一种可控释放阿维菌素纳米水分散剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种可控释放阿维菌素纳米水分散剂及其制备方法。它的制备方法，包括如下步骤：(1)将组分A和组分B混合反应得到预聚物；组分A包括阿维菌素、丁酮和有机锡催化剂；组分B包括二异氰酸酯；(2)将预聚物与组分C和组分D混合，反应得到分散剂溶液；组分C包括二羟甲基酸、N?甲基吡咯烷酮和有机锡催化剂；组分D包括二羟基二硫醚；(3)向分散剂溶液中加入有机胺、阿维菌素混合，得到混合溶液。(4)将混合溶液逐滴滴加至正在搅拌的去离子水中，继续搅拌，即得到阿维菌素纳米水分散剂。本发明制备方法简单；阿维菌素纳米水分散剂的载药量高，其有机溶剂和助剂的含量少，能降低其对环境的影响，且其应用时释放效果和毒杀效果好。
【专利说明】
一种可控释放阿维菌素纳米水分散剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种可控释放阿维菌素纳米水分散剂及其制备方法，属于高分子材料 领域。
【背景技术】
[0002] 阿维菌素是一种抗生素类的杀虫除螨剂，由于高效、低毒、高选择性等优点，受到 了广泛的推崇与应用。自从上海农药研究所在上世纪八十年代末开始研发后，阿维菌素在 我国也得到了广泛应用。据统计，目前我国产量已占到世界80%左右的市场份额，是世界上 第一生产与消费大国。
[0003] 阿维菌素为水难溶性有机化合物，需添加载体、溶剂与助剂等辅助成分。传统农药 剂型由于叶面脱靶、雾滴滚落、淋溶分解等因素造成药剂流失，导致作用到靶标作物的农药 比例不到30%，有害生物的受药量不足0.1%。据统计，70-90%的农药流入了环境系统，形 成了量大面广的化学污染源，引发了一系列食品安全和生态环境问题。总体来看，传统农药 剂型存在着药粒粗大、沉积性差、分散性差、生物活性低等不利因素。
[0004] 利用纳米材料与技术创制的水基化的纳米农药制剂，具有粒径小、比表面积大的 特点，可以减少有害助剂、提高分散性，加大叶面滞留量与靶标覆盖率，增强粘附性与渗透 性，延长持效期，提高生物利用度。另一方面，纳米材料与技术可以克服疏水性叶面的一些 农药沉积障碍。针对不同农作物的叶面特征，利用纳米载药颗粒的表面修饰，可以增加叶面 亲和与滞留能力，进而达到提高农药的靶向沉积与剂量转移效率的目的。
[0005] 目前，关于阿维菌素纳米农药新剂型的研究，主要集中在纳米微乳液、纳米微胶 囊、纳米包合物等方面。武锦、周艺峰等(高分子材料科学与工程，2008,24(2):35-38)用微 乳液聚合法制备的天然除虫菊酯纳米胶囊，可以使农药具有缓释性能;王朝明等(长春理工 大学学报(高教版），2007,3(1):140-142)利用表面活性剂包裹法对纳米TiO 2作表面改性， 在TiO2的表面得到了一个亲脂性的外壳，实现了与亲脂性农药的复合。以阿维菌素作为原 料合成阿维菌素分散剂，并实现阿维菌素在水中的纳米级分散。
[0006] 总的来说，通过强化阿维菌素的剂型功能，改善农药的分散性、稳定性与生物活 性，提高叶面沉积与滞留能力，延长持效期，充分发挥生物活性，并在完成防治功能后实现 有害残留物的快速降解，是提高农药有效性与安全性的突破点。
[0007] 在专利号为CN201410708817.4的专利中发明了一种利用阿维菌素本身制备成为 聚氨酯用来分散阿维菌素从而得到纳米级别分散体系的方法。但此方法的制备的分散体系 释放性能和毒杀性能都不尚。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种可控释放阿维菌素纳米水分散剂及其制备方法，本发明 制备方法简单;本发明阿维菌素纳米水分散剂的载药量高，其有机溶剂和助剂的含量少，能 降低其对环境的影响，且其应用时释放效果和毒杀效果好。
[0009] 本发明提供的阿维菌素纳米水分散剂的制备方法，包括如下步骤：（1)将组分A和 组分B混合进行预聚反应，得到预聚物；
[0010] 所述组分A包括阿维菌素、丁酮和有机锡催化剂；
[0011] 所述组分B包括二异氰酸酯；
[0012] (2)将所述预聚物与组分C和组分D混合，进行扩链反应，得到分散剂溶液；
[0013] 所述组分C包括二羟甲基酸、N-甲基吡咯烷酮和所述有机锡催化剂；
[0014] 所述组分D包括二羟基二硫醚；
[0015] (3)向所述分散剂溶液中加入有机胺，再加入所述阿维菌素混合，得到混合溶液。
[0016] (4)将所述混合溶液逐滴滴加至正在搅拌的去离子水中，滴加完后继续搅拌，即得 到阿维菌素纳米水分散剂。
[0017] 本发明中，所述N-甲基吡咯烷酮简称NMP。
[0018] 上述的制备方法步骤(1)和步骤(2)中，所述阿维菌素、所述二异氰酸酯、所述二羟 基二硫醚与所述二羟甲基酸的摩尔比可为2:12~22:1~10:8~12.5,具体可为2:16.5:4: 10.5、2:17.5:5:10.5、2:18.5:6:10.5、2:19.5:7:10.5、2:20.5:8:10.5或2:16.5~20.5:4 ~8:10·5;
[0019] 步骤(1)中，所述阿维菌素、所述丁酮和所述有机锡催化剂的质量比可为1:6~10: 0.02 ~0.03,具体可为1:8.43:0.0281或 1:6 ~9:0.025 ~0.03;
[0020] 步骤(2)中，所述二羟甲基酸和所述有机锡催化剂的质量比可为1:0.01~0.02，， 具体可为1:0.0160、1:0.0161或1:0.015 ~0.02。
[0021 ]上述的制备方法中，所述有机胺与所述的二羟甲基酸的摩尔比可为1:0.4~0.6， 具体可为1:0 · 5或1:0 · 45~0 · 55;
[0022]步骤(3)中，所述阿维菌素的加入量使所述阿维菌素纳米水分散剂中载药量可达 到20~60 %，具体可为50 %或40~60 %。
[0023] 上述的制备方法步骤（1)中，所述预聚反应在65~80°C恒温回流条件下进行，具体 可在75°C恒温回流；
[0024] 所述预聚反应的时间为2~5h，具体可为3h或2~4h。
[0025]上述的制备方法步骤(2)中，所述扩链反应在65~80°C恒温回流条件下进行，具体 可在75°C恒温回流；
[0026] 所述扩链反应的时间可为2~4h，具体可为2h或2~3h。
[0027]上述的制备方法中，所述有机锡催化剂为二月桂酸二丁基锡；
[0028]所述二异氰酸酯为异佛尔酮二异氰酸酯（简称IPDI)、甲苯二异氰酸酯（简称TDI)、 二苯基甲烷二异氰酸酯(简称MDI)和已二异氰酸酯(简称HDI)中的至少一种；
[0029] 所述二羟甲基酸为2,2_二羟甲基丙酸（简称DMPA)和/或2,2_二羟甲基丁酸（简称 DMBA)；
[0030] 所述二羟基二硫醚为二羟甲基二硫醚；
[0031] 所述有机胺为三乙胺。
[0032] 本发明还提供了上述阿维菌素纳米水分散剂的制备方法制备得到的所述阿维菌 素纳米水分散剂。
[0033]本发明具有以下优点：
[0034] I、本发明方法制备时间短;制备流程简单，直接加料即可。
[0035] 2、本发明的载药量高，能达到50%以上。
[0036] 3、本发明在应用时释放效果好，释放达到平台后可达90 %上。
[0037] 4、本发明毒杀效果好，与市售的5%阿维菌素乳油相近。
[0038] 5、本发明中有机溶剂和助剂的含量较少，能降低其对环境的影响。
[0039] 6、本发明通过制备得到的阿维菌素水分散剂能解决阿维菌素在水中的低溶解度 的问题，得到纳米级别的阿维菌素水分散体系。
【附图说明】
[0040] 图1为不同样品的缓释曲线对比图，其中图Ia为样品3(未包裹的原药）的缓释曲 线，图Ib为样品2(加入还原剂的分散体系）的缓释曲线，图Ic为样品1(加入还原剂的分散体 系）的缓释曲线。
【具体实施方式】
[0041 ]下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0042]下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0043]下述实施例中，阿维菌素为Bla型，分子量为887.11，商购于北京锦悦生物科技有 限公司。
[0044] 实施例、制备阿维菌素纳米水分散剂
[0045] -、阿维菌素纳米水分散剂的制备
[0046] 1、按照表1中例1-6的配方，其中例1-5为含有二硫键的实验组，例6为不含二硫键 的对照组;将阿维菌素与IPDI溶于丁酮中，加入催化剂二月桂酸二丁基锡0.05g，于75°C恒 温加热回流下搅拌，预聚反应3h得预聚物。将DMPA和二硫醚溶于NMP，加入到预聚物中，加入 催化剂二月桂酸二丁基锡〇.〇25g，75°C恒温加热回流搅拌反应2h，得分散剂溶液。
[0047]表1各个实验例的原料用量 L0049」2、阿维菌素纳米水分散体系
[0050]使用1中制备得到的分散剂溶液，从中取出一部分进行称量并计算分散剂的固含 量，向其中加入与聚合物中DMPA含量的摩尔比过量100%的三乙胺进行中和，在加入与其中 分散剂质量(聚合物质量)质量相同的阿维菌素溶解。取定量的去离子水在搅拌状态下将溶 有阿维菌素的分散剂溶液逐滴加入水中，滴加完毕，继续搅拌15~30min，即得到均一稳定 的阿维菌素纳米水分散剂。阿维菌素纳米水分散剂的载药量为50%。
[0051] 二、阿维菌素纳米水分散剂的表征
[0052] 1、用激光笔照射上述得到的例1-6分散体系，可以观察到丁达尔效应。
[0053] 2、用Zetasizer 3000HSA型粒度仪测量例1-4所得到的阿维菌素纳米水分散剂中 颗粒的Z均粒径，测试结果如表2所示，得到的尺寸在60~150nm之间。
[0054]表2例1 -6的分散配方与测试粒径
[0057]在上述各实施例中，加入三乙胺为过量100%，载药量为50%，使用磁子搅拌。
[0058] 3、阿维菌素纳米水分散剂体系还原前后的释放曲线
[0059] 释放效果分析:取精确定量的阿维菌素溶解于乙醇之中，稀释制备相应浓度的阿 维菌素标准溶液，利用紫外可见分光光度计进行阿维菌素标准溶液的吸光度标定。之后再 将包裹阿维菌素的分散体系置于截留分子量为2000的透析袋中，放置在定量的乙醇中，在 搅拌的条件下进行释放，在时间为〇. 5，1，2，18，64，96，120h时分别取样，并在紫外下测试其 吸光度与标准曲线相对比，得到相应地缓释曲线，来分析相应的缓释性能。
[0060] 其中样品1为8g上述例3分散液加入142g乙醇，样品2为8g上述例3分散液加入 0.224g二硫苏糖醇和142g乙醇，样品3为等量的阿维菌素溶于IOg乙醇加入Sg水喝132g乙 醇。
[0061 ]样品2中二硫苏糖醇(DTT)为一种碱性条件下的二硫键还原剂，在pH= 8-9条件下 可以将二硫键还原为两个巯基，我们使用这种还原剂来使二硫键断裂从而模拟在生物体内 的情况。
[0062]使用美谱达UV-3200型紫外可见分光光度计进行测量的结果如表3所示。
[0063]表3不同时间三种样品的的吸光度及根据标准曲线算出的释放比例
[0065] 由图1可以看出在还原后分散体系的释放效果有着明显的提升。
[0066] 4、阿维菌素纳米水分散剂的毒杀效果分析
[0067] 毒杀效果分析:将阿维菌素乳油与本发明阿维菌素供试例3与例6样品用清水稀释 成100、50、20、10、5、111^/1系列浓度的药液30111匕将甘蓝叶片用清水洗净晾干，选取大小适 中的叶片浸于不同浓度的药液中，IOs后取出，于室温晾干后，将叶片置于铺有滤纸的培养 皿中。选取小菜蛾2龄幼虫作为试虫，用毛笔将其轻轻挑到叶片上，每皿十头，每个处理重复 3次。以清水作为空白对照。用保鲜膜封口，并用解剖针在保鲜膜上打孔。将处理的试虫放于 养虫室内正常饲养，饲养条件为170 = 14:10、了=(25±2)°(：，1^=(75±5)%，于4811后检查 死虫数和活虫数，计算死亡率。用DPS软件计算毒力回归方程、LC 5Q、LC9Q相关系数及置信限。 结果如表4所示。
[0068]表4不同体系的毒杀效果
[0070] 商品化的阿维菌素没有微胶囊，以阿维菌素乳油作为对照药剂。
[0071] 表4中结果表明：本发明例3制备的阿维菌素纳米水分散剂的药效明显好于对照组 (例6)分散体系，且与市售阿维菌素乳油比较接近;但市售阿维菌素属于传统农药剂型，存 在着药粒粗大、沉积性差、分散性差、生物活性低等不利因素。
【主权项】
1. 一种阿维菌素纳米水分散剂的制备方法，包括如下步骤：（I)将组分A和组分B混合进 行预聚反应，得到预聚物； 所述组分A包括阿维菌素、丁酮和有机锡催化剂； 所述组分B包括二异氰酸酯； (2) 将所述预聚物与组分C和组分D混合，进行扩链反应，得到分散剂溶液； 所述组分C包括二羟甲基酸、N-甲基吡咯烷酮和所述有机锡催化剂； 所述组分D包括二羟基二硫醚； (3) 向所述分散剂溶液中加入有机胺，再加入所述阿维菌素混合，得到混合溶液。 (4) 将所述混合溶液逐滴滴加至正在搅拌的去离子水中，滴加完后继续搅拌，即得到阿 维菌素纳米水分散剂。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤（1)和步骤(2)中，所述阿维菌素、 所述二异氰酸酯、所述二羟基二硫醚与所述二羟甲基酸的摩尔比为2:12~22:1~10:8~ 12.5； 步骤（1)中，所述阿维菌素、所述丁酮和所述有机锡催化剂的质量比为1:6~10:0.02~ 0.03； 步骤(2)中，所述二羟甲基酸和所述有机锡催化剂的质量比为1:0.01~0.02。3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于:所述有机胺与所述的二羟甲基酸 的摩尔比为1:0.4~0.6; 步骤(3)中，所述阿维菌素的加入量使所述阿维菌素纳米水分散剂中载药量达到20~ 60% 〇4. 根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于:步骤（1)中，所述预聚反应 在65~80 °C恒温回流条件下进行； 所述预聚反应的时间为2~5h。5. 根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，所述扩链反应 在65~80 °C恒温回流条件下进行； 所述扩链反应的时间为2~4h。6. 根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于:所述有机锡催化剂为二月 桂酸二丁基锡； 所述二异氰酸酯为异佛尔酮二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯和 已二异氰酸酯中的至少一种； 所述二羟甲基酸为2，2-二羟甲基丙酸和/或2，2-二羟甲基丁酸； 所述二羟基二硫醚为二羟甲基二硫醚； 所述有机胺为三乙胺。7. 权利要求1-6中任一项阿维菌素纳米水分散剂的制备方法制备得到的所述阿维菌素 纳米水分散剂。
【文档编号】A01N43/90GK105941434SQ201610412661
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月13日
【发明人】唐黎明, 关文勋, 章文翔
【申请人】清华大学