负载型活性铂金属簇及其制备方法和用途的制作方法

文档序号:555715阅读:231来源:国知局
专利名称:负载型活性铂金属簇及其制备方法和用途的制作方法
技术领域
本发明涉及一种负载型活性铂金属簇及其制备方法和用途,具体说是一种水滑石负载铂金属簇及制备方法和用途。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康的常见病、多发病,攻克癌症一直是世界瞩目的研究热点。迄今为止,全世界已耗资300多亿美元投入到癌症的预防、药物研制和临床治疗中。在20世纪60年代,美国密执安州立大学教授Rosenberg在研究直流电场对大肠杆菌生长的影响时发现顺铂有抗癌活性,并通过临床验证,顺铂对多种肿瘤均有良好的治疗效果,从而开辟了金属铂络合物抗癌作用研究的新领域。目前,铂类抗癌药物已成为癌症化疗中不可缺少的药物。1995年世界卫生组织对世界上近100种抗癌药物进行了评价,顺铂的疗效、市场等综合评价位居第2位。有统计数据表明,我国所有的化疗方案中的有70%~80%以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时,铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一,新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进人临床试验。
铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制与传统的抗肿瘤药不同,通过大量的研究和实验,初步确定铂类抗肿瘤药物的抗癌机制可分为4个步骤跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA,引起DNA复制障碍,从而抑制癌细胞的分裂。与其他抗肿瘤药一样,铂类抗肿瘤药影响DNA合成的作用是非特异性的。但癌细胞比正常细胞增殖快,合成DNA迅速,并且DNA受损后的修复功能不完善,因此,癌细胞对抗肿瘤药的细胞毒作用更为敏感,从而显示出药物的抗肿瘤作用。
已上市的铂络合物有4个,大致经历了3代。第1代铂类抗癌药—顺铂抗癌药物的特点是(1)抗癌作用强,抗癌活性高;(2)毒性谱与其他药物有所不同,因此易与其他抗癌药配伍;(3)与其他抗癌药物少有交叉耐药性,有利于临床的联合用药;(4)具有较广的抗癌谱。顺铂抗癌药物的缺点是(1)严重的毒副反应,包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性;(2)对某些瘤细胞活性较低,如乳腺癌、结肠癌等;(3)易产生耐药性;(4)水溶性小、在体内不易代谢;(5)须注射给药。为了克服顺铂在临床上的缺点,人们研制了第2代铂类抗癌药—卡铂。卡铂的主要特点有(1)化学稳定性好,水中溶解度比顺铂高;(2)毒副作用低于顺铂,主要毒副作用是骨髓抑制;(3)作用机制与顺铂相同,可以替代顺铂用于一些癌症的治疗;(4)与非铂类抗癌药物无交叉耐药性,可以与多种抗癌药物联合使用。虽然顺铂和卡铂在临床上对治疗多种肿瘤起了很大的作用,但是一些肿瘤如结肠直肠癌和非小细胞肺癌对顺铂有天生的耐药性,而其他癌症如卵巢癌或小细胞肺癌在初期治疗后也对顺铂产生后天耐药性,因而它们的使用具有一定的局限性。第3代铂类抗癌药物—奥沙利铂、奈达铂同第1代、第2代相比具有以下优点(1)与顺铂无交叉耐药性;(2)口服吸收活性较好;(3)与顺铂不同的剂量限制性和毒性谱。虽然现在已经合成、筛选了一些铂类金属抗肿瘤络合物,并已经或正在应用于临床,但这些药物一方面抗肿瘤谱窄,另一方面,有不同程度的不良反应和持续时间短等缺点,因此,设计、筛选、合成新一代高效、广谱、低毒、持续时间长的抗肿瘤药物,仍为当前努力的方向。
水滑石(Hydrotalcites,or Layered Double Hydroxides,LDHs)是阴离子型无机功能材料,结构上具备层板化学组成、层离子种类及数量、晶粒尺寸及其分布的可调控性,在催化、离子交换、吸附、化工等方面具有广泛的用途。近年来,水滑石在生物医药等方面有了新的应用,水滑石作为治疗胃病的特效药,在欧洲已迅速实现商品化。利用水滑石具有的插层组装的性能和很好的生物相容性,将其作为生物药物分子的传输载体具有很高的应用价值,水滑石被认为是一类结构和作用机制新颖的缓释型载体,已越来越受到研究者的广泛关注。
水滑石在450℃~550℃下煅烧将破坏其层状结构,得到双金属氧化物。双金属氧化物能通过吸附环境中的阴离子和水分子来恢复重建水滑石结构,且因具有较大的比表面积和孔体积,容易接受客体。焙烧后的双金属氧化物比其前驱物有更大的比表面积,且具有结构“记忆”效应,即在水环境中重新吸收阴离子使其恢复原有的层状结构。
水滑石的纳米孔道结构可作为“微型反应器”。采用水滑石作为模板,在其限域空间内可促使反应产物在模内生长或围绕模生长,实现产物结构的预期可控。中国专利200310103598.9将LDHs的层间作为单体聚合的反应空间,将单体引入LDHs层间,得到层间含有单体的LDHs;再使此单体在层间发生聚合反应,得到层间含有聚合物的LDHs。由于在模板的限域空间内聚合物的分子链结构等将受到模板的限制,因此可以制备出纳米尺寸、片状结构的聚合物。

发明内容
本发明的目的是提供一种负载型活性铂金属簇及其制备方法和用途,具体说是一种水滑石负载铂金属簇及制备方法和用途。
负载型活性铂金属簇是一种水滑石负载铂金属簇,按重量百分比计,铂在水滑石中的含量为1~20%。
负载型活性铂金属簇的制备方法包括以下步骤1)将水滑石或双金属氧化物研磨至大于400目,加水搅拌均匀,制成浓度为1%~10%的悬浮浆液;2)将含铂量为水滑石或双金属氧化物重量1~20%的氯铂酸,预先配制成0.5~50g/L的水溶液;3)将步骤2)的氯铂酸溶液,缓慢加入步骤1)的悬浮浆液中,再加入摩尔比值为氯铂酸3~15倍的还原剂,在氮气或氩气气氛下室温反应4~15小时;4)将步骤3)得到的反应液在氮气或氩气气氛下进行离心或过滤分离,水洗后离心或过滤脱水;5)将步骤4)所得的滤饼在低于80℃温度下真空干燥、粉碎至大于300目,得到负载型活性铂金属簇,或者将步骤4)所得的滤饼加入1~5%的分散剂,加水搅拌,制成10%~30%的浆液,喷雾干燥得到负载型活性铂金属簇。
发明中使用的水滑石可以是市售商品,也可以根据现有技术制备,其制备技术是众所周知的。水滑石化学结构通式为[M2+1-xM3+x(OH)2]x+[An-x/n·mH2O],其中,二价金属离子M2+为Mg2+,Zn2+,Fe2+,Mn2+,Co2+,Ni2+,Cu2+,Ca2+中的任何一种,三价金属离子M3+为Al3+,Fe3+,Cr3+,Co3+,Ti3+中的任何一种;An-为CO32-,Cl-,NO3-,SO42-中的任何一种;X=0.5~0.17;M2+/M3+=1~5。双金属氧化物为将水滑石在450~550℃温度下煅烧而成。发明中使用的还原剂为维生素C、乙醇、硼氢化钾、硼氢化钠或水合肼。分散剂可以是三磷酸钠、焦磷酸钠、木素磺酸钠中的一种或几种。
负载型活性铂金属簇用于制备通过给药治疗性的铂来抗肿瘤的保健品和药物本发明的优点是(1)利用水滑石的插层组装性能以及双金属氧化物通过层状结构重建吸附阴离子的性质来搭载铂,并且利用水滑石作为微型反应器合成负载型活性铂金属簇,较好地解决了铂金属簇稳定性和分散问题,实施方法简便,适宜工业化生产。
(2)水滑石具有很好的生物相容性和胃肠道粘膜亲和性,高表面活性和巨大比表面积等特点,使之对所负载的铂金属簇具有控缓释作用,从而大大提高了铂金属簇的吸收利用率。
(3)本发明所制得的负载型活性铂金属簇具有低毒、高效的特点,可用于制备通过给药治疗性的铂来抗肿瘤的保健品和药物。
具体实施例方式
本发明结合以下实例作进一步的洗明。
实施例1预备根据“以双金属氧化物为载体的口服补钒剂及其制备与使用方法”叶瑛,冯璐珈,郑丽波,沈忠悦,韩杰,陈志飞,李珊珊.国家发明专利授权公告号CN 1187091C)的方法制备水滑石。
1)将预备步骤中得到的水滑石研磨至400目,加水搅拌均匀,制成浓度为10%的悬浮浆液
2)将含铂量为水滑石重量1%的六水合氯铂酸(H2PtCl6·6H2O),预先配制成0.5g/L的水溶液;3)将步骤2)的氯铂酸溶液,缓慢加入步骤1)的悬浮浆液中,再加入摩尔比值为氯铂酸3~倍的维生素C,在氮气气氛下室温反应4小时;4)将步骤3)得到的反应液在氮气气氛下进行离心分离,水洗后离心脱水;5)将步骤4)所得的滤饼在低于80℃温度下真空干燥、粉碎至大于300目,得到负载型活性铂金属簇,按重量百分比计,铂在水滑石中含量为1%。
实施例2预备根据“一种制备双金属氧化物和水滑石的方法”(叶瑛,李珊珊,陈志飞,郑丽波,黄霞,邬黛黛,韩杰,张维睿.国家发明专利授权公告号CN 1222467C)的方法制备水滑石。
1)将预备步骤中得到的水滑石研磨至500目,加水搅拌均匀,制成浓度为5%的悬浮浆液2)将含铂量为水滑石重量10%的氯铂酸,预先配制成25g/L的水溶液;3)将步骤2)的氯铂酸溶液,缓慢加入步骤1)的悬浮浆液中,再加入摩尔比值为氯铂酸10倍的硼氢化钠,在氮气气氛下室温反应10小时;4)将步骤3)得到的反应液在氩气气氛下进行过滤分离,水洗后过滤脱水;5)将步骤4)所得的滤饼加入1%的三磷酸钠,加水搅拌,制成10%的矿浆,喷雾干燥得到负载型活性铂金属簇,按重量百分比计,铂在水滑石中含量为10%。
实施例31)将市售的水滑石在450℃温度下煅烧,制得双金属氧化物,再研磨至500目,加水搅拌均匀,制成浓度为1%的悬浮浆液2)将含铂量为双金属氧化物重量20%的氯铂酸,预先配制成50g/L的水溶液;3)将步骤2)的氯铂酸溶液,缓慢加入步骤1)的悬浮浆液中,再加入摩尔比值为氯铂酸15倍的硼氢化钾,在氩气气氛下室温反应15小时;4)将步骤3)得到的反应液在氩气气氛下进行过滤分离,水洗后离心脱水;5)将步骤4)所得的滤饼在低于80℃温度下真空干燥、粉碎至400目,得到负载型活性铂金属簇,按重量百分比计,铂在水滑石中含量为20%。
实施例41)将市售的水滑石研磨至600目,加水搅拌均匀,制成浓度为10%的悬浮浆液2)将含铂量为水滑石或双金属氧化物重量5%的氯铂酸,预先配制成10g/L的水溶液;3)将步骤2)的氯铂酸溶液,缓慢加入步骤1)的悬浮浆液中,再加入摩尔比值为氯铂酸8倍的乙醇,在氩气气氛下室温反应8小时;4)将步骤3)得到的反应液在氮气气氛下进行离心分离,水洗后离心脱水;5)将步骤4)所得的滤饼加入5%的焦磷酸钠,加水搅拌,制成30%的浆液,喷雾干燥得到负载型活性铂金属簇,按重量百分比计,铂在水滑石中含量为5%。
实施例5预备根据“镁铝型水滑石水热合成”(谢晖,矫庆泽,段雪.应用化学,2001,1870-72)的方法制备水滑石。
1)将预备步骤中得到的水滑石在550℃温度下煅烧,制得双金属氧化物,再研磨至600目,加水搅拌均匀,制成浓度为5%的悬浮浆液2)将含铂量为水滑石或双金属氧化物重量15%的氯铂酸,预先配制成30g/L的水溶液;3)将步骤2)的氯铂酸溶液,缓慢加入步骤1)的悬浮浆液中,再加入摩尔比值为氯铂酸10倍的水合肼,在氮气气氛下室温反应12小时;4)将步骤3)得到的反应液在氩气气氛下进行过滤分离,水洗后过滤脱水;5)将步骤4)所得的滤饼加入1%三磷酸钠、1%焦磷酸钠和2%木素磺酸钠,加水搅拌,制成20%的浆液,喷雾干燥得到负载型活性铂金属簇,按重量百分比计,铂在水滑石中含量为15%。
权利要求
1.一种负载型活性铂金属簇,其特征在于,它是一种水滑石负载铂金属簇,按重量百分比计,铂在水滑石中的含量为1~20%。
2.根据权利要求1所述的一种负载型活性铂金属簇,其特征在于,所说的水滑石化学结构通式为[M2+1-xM3+x(OH)2]x+[An-x/n·mH2O],其中,二价金属离子M2+为Mg2+,Zn2+,Fe2+,Mn2+,Co2+,Ni2+,Cu2+,Ca2+中的任何一种,三价金属离子M3+为Al3+,Fe3+,Cr3+,Co3+,Ti3+中的任何一种;An-为CO32-,Cl-,NO3-,SO42-中的任何一种;X=0.5~0.17;M2+/M3+=1~5。
3.一种如权利要求1所述的负载型活性铂金属簇的制备方法,其特征在于方法的步骤如下1)将水滑石或双金属氧化物研磨至大于400目,加水搅拌均匀,制成浓度为1%~10%的悬浮浆液;2)将含铂量为水滑石或双金属氧化物重量1~20%的氯铂酸,预先配制成0.5~50g/L的水溶液;3)将步骤2)的氯铂酸溶液,缓慢加入步骤1)的悬浮浆液中,再加入摩尔比值为氯铂酸3~15倍的还原剂,在氮气或氩气气氛下室温反应4~15小时;4)将步骤3)得到的反应液在氮气或氩气气氛下进行离心或过滤分离,水洗后离心或过滤脱水;5)将步骤4)所得的滤饼在低于80℃温度下真空干燥、粉碎至大于300目,得到负载型活性铂金属簇,或者将步骤4)所得的滤饼加入1~5%的分散剂,加水搅拌,制成10%~30%的浆液,喷雾干燥得到负载型活性铂金属簇。
4.根据权利要求3所述的一种负载型活性铂金属簇的制备方法,其特征在于,所说的水滑石化学结构通式为[M2+1-xM3+x(OH)2]x+[An-x/n·mH2O],其中,二价金属离子M2+为Mg2+,Zn2+,Fe2+,Mn2+,Co2+,Ni2+,Cu2+,Ca2+中的任何一种,三价金属离子M3+为Al3+,Fe3+,Cr3+,Co3+,Ti3+中的任何一种;An-为CO32-,Cl-,NO3-,SO42-中的任何一种;X=0.5~0.17;M2+/M3+=1~5。
5.根据权利要求3所述的一种负载型活性铂金属簇的制备方法,其特征在于,所说的双金属氧化物为将水滑石在450~550℃温度下煅烧而成。
6.根据权利要求3所述的一种负载型活性铂金属簇的制备方法,其特征在于,所说的还原剂为维生素C、乙醇、硼氢化钾、硼氢化钠或水合肼。
7.根据权利要求3所述的一种负载型活性铂金属簇的制备方法,其特征在于,所说的分散剂为三磷酸钠、焦磷酸钠、木素磺酸钠中的一种或几种。
8.一种如权利要求1所述的负载型活性铂金属簇的用途,其特征在于用于制备通过给药治疗性的铂来抗肿瘤的保健品和药物。
全文摘要
本发明公开了一种负载型活性铂金属簇及其制备方法和用途,它是一种水滑石负载铂金属簇,按重量百分比计,铂在水滑石中的含量为1~20%。其制备方法是利用水滑石的插层组装性能以及双金属氧化物通过层状结构重建吸附阴离子的性质来搭载铂,并且利用水滑石作为微型反应器合成负载型活性铂金属簇,较好地解决了铂金属簇稳定性和分散问题。而且由于水滑石具有很好的生物相容性、胃肠道粘膜亲和性和高表面活性等特点,使之对所负载的铂具有控缓释作用,从而大大提高了铂金属簇铂的吸收利用率。本发明的铂金属簇具有低毒、高效的特点,可用于制备通过给药治疗性的铂来抗肿瘤的保健品和药物。
文档编号A23L1/30GK1911242SQ20061005311
公开日2007年2月14日 申请日期2006年8月24日 优先权日2006年8月24日
发明者夏枚生, 靳明建, 胡彩虹, 朱兴一, 熊莉 申请人:浙江大学
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