基-1_(吡啶-3-基)-1Η-吡唑胺（Id)。也可以进行方案4中公开的反应途径顺序，而无需分离N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺（IV )。
[0030] 实施例
[0031] 展示以下实施例以更好说明本申请的方法。
[0032]化合物实施例
[0033] 实施例1:3_氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐（la):
[0035] 向装配有机械搅拌器、温度探针和氮气(N2)入口的1000-mL多颈圆筒夹套反应器 中装入4-硝基吡唑（50 · 0g，429mmol)和钯氧化铝（5wt %，2 · 5g)。加入乙醇（150mL)，然后缓 慢添加浓盐酸(37wt %，180mL)。将反应冷却至15 °C，历时1小时经由添加漏斗缓慢加入三乙 基硅烷(17lmL，1072mmol)，同时保持内部温度在15°C。将反应在15°C搅拌72小时，其后将反 应混合物过滤通过Celite?垫，将€?1油?垫用温乙醇(40°c，2 X 100mL)冲洗。将合并的滤液 分离，将水层(下层)浓缩至~100mL。加入乙腈(200mL)，将所得悬浮液浓缩至~100mL。加入 乙腈(200mL)，将所得悬浮液在20°C搅拌1小时并过滤。将滤饼用乙腈(2 X 100mL)冲洗，并在 真空下在20 °C干燥，得到白色固体（la和1H-吡唑-4-胺的~10 :1混合物，65.5g，99 % ):咕 NMR(400MHz,DMS0-d6)5l0.52(bs,3H),8.03(saH)；EIMS m/z 117([M] + )〇
[0036] 实施例2:N-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺（lb):
[0038] 向100-mL的3颈圆底烧瓶中装入3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(5.00g，32.5mmolWP 水(25mL)。历时10分钟(在添加过程中排放气体)缓慢加入碳酸氢钠（10.98，130臟〇1)，然后 加入四氢呋喃（25mL)。将混合物冷却至5°C，历时30分钟添加乙酸酐(3.48g，34. lmmol)同时 保持内部温度在〈10 °C。将反应在5 °C搅拌1小时，此时的薄层色谱(TLC)分析[洗脱液：乙酸 乙酯(EtOAc)]表明起始原料已经小时，唯一形成主产物。将反应混合物用乙酸乙酯（25mL) 和水(25mL)稀释。使各层分离，将水层用乙酸乙酯（3X25mL)萃取。将合并的有机层浓缩，得 到灰白色固体，使其悬浮在甲基叔丁基醚(MTBE，20mL)中，搅拌1小时，并过滤。将固体用甲 基叔丁基醚（20mL)冲洗，并进一步在真空下在室温（约22°C)干燥4小时，得到白色固体 (4.28g，83%):mpl62-164 cC;1H 匪R(400MHz，DMS0-d6)Sl2.90(bs，lH)，9.49(s，lH)，7.97 (s，lH)，2.02(s，3H); 13C NMR(10