制备杀虫化合物的方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求以下美国临时申请的权益:2014年8月26日提交的序列号62/041,943; 2014年5月22日提交的序列号62/001,923;和2013年10月17日提交的序列号61/892,113,这 些申请的整个公开内容通过参考明确并入本申请。
技术领域
[0003] 本申请涉及制备杀虫硫醚和杀虫亚砜的有效且经济的合成化学法。进一步，本申 请涉及对于它们的合成而言所必需的某些新型化合物。将为有利的是，从商业可得的起始 原料有效地和以尚收率地制备杀虫硫酿和杀虫亚讽。
【具体实施方式】
[0004] 除非在特定情况中限定，否则以下定义适用于说明书通篇使用的的术语。
[0005] 本申请使用的术语"烷基"表示支化或非支化的烃链。
[0006] 除非另有指示，否则在本申请单独使用的术语"环烷基"是饱和环状烃基团，例如 环丙基，环丁基，环戊基，环己基。
[0007] 本申请作为另一个基团的一部分使用的术语"硫基"是指用作两个基团之间的连 接基的硫原子。
[0008] 本申请使用的术语"卤素"或本申请单独使用或作为另一个基团的一部分使用的" 卤代"是指氯，溴，氟，和碘。
[0009] 本申请的化合物和方法在以下详细描述。
[0010] 方案 1
[0011]
[0012] 在方案1的步骤a中，将4-硝基吡唑削七和还原，得到3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐 (la)。通过使用浓(37wt%)盐酸(HC1)在3-碳发生卤化反应。使用三乙基硅烷(Et3SiH)和钯 氧化错(Pd/Al2〇3,优选约1至l〇wt%钯氧化错，更优选约5wt% )发生还原反应。该反应在约0 °C至约40°C、优选约10°C至约20°C的温度进行。该反应可以在极性质子溶剂例如甲醇 (MeOH)或乙醇(EtOH)、优选乙醇中进行。出乎意料地发现，通过在该步骤中使用约1当量至 约4当量的三乙基硅烷、优选约2.5当量至约3.5当量的三乙基硅烷，同时使反应在约10°C至 约20°C进行，可得到所需卤化产物3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐（la)与不期望产物的摩尔比 为约10:1
[0014] 其中不期望的产物为
[0015]在方案1的步骤b中，用乙酸酐(Ac20)在碱、优选为无机碱例如碳酸氢钠(NaHC〇3)存 在下在约〇°C至约10°C、优选约5°C将3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐（la)酰化，得到N-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺（lb)。已经出乎意料地发现，为了使该反应进行完全以及为了避免过 度酰化，氯取代基必须存在于3位。本申请也描述了在3位没有卤素的对比实施例，其得到双 酰化的产物(参见"CE-1"）。此外，在3位具有溴基团的对比实施例所得到的产物具有出乎意 料低的收率，与具有氯基团所得到的产物相比（参见"CE-2"）。
[0016] 在方案1的步骤C中，N-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺（lb)与卤代吡啶例如3-溴吡 啶或3-碘吡啶在铜盐（例如氯化亚铜（I) (CuCl)，氯化铜（II) (CuCl2)，和碘化亚铜（I) (Cul))、无机碱例如磷酸钾(Κ3Ρ0 4)、和胺例如N，N'_二甲基乙烷-1，2-二胺存在下反应，得到 N-(3-氯-1-(吡啶-3-基）-1Η-吡唑-4-基）乙酰胺（lc)。该方法可以在极性溶剂例如乙腈 (MeCN)、二氧杂环己烷、或N，N-二甲基甲酰胺中在约50°C至约110°C的温度进行。出乎意料 地发现，在该步骤的后处理过程中加入水可使收率最大化。此外，与已知的杂芳基化方法相 比，该合成方法比较简单并且降低起始原料的成本。
[0017] 在方案1的步骤d中，N-(3_氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-啦唑-4-基）乙酰胺（lc)在氢化 物源(优选为硼氢化钠(NaBH 4))和酸源例如BmilSted酸或Lewis酸(优选Lewis酸，优选为 三氟化硼醚化物（BF3'Et 20))存在下还原，得到3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基）-1Η-吡唑胺 (Id)。已经出乎意料地发现，反应的收率极大地受三氟化硼醚化物(购自不同的供应商，此 处优选Sigma Aldrich产品编号175501)的品质的影响。
[0018] 在方案1的步骤e中，3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基）-1Η-吡唑胺（Id)与表示为C1C (= 〇)Ci_C4-烷基-S-R1的醜氣反应，制得杀虫硫酿（le) j1选自C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烧 基-C3-C6-卤代环烷基，优选地，R 1选自CH2CH2CF3或CH2 (2，2-二氟-环丙基）。反应可以在极性 非质子溶剂例如乙酸乙酯(EtOAc)中进行。反应可以任选地在碱例如NaHC0 3存在下进行，得 到杀虫硫醚(le)。
[0019] 在方案1的步骤f中，用氧化剂例如过氧化氢(H202)将硫醚(le)氧化，得到杀虫亚砜 (If)。氧化反应在极性质子溶剂例如伯Ci-C 4醇中、尤其是在甲醇中进行。
[0020] 或者，N-(3_氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基）乙酰胺（lc)可以通过方案2中公开 的N-( 3-氯-1H-P比唑-4-基）乙酰胺（lb)的杂芳基化反应制备，从而进一步节省该方法的成 本。
[0021] 方案 2
[0023]另外，如方案3中公开，杀虫硫醚（le)可以可替换地如下制备:使3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑胺（Id)与表示为烷基-S-R 1的活化羰基硫醚反应，以 制备杀虫硫醚（1 e)。R1选自&-C4-卤代烷基和&-C4-烷基-C3-C6-卤代环烷基，优选地，R 1选自 CH2CH2CF3或CH2(2，2-二氟-环丙基）。当X 1是0C( =0)&气4烷基时，反应可以在碱（优选为碳 酸氢钠)存在下进行，以得到杀虫硫醚（le)。或者，当X1形成由下述试剂活化的活化碳酸时， 反应可以在约〇°C至约80°C进行，所述试剂例如为2,4,6_三丙基-三氧杂三磷杂环己烷-2， 4_三氧化物(T3P)，羰基二咪唑(CDI)，二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基-氨 基丙基)碳二亚胺(EDC)，优选为2，4，6-三丙基-三氧杂三磷杂环己烷-2，4-三氧化物和羰基 二咪唑;该反应也可以使用锞或餐活化基团例如0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，NW-四 甲基银六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基-锬六氟磷酸盐(PyBOP)在胺 碱例如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)存在下在极性非质子溶剂例如N，N-二甲基甲 酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、或二氯甲烷(CH 2C12)中在约-10°C至约30°C的温度促成，以形成 杀虫硫醚（le)。活化羰基硫醚可以由14(=0)(:^4-烷基-S-R 1(其中X1是0H)制备，所述Xk (=0) &-C4-烷基-S-R1 (其中X1是OH)可以通过使表示为Xk ( = 0) &-C4-烷基-S-R1 (其中X1是 0Q-C4-烷基）的相应酯硫醚与金属氢氧化物例如氢氧化锂在极性溶剂例如MeOH或THF中反 应来制备。或者，Xk ( = 0) &-C4-烷基-S-R1 (其中X1是0H或0Q-C4-烷基)可以通过3-巯基丙 酸及其酯与3，3，3-三氟丙烯在2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮引发剂和长波长UV光存在下在 惰性有机溶剂中的光化学自由基偶联来制备。另外，X 1^ = 0) &-C4-烷基-S-R1 (其中X1是0H 或0Q-C4-烷基）也可以通过3-巯基丙酸及其酯与3，3，3-三氟丙烯在2，2 偶氮二(4-甲氧 基-2，4-二甲基)戊腈(V-70)引发剂存在下在约-50 °C至约40 °C的温度在惰性有机溶剂中的 低温自由基引发的偶联来制备。
[0024]方案 3
[0026]另外，如在方案4中公开，3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐（la)可以由4-硝基吡唑制备。 在用钯氧化铝和氢(H2)进行还原的过程中通过使用浓盐酸在约10°C至约20°C，可将4-硝基 吡唑在3-碳位卤化，从而得到所需产物(la)。
[0027]方案 4
[0029] 通过方案5中公开的反应途径顺序，可以制备3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡 唑胺（Id)。在步骤dl中，N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基）乙酰胺（lc)可以用溴乙烷 (EtBr)在碱例如氢化钠(NaH)、叔丁醇钠(NaOt-Bu)、叔丁醇钾(K0t-Bu)、或叔戊醇钾存在下 在极性非质子溶剂例如四氢呋喃中在约20 °C至约40 °C的温度历时约60小时至约168小时的 时间段烷基化，从而得到N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺（IV)。已 经发现，使用添加剂例如碘化钾(ΚΙ)或四丁基碘化铵(TBAI)可将反应完成所需的时间降至 约24小时。也发现，在约50°C至约70°C在密封反应器中（防治溴乙烷损失）加热反应可将反 应时间降至约24小时。在步骤d2中，可以用浓盐酸在水中在约70°C至约90°C的温度处理N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺（IV )，得到3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑胺（Id)。也可以进行方案5中公开的反应途径顺序，而无需分离N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺（1 (/ )。
[0030]方案 5
[0032] 实施例
[0033]展示以下实施例以更好说明本申请的方法。
[0034]化合物实施例
[0035] 实施例1:3_氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐（la):
[0037] 向装配有机械搅拌器、温度探针和氮气(N2)入口的1000-mL多颈圆筒夹套反应器 中装入4-硝基吡唑（50 · 0g，429mmol)和钯氧化铝（5wt %，2 · 5g)。加入乙醇（150mL)，然后缓 慢添加浓盐酸(37wt %，180mL)。将反应冷却至15 °C，历时1小时经由添加漏斗缓慢加入三乙 基硅烷(17lmL，1072mmol)，同时保持内部温度在15°C。将反应在15°C搅拌72小时，其后将反 应混合物过滤通过Gelite?垫，将Gelite?垫用温乙醇(40 °c，2 X100mL)冲洗。将合并的滤液 分离，将水层(下层)浓缩至~100mL。添加乙腈(200mL)，将所得悬浮液浓缩至~100mL。第二 次添加乙腈(200mL)，将所得悬浮液浓缩至~100mL。第三次添加乙腈(200mL)，将所得悬浮 液在20 °C搅拌1小时并过滤。将滤饼用乙腈(2 X 100mL)冲洗，并在真空下在20°C干燥，得到 白色固体（la和 1H-吡唑-4-胺的~10 :1 混合物，65.5g，99 % ):咕 NMR(400MHz，DMS〇-d6) δ 10.52(bs,3H),8.03(saH)；EIMS m/z 117([M] + )〇
[0038] 实施例2:N-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺（lb):
[0040] 向100-mL的3颈圆底烧瓶中装入3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(5.00g，32.5mmolWP 水(25mL)。历时10分钟(在添加过程中排放气体)缓慢加入碳酸氢钠（10.98，130臟〇1)，然后 加入四氢呋喃（25mL)。将混合物冷却至5°C，历时