Sdf-1结合性核酸及其在癌症治疗中的用途的制作方法

专利名称：Sdf-1结合性核酸及其在癌症治疗中的用途的制作方法
SDF-1结合性核酸及其在癌症治疗中的用途本发明涉及结合CXC趋化因子基质细胞衍生因子-1 (SDF-1)的核酸分子，治疗癌症的方法，以及它们在制备药物中的用途。基质细胞衍生因子-1 (简称:SDF-1 ;同义词，CXCL12 ；PBSF[pre-B-细胞生长刺激因子];TPAR-1[TPA抑制基因I] ;SCYB12 ;TLSF [胸腺淋巴瘤细胞刺激因子];hIRH[在肝细胞瘤中减少的人间分泌])为血管生成性CXC趋化因子，其不含有IL-8样趋化因子典型的ELR 基序(Salcedo, Wasserman 等人 1999 ；Salcedo and 0ppenheim2003)但是结合并活化G蛋白偶联受体CXCR4。作为可变剪接的结果，有两种形式的SDF-1，SDF-1a (68个氨基酸，SEQ ID NO:1)和 SDF-1 β (SEQ ID NO:2)，与 SDF-1 a 相比，SDF-1 β 在 C 末端携带有 5 个额外的氨基酸(Shirozu, Nakano等人1995)。来自不同物种的SDF-1之间的氨基酸序列保守性是显著的:人SDF-1 a (SEQ.1D.1)和鼠SDF-1 a (SEQ ID NO:3)实际上是相同的，只在第18位有一个V至I的保守性改变(Shirozu, Nakano 等人 1995)。因为SDF-1受体CXCR4在白细胞、成熟的树突细胞、内皮细胞、脑细胞和巨核细胞上广泛表达，所以SDF-1的活性是多效性的。与目前为止鉴别的任何其它趋化因子相比，这种趋化因子展现出最广泛的生物学功能。SDF-1的最显著的功能效果为:-上皮细胞向视网膜脉络膜部分中新生血管位点的归巢和附着；-需要SDF-1来维持成人骨髓中的干细胞和祖细胞,例如造血祖细胞(通常为CD34+)；-SDF-1支持pre-B细胞的增殖并促进骨髓B细胞祖细胞的生长而且其诱导pre_B细胞和ρι.ο-Β细胞的特异性迁移，而对于成熟的B细胞不作为显著的化学吸引物；-SDF-1是最有效的T细胞化学吸引物之一；以及-SDF-1及其受体CXCR4对于胚胎发育是关键性的。据说SDF-1或其受体CXCR4的改变的表达水平或对于这些分子的改变的应答与许多人类疾病相关，例如视网膜病(Brooks, Caballero等人2004 ；Butler, Guthrie等人2005 ；Meleth, Agron 等人 2005);乳腺癌(Muller, Homey 等人 2001 ；Cabioglu, Sahin 等人 2005)，卵巢癌(Scotton, Wilson 等人 2002)，膜腺癌(Koshiba, Hosotani 等人 2000)，甲状腺癌(Hwang, Chung等人2003)以及鼻咽癌(Wang, Wu等人2005);神经胶质瘤(Zhou,Larsen等人2002);神经母细胞瘤(Geminder, Sag1-Assif等人2001) ;B细胞慢性淋巴细胞白血病(Burger，Tsukada等人2000) ;WHM综合征(WHM是疣、低丙球蛋白血症、感染、无效生成性慢性粒细胞缺乏综合征的简称)(Gulino, Moratto等人2004 ；Balabanian,Lagane 等人 20 05b ；Kawai, Choi 等人 2005);免疫缺陷综合征(Arya, Ginsberg 等人 1999 ；Marechal, Arenzana-Seisdedos 等人 1999 ；Soriano, Martinez 等人 2002);病理性血管新生(Salvucci, Yao 等人 2002 ；Yamaguchi, Kusano 等人 2003 ；Grunewald, Avraham 等人2006);炎症(Murdoch2000 ；Fedyk, Jones 等人 2001 ；ffang, Guan 等人 2001);多发性硬化(Krumbholz, Theil 等人2006);风湿性关节炎/骨关节炎(Buckley, Amft 等人2000 ；Kanbe,Takagishi 等人 2002 ；Grassi, Cristino 等人 2004)。
肿瘤(包括实体和血液瘤变和恶性肿瘤)不仅仅是大量的癌细胞:免疫-细胞对肿瘤的浸润是癌症的特征。许多人类癌症具有复杂的趋化因子网络，其影响这种浸润的程度和表型，以及肿瘤生长、存活、迁移和血管形成。大多数实体肿瘤含有许多非恶性基质细胞。的确，基质细胞有时数量超过癌细胞。在癌症中发现的主要基质细胞为巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞和成纤维细胞。来自不同癌症类型的细胞具有不同的趋化因子-受体表达谱，但是SDF-1受体CXCR4最常在小鼠和人的肿瘤细胞中被发现:来自至少23种不同类型的人类上皮、间质和造血起源癌症的肿瘤细胞表达CXCR4 (Balkwi112004)，而SDF-1是CXCR4的唯一已知配体。除了骨髓和次级淋巴组织之外(SDF-1在那里组成性表达)，在淋巴瘤中的原发性肿瘤位点(Corcione, Ottonello等人2000)和神经及星形细胞支系的脑肿瘤中都发现了 SDF-1。此夕卜，其在下列处以高水平存在:卵巢癌(Scotton，Wilson等人2002)和胰腺癌(Koshiba，Hosotani等人2000)以及乳腺癌(Muller,Homey等人2001)和甲状腺癌(Hwang,Chung等人2003),神经母细胞瘤及血液恶性肿瘤(Geminder, Sag1-Assif等人2001)中的转移位点。除了CXCR4 之外，鉴别了另一个 SDF-1 受体:RDC1/CXCR7 (Balabanian，Lagane 等人2005a, Burns, Summers等人2006)。用前列腺癌细胞系进行的体外和体内研究表明，除了存活优势之外，CXCR7/RDC1表达的改变与增强的附着和侵袭活性相关。体外和体内研究显示了 SDF-1的两种受体即CXCR4和CXCR7在数种肿瘤中都促进肿瘤生长，转移潜力和对(化学疗法诱导的)细胞凋亡的抗性，所述肿瘤为例如乳腺癌，成胶质细胞瘤，卵巢癌，神经目细胞瘤，肺癌，结肠直肠癌 和前列腺癌(Burns等人,2006 ；Li等人,2008 ;Scotton等人,2002 ；Yang 等人，2008 ；Zagzag 等人，2008)。因此，CXCR4和CXCR7表达似乎是数种肿瘤的一般性特征。本发明所基于的问题是提供与SDF-1特异性相互作用的工具，其中所述工具适于预防和/或治疗癌症。本发明所基于的另一个问题是提供支持癌症疗法的工具，其中所述癌症疗法通常利用化学疗法和/或辐射。本发明所基于的另一个问题是提供适于在癌症治疗中用于辅助疗法的工具。本发明所基于的另一个问题是提供能够化学敏化患有癌症的患者和/或化学敏化形成或为癌的一部分的细胞的工具。本发明所基于的这些和其它问题是通过所附独立权利要求的主题而解决的。优选的实施方案可取自从属权利要求。更具体地，本发明所基于的问题在第一个方面(也是所述第一个方面的第一个实施方案)通过如下被解决:能够结合SDF-1、优选能够抑制SDF-1的核酸分子，从而所述核酸分子用于治疗和/或预防疾病或病症的方法中，作为辅助疗法用于治疗患有疾病或病症或者处于产生疾病或病症的风险中的受试者的方法中，或者用作药物用于治疗和/或预防疾病或病症，其中所述疾病或病症为癌症。在第一方面的第二个实施方案中(也是所述第一方面的第一个实施方案的实施方案)，所述癌症选自血液癌症，其中优选地所述血液癌症选自包含白血病和骨髓瘤的组。在第一方面的第三个实施方案(也是所述第一方面的第二个实施方案的实施方案)中，白血病选自包含慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病的组。
在第一方面的第四个实施方案(其也是所述第一方面的第二个实施方案的实施方案)，所述骨髓瘤为多发性骨髓瘤。在第一方面的第五个实施方案(其也是所述第一方面的第一个实施方案的实施方案)中，所述癌症选自实体肿瘤，其中优选地所述实体肿瘤选自包含下列的组:成胶质细胞瘤，结肠直肠癌，乳腺癌，淋巴瘤，前列腺癌，胰腺癌，肾癌，卵巢癌和肺癌。在第一方面的第六个实施方案(也是所述第一方面的第一、第二、第三、第四和第五个实施方案的实施方案)中，所述辅助疗法使受试者敏化，其中经敏化的受试者对治疗和/或预防疾病或病症的疗法更有响应。在第一方面的第七个实施方案(也是所述第一方面的第六个实施方案的实施方案)中，所述用于治疗和/或预防疾病或病症的疗法包括施用其它药学上有活性的试剂和/或辐射所述受试者和/或手术和/或细胞疗法。在第一方面的第八个实施方案(也是所述第一方面的第七个实施方案的实施方案)中，所述其它药学上有活性的试剂选自包含下列的组:抗体，烷化剂，抗代谢物，植物碱，植物类萜，拓扑异构酶抑制剂，亚叶酸，甲氨蝶呤，他莫西芬，索拉非尼，来那度胺，硼替佐米，地塞米松，氟尿喃唳和强的松。在第一方面的第九个实施方案(也是所述第一方面的第八个实施方案的实施方案)中，所述抗体选自包含下列的组:利妥昔单抗，Ofatumumab,西妥昔单抗,替伊莫单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗，贝伐单抗和阿仑单抗。

在第一方面的第十个实施方案(也是所述第一方面的第八个实施方案的实施方案)，所述烷化剂选自包含下列的组:顺钼，卡钼，奥沙利钼，氮芥，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，多柔比星，脂质体阿霉素，苯达莫司汀，替莫唑胺和美法仑。在第一方面的第i^一个实施方案(也是所述第一方面的第八个实施方案的实施方案)中，所述抗代谢物选自包含下列的组:嘌呤硫唑嘌呤，巯嘌呤，氟达拉滨，喷司他丁和克拉屈滨。在第一方面的第十二个实施方案(也是所述第一方面的第八个实施方案的实施方案)中，所述植物类萜选自包含紫杉烷的组，更优选地选自包含下列的组:多西他赛，紫杉醇，鬼白毒素和埃博霉素。在第一方面的第十三个实施方案(也是所述第一方面的第八个实施方案的实施方案)中，所述拓扑异构酶抑制剂选自包含下列的组:喜树碱，伊立替康和米托蒽醌。在第一方面的第十四个实施方案(也是所述第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二和第十三个实施方案的实施方案)中，所述核酸分子能够阻断SDF-1和SDF-1受体之间的相互作用，其中所述SDF-1受体选自包含CXCR4 和 CXCR7 的组。在第一方面的第十五个实施方案(也是所述第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和第十四个实施方案的实施方案)中，疾病或病症的治疗或预防是由抑制SDF-1与SDF-1受体间的相互作用的核酸分子引起的。在第一方面的第十六个实施方案(也是所述第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三，第十四和第十五个实施方案的实施方案)中，所述核酸分子选自包含下列的组:B型SDF-1结合性核酸分子，C型SDF-1结合性核酸分子，A型SDF-1结合性核酸分子以及D型SDF-1结合性核酸分子。在第一方面的第十七个实施方案(也是所述第一方面的第十六个实施方案的实施方案)中，所述B型SDF-1结合性核酸分子包含中央的核苷酸段，其中所述中央核苷酸段包含下列核苷酸序列:5’GUGUGAUCUAGAUGUADWGGCUGWUCCUAGUYAGG3’ (SEQ ID NO:52)。在第一方面的第十八个实施方案(也是所述第一方面的第十七个实施方案的实施方案)中，所述中央核苷酸段包含下列核苷酸序列:5’GUGUGAUCUAGAUGUADUGGCUGAUCCUAGUCAGG3’ (SEQ ID NO:53)。在第一方面的第十九个实施方案(也是所述第一方面的第十七和第十八个实施方案的实施方案)中，所述B型SDF-1结合性核酸分子以5’ >3’方向包含第一末端核苷酸段，中央核苷酸段和第二末端核苷酸段。在第一方面的第二十个实施方案(也是所述第一方面的第十七和第十八个实施方案的实施方案)中，所述B型SDF-1结合性核酸分子以5’ >3’方向包含第二末端核苷酸段，中央核苷酸段和第一末端核苷酸段。在第一方面的第二十一个实施方案(也是所述第一方面的第十九和第二十个实施方案的实施方案)中，所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ X1X2SVNSS’，且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ BVBSX3X43’，其中X1为无或为A, X2为G, X3为C且X4为无或为U;或者 X1为无，X2为无或为G, X3为无或为C且X4为无。在第一方面的第二十二个实施方案(也是所述第一方面的第十九，第二十和第二十一(优选第二十一)个实施方案的实施方案)中，所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ X1X2CRffGS 且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ KRYSX3X43’，其中X1为无或者A, X2为G, X3为C且X4为无或者U。在第一方面的第二十三个实施方案(也是所述第一方面的第十九，第二十，第二十一和第二十二 (优选第二十一或第二十二个实施方案)的实施方案，所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ X1X2CGUGS^且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5，UACGX3X43，，其中X1为无或者A, X2为G, X3为C,且X4为无或者U,优选地，所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’AGCGUG3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ UACGCU3’。在第一方面的第二十四个实施方案(也是所述第一方面的第十九，第二十和第二十一(优选第二十一)个实施方案的实施方案)中，所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ X&SSBS3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ BVSSX3X43’，其中X1为无，X2为无或者G, X3为无或者C,且X4为无，优选地所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’GCGUG3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ UACGC3’。在第一方面的第二十五个实施方案(也是所述第一方面的第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三和第二十四个实施方案的实施方案)中，所述B型SDF-1结合性核酸分子包含根据下列中任一项的核苷酸序列:SEQ ID N0:5至SEQ ID NO:20 和 SEQ ID NO:22 至 SEQ ID NO:28，优选下列中的任一项:SEQID NO:5 至 SEQ ID NO:7，SEQ ID NO:16，SEQ ID NO:22和 SEQ ID NO:28，更优选下列中的任一项:SEQ ID NO:22和SEQ ID NO:28。在第一方面的第二十六个实施方案(也是所述第一方面的第十六个实施方案的实施方案)中，所述C型SDF-1结合性核酸分子包含中央核苷酸段，其中所述中央核苷酸段包含核苷酸序列 GGUYAGGGCUHRXaAGUCGG (SEQ ID NO: 108)，其中XaS无或为A。在第一方面的第二十七个实施方案(也是所述第一方面的第二十六个实施方案的实施方案)中，所述中央核苷酸段包含核苷酸序列5’GGUYAGGGCUHRAAGUCGG3’ (SEQ ID NO:109)，5’GGUYAGGGCUHRAGUCGG3’ (SEQ ID NO:110)或 5’GGUUAGGGCUHGAAGUCGG3’ (SEQ IDNO:111)，优选 5’ GGUUAGGGCUHGAAGUCGG3’ (SEQ ID NO:111)。在第一方面的第二十八个实施方案(也是所述第一方面的第二十六和二十七个实施方案的实施方案)中，所述C型SDF-1结合性核酸分子以5’ >3’方向包含第一末端核苷酸段，中央核苷酸段和第二末端核苷酸段。在第一方面的第二十九个实施方案(也是所述第一方面的第二十六和二十七个实施方案的实施方案)中，所述C型SDF-1结合性核酸分子以5’ >3’方向包含第二末端核苷酸段，中央核苷酸段和第一 末端核苷酸段。在第一方面的第三十个实施方案(也是所述第一方面的第二十八和第二十九个实施方案的实施方案)中，所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’RKSBUSNVGR3’ (SEQ IDNO:138)且所述第二段核苷酸包含核苷酸序列5’ YYNRCASSMY3’ (SEQ ID NO:139)，优选所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ RKSBUGSVGR3’ (SEQ ID NO:140)且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’YCNRCASSMY3’ (SEQ ID NO:141)。在第一方面的第三十一个实施方案(也是所述第一方面的第二十八和第二十九个实施方案的实施方案)中，所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ XsSSSV3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ BSSSXs3’，其中Xs为无或为S，优选所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’SGGSR3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ YSCCS3’。在第一方面的第三十二个实施方案(也是所述第一方面的第二十八和第二十九个实施方案的实施方案)中，a)所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ GCCGG3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ CCGGC3’ ；或b)所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’CGUGCGCUUGAGAUAGG3’ (SEQ ID NO:220)且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ CUGAUU⑶CACG3’ (SEQ ID NO:221);或c)所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ UGAGAUAGG3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ CUGAUUCUCA3’ (SEQ ID NO:222);或d)所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ GAGAUAGG3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ CUGAUUCUC3’。在第一方面的第三十三个实施方案(也是所述第一方面的第二十六，第二十七，第二十八，第二十九，第三十，第三十一和第三十二个实施方案的实施方案)中，所述C型SDF-1结合性核酸分子包含根据下列中任一项的核苷酸序列:SEQ ID NO:95至SEQ ID NO:107，SEQ ID NO:112 至 SEQ ID NO:137，SEQ ID NO:223 和 SEQ ID NO:224，优选下列中的任一项:SEQID NO:120，SEQ ID NO:128，SEQ ID NO:129，SEQ IDNO: 134，SEQ ID NO:135，SEQ ID NO:223 和 SEQ ID NO:224。在第一方面的第三十四个实施方案(也是所述第一方面的第十六个实施方案的实施方案)中，所述A型SDF-1结合性核酸分子包含中央核苷酸段，其中所述中央核苷酸段包含核苷酸序列 5’ AAAGYRACAHGUMAAXaUGAAAGGUARC3’ (SEQ ID NO:74)，其中XaS无或为A。在第一方面的第三十五个实施方案(也是所述第一方面的第三十四个实施方案的实施方案)中，所述中央核苷酸段包含核苷酸序列5，AAAGYRACAHGUMAAUGAAAGGUARC3，(SEQ ID NO: 75)，或5，AAAGYRACAHGUMAAAUGAAAGGUARC3，(SEQ ID NO: 76)，或5’AAAGYAACAHGUCAAUGAAAGGUARC3’(SEQ ID NO:77)，优选所述中央核苷酸段包含核苷酸序列 5’ AAAGYAACAHGUCAAUGAAAGGUARC3’ (SEQ ID NO:77)。在第一方面的第三十六个实施方案(也是所述第一方面的第三十四和第三十五个实施方案的实施方案)中，所述A型SDF-1结合性核酸分子以5’ >3’方向包含第一末端核苷酸段，中央核苷酸段 和第二末端核苷酸段。在第一方面的第三十七个实施方案(也是所述第一方面的第三十四和第三十五个实施方案的实施方案)中，所述A型SDF-1结合性核酸分子以5’ >3’方向包含第二末端核苷酸段，中央核苷酸段和第一末端核苷酸段。在第一方面的第三十八个实施方案(也是所述第一方面的第三十六和第三十七个实施方案的实施方案)中，所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ X1X2NNBVSj且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ BNBNX3X43’其中X1为无或者R, X2为S, X3为S且X4为无或者Y;或者X1为无，X2为无或者S, X3为无或者S且X4为无。在第一方面的第三十九个实施方案(也是所述第一方面的第三十六，第三十七和第三十八(优选第三十八)个实施方案的实施方案)中，所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ RSHRYR3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ YRYDSY3’，优选所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ GCUGUG3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ CGCAGC3’。在第一方面的第四十个实施方案(也是所述第一方面的第三十六，第三十七和第三十八(优选第三十八个实施方案)的实施方案)中，所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ X2BBBS3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ SBBVX33’，其中X2为无或为S且X3为无或为S;优选所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’CUGUG3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ CGCAG3’ ;或所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’GCGUG3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ CGCGC3’。在第一方面的第四十一个实施方案(也是所述第一方面的第三十四，第三十五，第三十六，第三十七，第三十八，第三十九和第四十个实施方案的实施方案)中，所述A型SDF-1结合性核酸分子包含根据下列中任一项的核苷酸序列:SEQ ID NO:60至SEQ ID NO:73，SEQ ID N0:78 至 SEQ ID NO:82, SEQ ID N0:84 至 SEQ ID NO:87, SEQ ID NO:89 至 SEQID NO:94，和 SEQ ID NO:145，优选下列中的任一项:SEQID NO:60，SEQ ID NO:63，SEQ ID NO:66，SEQ ID NO:78，SEQ ID NO:84 和 SEQ ID NO:146，更优选下列中的任一项:SEQ ID NO:84和SEQ ID NO:146。在第一方面的第四十二个实施方案(也是所述第一方面的第十六个实施方案的实施方案)中，所述D型SDF-1结合性核酸分子包含根据下列中任一项的核苷酸序列:SEQ IDNO:142 至 SEQ ID NO:144。在第一方面的第四十三个实施方案(也是所述第一方面的第一、第二、第三、第 四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一和第四十二个实施方案的实施方案)中，所述SDF-1为人SDF-1，其中优选地所述人SDF-1为人SDF-1 α或人SDF-1 β，更优选地所述人SDF-1为人SDF-1 α。在第一方面的第四十四个实施方案(也是所述第一方面的第一、第二、第三、第
四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二和第四十三个实施方案的实施方案)中，所述核酸分子包含修饰，其中所述修饰优选是高分子量部分和/或其中所述修饰优选允许修饰所述核酸分子在动物或人身体(优选人身体)中的停留时间的特性。在第四十五个实施方案(也是所述第一方面的第四十四个实施方案的实施方案)中，所述修饰选自包含下列的组=HES部分，PEG部分，生物可降解的修饰以及它们的组合。在第一方面的第四十六个实施方案(也是所述第一方面的第四十五个实施方案的实施方案)中，所述修饰是由直链或分支的PEG组成的PEG部分，其中优选地所述直链或分支的PEG的分子量为约20，000至120，OOODa,更优选为约30，000至80，OOODa且最优选为约 40，OOODa。在第一方面的第四十七个实施方案(也是所述第一方面的第四十五个实施方案的实施方案)中，所述修饰为HES部分，其中优选地所述HES部分的分子量为约10，000至200，OOODa,更优选为约30，000至170.0OODa且最优选为约150，OOODa0在第一方面的第四十八个实施方案(也是所述第一方面的第四十四、第四十五、第四十六和第四十七个实施方案的实施方案)中，所述修饰通过连接子附着至所述核酸分子，其中优选地所述连接子为生物稳定的或生物可降解的连接子。在第一方面的第四十九个实施方案(也是所述第一方面的第四十四、第四十五、第四十六、第四十七和第四十八个实施方案的实施方案)中，所述修饰在所述核酸分子的5’末端核苷酸处和/或所述核酸分子的3’末端核苷酸处被连接至所述核酸分子，和/或所述修饰被连接至所述核酸分子的5’末端核苷酸和所述核酸分子的3’末端核苷酸之间的核酸分子的核苷酸。在第一方面的第五十个实施方案(也是所述第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四、第四十五、第四十 六、第四十七、第四十八和第四十九个实施方案的实施方案)中，所述核酸分子的核苷酸或者形成所述核酸分子的核苷酸为L-核苷酸。在第一方面的第五十一个实施方案(也是所述第一方面的第一、第二、第三、第
四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三，第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四、第四十五、第四十六、第四十七、第四十八、第四十九和第五十个实施方案的实施方案)中，所述核酸分子为L-核酸分子。本发明所基于的问题在第二个方面(也是所述第二个方面的第一个实施方案)通过药物组合物被解决，所述药物组合物包含:作为第一药学上有活性的试剂的根据所述第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第二十二、第二十二、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四、第四十五、第四十六、第四十七、第四十八、第四十九、第五十和第五i^一个实施方案中任一项的核酸分子，以及任选地其它成分，其中所述其它成分选自包含下列的组:药学上可接受的赋型剂，药学上可接受的载体以及其它药学上有活性的试剂，并且其中所述药物组合物用于治疗和/或预防疾病或病症的方法，或者作为辅助疗法用于治疗患有疾病或病症或者处于发展疾病或病症的风险中的患者，或者用于治疗和/或预防疾病或病症，其中所述疾病或病症为癌症。在第二方面的第二个实施方案(也是所述第二方面的第一个实施方案的实施方案)中，所述辅助疗法使受试者敏化，其中经敏化的受试者对于用于治疗和/或预防所述疾病或病症的疗法更有响应。在第二方面的第三个实施方案(也是所述第二方面的第二个实施方案的实施方案)中，所述用于治疗和/或预防疾病或病症的疗法包括施用其它药学上有活性的试剂和/或辐射所述受试者和/或手术和/或细胞疗法。
在第二方面的第四个实施方案(也是所述第二方面的第一、第二和第三个实施方案的实施方案)中，所述其它药学上有活性的试剂为选自包含下列的组的药学上有活性的试剂:抗体，烷化剂，抗代谢物，植物碱(优选长春新碱)，植物类萜，拓扑异构酶抑制剂，亚叶酸，甲氨蝶呤，他莫西芬，索拉非尼，来那度胺，硼替佐米，地塞米松，氟尿嘧啶和强的松。在第二方面的第五个实施方案(也是所述第二方面的第四个实施方案的实施方案)中，所述抗体选自包含下列的组:利妥昔单抗，Ofatumumab,西妥昔单抗,替伊莫单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗，贝伐单抗和阿仑单抗。在第二方面的第六个实施方案(也是所述第二方面的第四个实施方案的实施方案)中，所述烷化剂选自包含下列的组:顺钼，卡钼，奥沙利钼，氮芥，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，多柔比星，脂质体阿霉素，苯达莫司汀，替莫唑胺和美法仑。在第二方面的第七个实施方案(也是所述第二方面的第四个实施方案的实施方案)中，所述抗代谢物选自包含下列的组:嘌呤硫唑嘌呤，巯嘌呤，氟达拉滨，喷司他丁和克
拉屈滨。在第二方面的第八个实施方案(也是所述第二方面的第四个实施方案的实施方案)中，所述植物类萜选自包含下列的组:紫杉烷，更优选地选自包含下列的组:多西他赛，紫杉醇，鬼白毒素和埃博霉素。在第二方面的第九个实施方案(也是所述第二方面的第四个实施方案的实施方案)中，所述拓扑异构酶抑制剂选自包含下列的组:喜树碱，伊立替康和米托蒽醌。在第二方面的第 十个实施方案(也是所述第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八和第九个实施方案的实施方案)中，所述癌症是选自血液癌症的癌症，其中优选地所述血液癌症选自白血病和骨髓瘤。在第二方面的第十一个实施方案(也是所述第二方面的第十个实施方案的实施方案)中，所述白血病选自包含下列的组:慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病。在第二方面的第十二个实施方案(也是所述第二方面的第十个实施方案的实施方案)中，所述骨髓瘤为多发性骨髓瘤。在第二方面的第十三个实施方案(也是所述第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八和第九个实施方案的实施方案)中，所述癌症为选自实体肿瘤的癌症，其中优选所述实体肿瘤选自包含下列的组:成胶质细胞瘤，结肠直肠癌，乳腺癌，淋巴瘤，前列腺癌，胰腺癌，肾癌，卵巢癌和肺癌。本发明所基于的问题在第三方面(也是所述第三方面的第一个实施方案)通过药物被解决，所述药物包含一个或数个剂量单位的至少第一药学上有活性的试剂，其中所述第一药学上有活性的试剂为能够结合SDF-1的核酸分子，如在所述第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三1、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四、第四十五、第四十六、第四十七、第四十八、第四十九、第五十和第五十一个实施方案中的任一个中所定义的，其中所述药物用于治疗和/或预防疾病或病症的方法，或者作为辅助疗法用于治疗患有疾病或病症或者处于发展疾病或病症的风险中的患者，或者用于治疗和/或预防疾病或病症，其中所述疾病或病症为癌症。在第三方面的第二个实施方案(也是所述第三方面的第一个实施方案的实施方案)中，所述辅助疗法使受试者敏化，其中经敏化的受试者对于用于治疗和/或预防所述疾病或病症的疗法更有响应。在第三方面的第三个实施方案(也是所述第三方面的第二个实施方案的实施方案)中，所述用于治疗和/或预防疾病或病症的疗法包括施用药学上有活性的试剂和/或辐射所述受试者和/或手术和/或细胞疗法.
在第三方面的第四个实施方案(也是所述第三方面的第一、第二和第三(优选第一)个实施方案的实施方案)中，所述药物包含其它药学上有活性的试剂，优选一个或数个剂量单位的药学上有活性的试剂，其中所述其它药学上有活性的试剂选自包含下列的组:抗体，烷化剂，抗代谢物，植物碱(优选长春新碱)，植物类萜，拓扑异构酶抑制剂，亚叶酸，甲氨蝶呤，他莫西芬，索拉非尼，来那度胺，硼替佐米，地塞米松和氟尿嘧啶。在第三方面的第五个实施方案(也是所述第三方面的第三个实施方案的实施方案)中，所述药物包含其它药学上有活性的试剂，优选一个或数个剂量单位的其它药学上有活性的试剂，其中所述其它药学上有活性的试剂选自包含下列的组:抗体，烷化剂，抗代谢物，植物碱(优选长春新碱)，植物类萜，拓扑异构酶抑制剂，亚叶酸，甲氨蝶呤，他莫西芬，索拉非尼，来那度胺，硼替佐米，地塞米松，氟尿嘧啶和强的松。在第三方面的第六个实施方案(也是所述第三方面的第四和第五个实施方案的实施方案)中，所述抗体选自包含下列的组:利妥昔单抗，Ofatumumab,西妥昔单抗,替伊莫单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗，贝伐单抗和阿仑单抗。在第三方面第七个实施方案(也是所述第三方面的第四和第五个实施方案的实施方案)中，所述烷化剂选自包含下列的组:顺钼，卡钼，奥沙利钼，氮芥，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，多柔比星，脂质体阿霉素，苯达莫司汀，替莫唑胺和美法仑。

在第三方面的第八个实施方案(也是所述第三方面的第四和第五个实施方案的实施方案)中，所述抗代谢物选自包含下列的组:嘌呤硫唑嘌呤，巯嘌呤氟达拉滨，喷司他丁和克拉屈滨。在第三方面的第九个实施方案(也是所述第三方面的第四和第五个实施方案的实施方案)中，所述植物类萜选自包含紫杉烷的组，更优选选自包含下列的组:多西他赛，紫杉醇，鬼白毒素和埃博霉素。在第三方面的第十个实施方案(也是所述第三方面的第四和第五个实施方案的实施方案)中，所述拓扑异构酶抑制剂选自包含下列的组:喜树碱，伊立替康和米托蒽醌。在第三方面的第十一个实施方案(也是所述第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和第十个实施方案的实施方案)中，其中所述癌症是选自血液癌症的癌症，其中优选所述血液癌症选自包含下列的组:白血病和骨髓瘤。在第三方面的第十二个实施方案(也是所述第三方面的第十一个实施方案的实施方案)中，所述白血病选自包含下列的组:慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病。在第三方面的第十三个实施方案(也是所述第三方面的第十一个实施方案的实施方案)中，所述骨髓瘤为多发性骨髓瘤。在第三方面的第十四个实施方案(也是所述第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和第十个实施方案的实施方案)中，所述癌症为选自实体肿瘤的癌症，其中优选所述实体肿瘤选自包含下列的组:成胶质细胞瘤，结肠直肠癌，乳腺癌，淋巴瘤，前列腺癌，胰腺癌，肾癌，卵巢癌和肺癌。本发明所基于的问题在第四个方面(也是第四方面的第一个实施方案)通过如所述第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第二十二、第二十二、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四、第四十五、第四十六、第四十七、第四十八、第四十九、第五十和第五十一个实施方案中任一个所定义的核酸分子用于制备药物的用途而解决，其中所述药物用于治疗和/或预防疾病或病症或者作为辅助疗法用于治疗患有疾病或病症或者处于发展疾病或病症的风险中的患者的方法中，其中所述疾病或病症为癌症。在第四方面的第二个实施方案(也是所述第四方面的第一个实施方案的实施方案)中，所述辅助疗法使受试者敏化，其中经敏化的受试者对于用于治疗和/或预防所述疾病或病症的疗法更有响应。在第四方面的第三个实施方案(也是所述第四方面的第二个实施方案的实施方案)中，所述用于治疗和/或预防疾病或病症的疗法包括施用其它药学上有活性的试剂和/或辐射所述受试者和/或手术和/或细胞疗法。在第四方面的第四个实施方案(也是所述第四方面的第一、第二和第三(优选第一个实施方案)的实施方案)中，所述药物与其它药学上有活性的试剂组合使用，其中所述其它药学上有活性的试剂为选自包含下列的组的药学上有活性的试剂:抗体，烷化剂，抗代谢物，植物碱(优选长春新碱)，植物类萜，拓扑异构酶抑制剂，亚叶酸，甲氨蝶呤，他莫西芬，索拉非尼，来那度胺，硼替佐米，地塞米松，氟尿嘧啶和强的松。

在第四方面的第五个实施方案(也是所述第四方面的第三个实施方案的实施方案)中，所述其它药学上有活性的试剂为选自包含下列的组的药学上有活性的试剂:抗体，烷化剂，抗代谢物，植物碱(优选长春新碱)，植物类萜，拓扑异构酶抑制剂，亚叶酸，甲氨蝶呤，他莫西芬，索拉非尼，来那度胺，硼替佐米，地塞米松，氟尿嘧啶和强的松。在第四方面的第六个实施方案(也是所述第四方面的第四和第五个实施方案的实施方案)中，所述抗体选自包含下列的组:利妥昔单抗，西妥昔单抗，替伊莫单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗，贝伐单抗和阿仑单抗。在第四方面的第七个实施方案(也是所述第四方面的第四和第五个实施方案的实施方案)中，所述烷化剂选自包含下列的组:顺钼，卡钼，奥沙利钼，氮芥，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，多柔比星，脂质体阿霉素，苯达莫司汀，替莫唑胺和美法仑。在第四方面的第八个实施方案(也是所述第四方面的第四和第五个实施方案的实施方案)中，所述抗代谢物选自包含下列的组:嘌呤硫唑嘌呤，巯嘌呤氟达拉滨，喷司他丁和
克拉屈滨。在第四方面的第九个实施方案(也是所述第四方面的第四和第五个实施方案的实施方案)中，所述植物类萜选自包含紫杉烷的组，更优选地选自多西他赛，紫杉醇，鬼白毒素和埃博霉素。在第四方面的第十个实施方案(也是所述第四方面的第四和第五个实施方案的实施方案)中，所述拓扑异构酶抑制剂选自包含下列的组:喜树碱，伊立替康和米托蒽醌。在第四方面的第十一个实施方案(也是所述第四方面的第四和第五个实施方案的实施方案)中，所述癌症为选自血液癌症的癌症，其中优选所述血液癌症选自包含下列的组:白血病和骨髓瘤。在第四方面的第十二个实施方案(也是所述第四方面的第十一个实施方案的实施方案)中，所述白血病选自包含下列的组:慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病。在第四方面的第十三个实施方案(也是所述第四方面的第十一个实施方案的实施方案)中，所述骨髓瘤为多发性骨髓瘤。在第四方面的第十四个实施方案(也是所述第四方面的第一、第二、第三、第四、第
五、第六、第七、第八、第九和第十个实施方案的实施方案)中，所述癌症为选自实体肿瘤的癌症，其中优选所述实体肿瘤选自包含下列的组:成胶质细胞瘤，结肠直肠癌，乳腺癌，淋巴瘤，前列腺癌，胰腺癌，肾癌，卵巢癌和肺癌。本发明所基于的问题在第五个方面(也是所述第五方面的第一个实施方案)通过治疗患有癌症或者处于发展癌症的风险中的患者的方法而解决，其中所述方法包括-步骤a):向所述受试者施用药学有效量的能够结合SDF-1的核酸分子，如在所述第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第二十二、第二十二、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四、第四十五、第四十六、第四十七、第四十八、第四十九、第五十和第五十一个实施方案中的任一个中所定义。在第五方面的第二个实施方案(也是所述第五方面的第一个实施方案的实施方案)中，所述方法包括-步骤b):辐射所述受试者和/或手术和/或细胞疗法和/或向所述受试者施用药学有效量的其它药学上有活性的试剂，其中所述其它药学上有活性的试剂为选自包含下列的组的药学上有活性的试剂:抗体，烷化剂，抗代谢物，植物碱(优选长春新碱)，植物类萜，拓扑异构酶抑制剂，亚叶酸，甲氨蝶呤，他莫西芬，索拉非尼，来那度胺，硼替佐米，地塞米松，氟尿喃唳和强的松。在第五方面的第三个实施方案(也是所述第五方面的第二个实施方案的实施方案)中，所述药学有效量的能够结合SDF-1的核酸分子作为辅助疗法或辅助疗法的一部分被施用，其中所述核酸分子如所述第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十二、第二十四、第二十五、第二十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十 一、第四十二、第四十三、第四十四、第四十五、第四十六、第四十七、第四十八、第四十九、第五十和第五十一个实施方案中的任一个所定义。
在第五方面的第四个实施方案(也是所述第五方面的第三个实施方案的实施方案)中，所述辅助疗法使受试者敏化，其中经敏化的受试者对于用于治疗和/或预防所述疾病或病症的疗法更有响应。在第五方面的第五个实施方案(也是所述第五方面的第四个实施方案的实施方案)中，所述治疗和/或预防疾病或病症的疗法包括施用其它药学上有活性的试剂和/或辐射所述受试者和/或手术和/或细胞疗法，如在步骤b)中所进行的。在第五方面的第六个实施方案(也是所述第五方面的第二、第三、第四和第五个实施方案的实施方案)中，所述抗体选自包含下列的组:利妥昔单抗，西妥昔单抗，替伊莫单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗，贝伐单抗和阿仑单抗。在第五方面的第七个实施方案(也是所述第五方面的第二、第三、第四和第五个实施方案的实施方案)中，所述烷化剂选自包含下列的组:顺钼，卡钼，奥沙利钼，氮芥，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，多柔比星，脂质体阿霉素，苯达莫司汀，替莫唑胺和美法仑。在第五方面的第八实施方案(也是所述第五方面的第二、第三、第四和第五个实施方案的实施方案)中，所述抗代谢物选自包含下列的组:嘌呤硫唑嘌呤，巯嘌呤，氟达拉滨，喷司他丁和克拉屈滨。在第五方面的第九个实施方案(也是所述第五方面的第二、第三、第四和第五个实施方案的实施方案)中，所述植物类萜选自包含紫杉烷的组，更优选地选自多西他赛，紫杉醇，鬼白毒素和埃博霉素。在第五方面的第十个实施方案(也是所述第五方面的第二、第三、第四和第五个实施方案的实施方案)中，所述拓扑异构酶抑制剂选自包含下列的组:喜树碱，伊立替康和米托蒽醌。在第五方面的第 十一个实施方案(也是所述第五方面的第一、第二、第三、第四、第
五、第六、第七、第八、第九和第十个实施方案的实施方案)中，所述癌症为选自血液癌症的癌症，其中优选所述血液癌症选自包含下列的组:白血病和骨髓瘤。在第五方面的第十二个实施方案(也是所述第五方面的第十一个实施方案的实施方案)中，所述白血病选自包含下列的组:慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病。在第五方面的第十三个实施方案(也是所述第五方面的第十一和第十二个实施方案的实施方案)中，所述骨髓瘤为多发性骨髓瘤。在第五方面的第十四个实施方案(也是所述第五方面的第一、第二、第三、第四、第
五、第六、第七、第八、第九和第十个实施方案的实施方案)中，所述癌症是选自实体肿瘤的癌症，其中优选所述实体肿瘤选自包含下列的组:成胶质细胞瘤，结肠直肠癌，乳腺癌，淋巴瘤，前列腺癌，胰腺癌，肾癌，卵巢癌和肺癌。不希望被任何理论所束缚，本发明人发现:根据本发明的核酸分子抑制SDF-1与其SDF-1受体的结合，因而直接或间接地用于治疗癌症。此外，本发明人发现:根据本发明的核酸分子适于阻断SDF-1分别与SDF-1受体CXCR4和CXCR7的相互作用。就此，根据本发明的SDF-1结合性核酸分子可被视为分别为CXCR4和CXCR7的拮抗剂。至于可通过使用根据本发明的核酸分子或包含其的组合物(优选药物组合物)治疗或预防的各种疾病、病况和病症，需要认识到的是此类疾病、病况和病症是本文中所描述的那些，包括且特别是本申请的介绍部分所描述和提出的那些。就此，各段落形成本公开的组成部分，分别教导所述核酸分子对于预防和治疗所述疾病、病况和病症的适合性。如本文中所使用的，术语SDF-1是指任何SDF-1，包括但不限于哺乳动物SDF-1。优选地，所述哺乳动物SDF-1选自包含下列的组:小鼠，大鼠，兔，仓鼠，猴和人SDF-1。更优选地,所述 SDF-1 为人 SDF-1，也称作 SDF-1 a (SEQ ID NO:1)和 / 或人 SDF-1 β (SEQ ID NO:2)，最优选地为人SDF-1，也称作SDF-1 a (SEQ ID NO:1)。SDF-1 通过两个不同的受体 CXCR4 和 RDC1/CXCR7 起作用(Balabanian，Lagane 等人2005a,Burns, Summers等人2006)(见本申请的介绍部分)。如本文中所述，对于数种癌症类型显示了 CXCR4和CXCR7的升高的表达。因为SDF-1通过两种不同的受体起作用，所以通过特异于两种SDF-1受体CXCR4和CXCR7之一的化合物治疗SDF-1相关的疾病或病症:a)应该是较低效的，因为细胞(优选癌细胞)上表达两种不同的SDF-1受体；b)局限于特别的细胞群、优选特别的癌细胞群，因为细胞上表达的单一 SDF-1受体。癌症是用于恶性肿瘤的术语，其为大的和异质的疾病群，其中细胞显示出不受控的生长、侵袭以及通常转移，其中癌细胞散布到身体中的其它位置，至局部淋巴结或远端身体位置，例如脑、骨、肝或其它器官。癌症的这三种恶性性质使得恶性肿瘤区别于良性肿瘤，其中如本文中所使用的，术语癌症应当也包括恶性肿瘤(其继而在本文中也被称作肿瘤)。恶性肿瘤基于其起源而落入 两个类别中:血液的和实体肿瘤。血液肿瘤是影响血液、骨髓和淋巴结的癌症类型。实体肿瘤是通过除血液、骨髓或淋巴细胞之外的身体组织细胞的异常生长而形成的。优选的癌症形式为下列:肾上腺皮质癌AIDS相关癌症，例如卡波西肉瘤和淋巴瘤肛门癌阑尾癌非典型性畸胎/横纹样肿瘤基底细胞癌胆道癌，肝外膀胱癌骨癌骨肉瘤恶性纤维组织细胞瘤脑干神经胶质瘤脑肿瘤，例如星形细胞瘤，脑和脊椎肿瘤，脑干神经胶质瘤，幼年期癌症，中枢神经系统非典型性畸胎/横纹样肿瘤，中枢神经系统胚胎瘤，颅咽管瘤，成室管膜细胞瘤，室管膜瘤，成神经管细胞瘤，髓上皮瘤，中间分化的松果体实质肿瘤,幕上原始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤乳腺癌支气管肿瘤
类癌原发灶不明癌中枢神经系统的癌症，例如非典型性畸胎/横纹样肿瘤和淋巴瘤宫颈癌幼年期癌症脊索癌慢性骨髓增殖性疾病结肠癌结肠直肠癌颅咽管瘤皮肤T-细胞淋巴瘤胚胎肿瘤子宫内膜癌 成室管膜细胞瘤室管膜瘤食道癌嗅神经母细胞瘤尤文氏肿瘤家族颅外生殖细胞肿瘤性腺外生殖细胞肿瘤肝外胆管癌眼癌，例如眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤骨纤维组织细胞瘤骨肉瘤胆囊癌胃癌胃肠类癌胃肠基质瘤(GIST)生殖细胞肿瘤(颅外，生殖腺外或卵巢)妊娠滋养细胞肿瘤神经胶质瘤毛发细胞白血病头颈癌心癌肝细胞(肝)癌组织细胞增多症下咽癌眼内黑色素瘤胰岛细胞肿瘤(内分泌胰腺)
卡波西肉瘤肾癌朗格汉斯细胞组织细胞增生症喉癌白血病，例如急性成淋巴细胞白血病(简称ALL)，急性髓系白血病(简称AML)，慢性淋巴细胞白血病(简称CLL)，慢性髓性白血病(简称CML)和毛发细胞白血病唇和口腔癌肝癌(原发性)原位小叶癌(LCIS)肺癌淋巴瘤，例如AIDS相关淋巴瘤，伯基特病，蕈样真菌病和塞扎莱综合征，霍奇金病，非霍奇金病和原发性中枢神经系统(简称CNS)白血病巨球蛋白血症骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤成神经管细胞瘤髓上皮瘤黑色素瘤梅克尔细胞癌间皮瘤原发灶隐匿的转移性鳞状颈部癌症涉及NUT基因的中线癌嘴癌多发性内分泌腺瘤 多发性骨髓瘤蕈样真菌病骨髓增生异常综合征骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤骨髓增生性病症鼻腔及副鼻窦癌鼻咽癌神经目细胞瘤非小细胞肺癌口癌口腔癌口咽癌骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤卵巢癌胰腺癌乳头瘤病
副神经节瘤副鼻窦和鼻腔癌甲状旁腺癌阴茎癌咽癌嗜铬细胞瘤中间分化的松果体实质肿瘤松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤垂体瘤浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤胸膜肺母细胞瘤，幼年期原发性中枢神经系统(简称CNS)淋巴瘤前列腺癌直肠癌

肾细胞(肾)癌肾盂和输尿管，移行细胞癌视网膜母细胞瘤横纹肌肉瘤唾液腺癌肉瘤，例如尤文氏肉瘤家族肿瘤，卡波西肉瘤，软组织肉瘤，子宫肉瘤皮肤癌，例如黑色素瘤，梅克尔细胞癌和非黑色素瘤小细胞肺癌小肠癌软组织肉瘤鳞状细胞癌鳞状颈癌胃癌幕上原始神经外胚层肿瘤T-细胞淋巴瘤睾丸癌喉癌胸腺癌甲状腺癌肾盂和输尿管的移行细胞癌滋养层肿瘤，妊娠期的肾盂和输尿管，移行细胞癌尿道癌子宫癌，子宫内膜的子宫肉瘤阴道癌
会阴癌华氏巨球蛋白血症Wilms 肿瘤已显示SDF-1-CXCR4轴在干细胞动员(包括癌症干细胞)、血管生成，肿瘤生长和转移中起作用。SDF-1受体CXCR4与CXCR7 —样在许多癌症和血液恶性肿瘤中体内表达(Maksym, Tarnowski 等人，2009 ；ffang, Shiosawa 等人，2008 ；Miao, Lucker 等人，2007)。肿瘤细胞的生长和侵袭的信号是SDF-1，特别是如果所述细胞表达SDF-1的受体(Batchelor等人，2007 ；Zhu 等人，2009 ；Xu 等人，2009 ；Kozin 等人，2010)。CXCR4和SDF-1由低氧诱导(Ceradini等人2004)。它们与VEGF —起代表引发和维持血管产生/血管生成通路的强大协同轴(Kryczek等人2005)。在血管生成中的作用被下列证据支持:SDF-1从循环中吸引表达CXCR4的内皮祖细胞(Sengupta等人2005)。SDF-1-CXCR4介导的、对支持血管形成的源自骨髓的细胞的募集也可以是辐射疗法之后成胶质细胞瘤复发的原因(Kioi等人，2010)。如Kioi等人在颅内多形性成胶质细胞瘤(简称GBM)小鼠异种移植模型中所示，用高剂量的辐射治疗GBM患者是较低效的，这是由于辐射诱导的对源自骨髓的细胞(简称BMDC)的募集。通过CXCR4拮抗剂AMD3100对SDF-1与其受体CXCR4的相互作用的阻断防止了 BMDC在经辐射的肿瘤中流入(Kioi等人，2010)。在2010年，Tseng等人呈现了用ENU诱导的成胶质细胞瘤大鼠模型(此模型密切模仿人GBM)所得的数据，其显示除CXCR4之外，辐射诱导的BMDC的募集也涉及CXCR7。在此研究中，CXCR7拮抗剂CCX2206防止BMDC在经辐射的肿瘤中流入(Tseng等人，2010)。据此，以及因为根据本发明的核酸分子能够阻断SDF-1与CXCR4以及SDF-1与CXCR7这2个相互作用，预期与单独使用CXCR4和CXCR7拮抗剂之一相比，对于辐射后存活的影响更好。此外，SDF-1诱导VEGF分泌，而VEGF增加CXCR4表达(Salcedo等人1999)和血管生成信号。因此，抑制SDF -1 - CXCR4轴可以单一疗法或特别是与其它抗血管生成试剂(例如VEGF抑制剂)相组合而降低或阻止肿瘤生长。此外，暗示了表达CXCR4的癌细胞向表达SDF-1的器官的“归巢”优先将转移的细胞引向肝、骨髓、肺和淋巴结(Alsayed等人2007 ;Burger & Peled2009)，因此SDF-1-CXCR4轴在转移中起作用。因此，仅用一种化合物(例如根据本发明的SDF-1结合性核酸分子)作为单一疗法或与其它治疗(例如但不限于药物疗法、细胞疗法、辐射和手术)相组合来抑制SDF-1-CXCR4轴及SDF-1-CXCR7轴在治疗癌症和/或肿瘤(特别是广泛的血液和实体肿瘤)方面应该是有效的。此外，与结合并抑制两种SDF-1受体CXCR4和CXCR7之一的化合物相比，仅用一种化合物(例如根据本发明的SDF-1结合性核酸分子)作为单一疗法或与其它治疗(例如但不限于药物疗法、细胞疗法、辐射和手术)相组合来抑制SDF-1 - CXCR4轴及SDF-1-CXCR7轴在治疗癌症和/或肿瘤(特别是广泛的血液和实体肿瘤)方面应该是更有效的。下述内容在本发明的范围内:药物疗法包括通过药物(优选药学上有活性的试剂，更优选如本文所定义的药学上有活性的试剂)来治疗和/或预防疾病或病症。如在本文中所优选使用的，在细胞疗法(也称作细胞的疗法)中，将来自动物(例如绵羊或母牛)的器官、胚胎或胎儿的经加工的组织注射到患有疾病或病症或处于发展疾病或病症的风险中的受试者中，其中优选所述疾病或病症为癌症且细胞疗法为癌症治疗的形式。原则上，如果完全通过手术去除，非血液癌症可被治愈。当癌症在手术之前已转移到了身体中的其它位点时，完全的手术去除通常是不可能的。用于癌症的手术程序或手术的实例包括用于乳腺癌的乳房切除术，用于前列腺癌的前列腺切除术，以及用于非小细胞肺癌的肺癌手术。手术的目标可以是仅去除肿瘤或者去除整个器官。手术常与其它癌症治疗或疗法相组合，例如化学疗法和辐射。癌症手术可被用于达到一个或多个目标。此类目标可以包括但不限于癌症预防、诊断、分期、初级处理、减积以及缓解症状或副作用。 放射疗法(也称作X光疗法或辐射)是使用电离辐射来杀死癌细胞。放射疗法在医疗领域中被用于治疗几乎每种类型的实体肿瘤。辐射也被用于治疗白血病和淋巴瘤。放射疗法通过损坏细胞的遗传物质而使得这些细胞不能继续生长和分裂，以损伤或破坏被处理的区域中的细胞。放射疗法的效果是局部的并且限于被处理的区域中。对每个位点的辐射剂量取决于若干因素，这包括每种癌症类型的辐射敏感度以及附近是否有可被辐射损坏的组织和器官。放射疗法的目的是损坏尽可能多的细胞，而限制对临近的健康组织的损害。此外，如果SDF-1 - CXCR4轴和/或SDF-1-CXCR7轴的生理学效应与更高的SDF-1血浆水平相关，则根据本发明的SDF-1结合性核酸分子是优选的。例如，特别的治疗剂(例如紫杉醇和贝伐单抗)产生血浆SDF-1水平的升高，这可通过释放更多源自骨髓的内皮祖细胞或通过刺激生长、侵袭或转移而对肿瘤疗法有负面影响(Shaked，Henke等人，2008 ；Xu,Duda等人，2009)。在这种情形中，共施用SDF-1结合性核酸将改善升高的血浆SDF-1水平的影响。此外，通过根据本发明的SDF-1结合性核酸分子抑制SDF-1 - CXCR4轴和/或SDF-1-CXCR7轴将通过干扰粘附性基质与赋予存活和对其它治疗剂的药物抗性的白血病及其它癌细胞的相互作用而增强这些疗法的抗肿瘤效果(Jin等人2008 ；Nervi等人2009)。SDF-1结合性核酸分子的这种应用被称作化学敏化的过程。肿瘤细胞对化学疗法或放射疗法的敏化分别称作“化学敏化”或“放射敏化”。这种“化学敏化”或“放射敏化”(优选通过根据本发明的核酸分子)使患有疾病或病症的受试者敏化，其中经敏化的受试者对于治疗和/或预防所述疾病或病症的疗法更有响应，其中优选所述疾病或病症为癌症。与主要治疗(优选癌症治疗)一起使用的这种治疗是根据本发明的辅助疗法并且也被称为辅佐疗法。这种辅助疗法的目的是辅助主要治疗(优选主要的癌症治疗)。因此，抑制SDF-1 - CXCR4轴和/或SDF-1-CXCR7轴作为单一疗法或与其它治疗(例如但不限于药物疗法、细胞疗法、辐射和手术)相组合在治疗广泛的血液和实体肿瘤方面将是特别有效的。通过这些工具并鉴于SDF-1和SDF-1受体(例如CXCR4和CXCR7)的参与，根据本发明的结合SDF-1并抑制SDF-1与SDF-1受体间相互作用的核酸分子能够帮助减轻此类疾病，其中通过根据本发明的SDF-1结合性核酸分子抑制SDF-1引起对要通过化学疗法治疗的恶性细胞的化学敏化，减少或抑制生长和侵袭，抑制血管生成/血管形成，抑制转移和/或抑制源自宿主对化学疗法的响应的升高的血浆SDF-1水平。

此外，本发明基于下述令人惊讶的发现:有可能产生特异性地和以高亲和力结合SDF-1的核酸分子，从而抑制和拮抗SDF-1的效应，特别是SDF-1对于其受体(例如CXCR4和CXCR7)的效应。
SDF-1的拮抗剂是结合SDF-1并且抑制SDF-1的功能(优选在体外测定或体内模型中，如实施例中所描述的)的分子，例如根据本发明的SDF-1结合性核酸分子。下述内容在本发明的范围内:根据本发明的核酸为核酸分子。如果没有相反地指出，在本文中所使用的范围内，术语核酸和核酸分子是以同义的方式使用。此外，所述核酸在本文中优选也指根据本发明的核酸分子，根据本发明的核酸，发明的核酸或发明的核酸分子。如本文所述的根据本发明的核酸的特征可单独地或以任意组合地在使用所述核酸的本发明的任何方面中实现。

如本文中更详细描述的，本发明人鉴别出了若干不同的SDF-1结合性核酸分子，其中可按照核苷酸段(在本文中也称为盒(见实施例1))来表征所述核酸分子。如实施例5至11中通过实验所显示的，发明人能够令人惊讶地在数个系统中显示出SDF-1结合性核酸分子适于治疗癌症并且实际上能够治疗癌症。不同类型的SDF-1结合性核酸分子包含三种不同的核苷酸段:第一末端核苷酸段，中央核苷酸段和第二末端核苷酸段。一般地，本发明的SDF-1结合性核酸分子在其5’端和3’端包含末端核苷酸段:第一末端核苷酸段和第二末端核苷酸段(也称作5’末端核苷酸段和3’末端核苷酸段)。所述第一末端核苷酸段和第二末端核苷酸段能够(原理上是由于其碱基互补性)彼此杂交，其中在杂交时形成双链结构。然而，这种杂交在生理条件和/或非生理条件下在分子中不是必然实现的。SDF-1结合性核酸分子的三种核苷酸段(第一末端核苷酸段，中央核苷酸段和第二末端核苷酸段)以5’ 一 3’方向相互排布:第一末端核苷酸段-中央核苷酸段-第二末端核苷酸段。然而，备选地，第二末端核苷酸段、中央核苷酸段和末端第一核苷酸段彼此以5’ 一 3’方向排布。不同SDF-1结合性核酸分子之间确定的盒或段的序列的差异影响与SDF-1的结合亲和力。基于对本发明的不同SDF-1结合性核酸分子的结合分析，中央段以及形成其的核苷酸单独地(更优选以其整体)对于与人SDF-1相结合是关键的。如果没有相反地指出，术语“段”和“核苷酸段”在本文中以同义的方式使用。在优选的实施方案中，根据本发明的核酸为单一核酸分子。在其它实施方案中，单一核酸分子作为众多的单一核酸分子或作为众多的单一核酸分子种类存在。本领域技术人员将认识到，根据本发明的核酸分子优选由彼此共价连接(优选通过磷酸二酯连接或相连)的核苷酸组成。下述内容在本发明的范围内:根据本发明的核酸包含两段或更多段(或其部分)，它们原则上能够彼此杂交。当这样杂交时形成双链结构。本领域技术人员将认识到这种杂交可发生或可不发生，特别是在体外和/或体内条件下。另外，在所述杂交的情形中，不是必然在两个段的整个长度中发生杂交，其中，至少基于碱基配对的规则，原则上可发生这样的杂交及因此形成双链结构。如本文中所优选使用的，双链结构是核酸分子的一部分，或者是由两个或更多个单独的链或两段空间上分离的核酸分子单链形成的结构，其中存在至少一个、优选两个或更多个碱基对，其碱基配对，优选根据华森-克里克碱基配对原则。本领域技术人员还认识到，其它碱基配对(例如Hoogsten碱基配对)可存在于或形成这种双链结构。还要认识到，两个段杂交的特征优选表示假设所述杂交是由于所述两个段的碱基互补性而发生的。
在优选的实施方案中，如在本文中所使用的，术语排布是指与本文中所公开的核酸相关联，本文中所描述的结构或功能性特征或元素的次序或顺序。本领域技术人员将认识到，根据本发明的核酸能够结合SDF-1。不愿被理论所束缚，本发明人假设SDF-1结合是由要求保护的核酸分子的三维结构特性或元件的组合产生的，这是由形成这种特性或元件的核苷酸的一级核苷酸序列的方向和折叠模式引起的，其中优选此类特性或元件是SDF-1结合性核酸分子的第一末端核苷酸段，中央核苷酸段和第二末端核苷酸段。显然的是，个体的特性或元件可由各种不同的个体序列形成，其变化程度可取决于所述元件或特性要形成的三维结构而变化。要求保护的核酸的整体结合特性产生自各个元件和特性分别的相互影响，这最终引起要求保护的核酸与其靶标(即SDF-1)的相互作用。同样不愿被任何理论所束缚，SDF-1结合性核酸的特征性中央核苷酸段对介导要求保护的核酸分子与SDF-1的结合似乎是重要的。因此，根据本发明的核酸适于与SDF-1相互作用。此外，本领域技术人员还将认识到，根据本发明的核酸为SDF-1的拮抗剂。因此，根据本发明的核酸分别适于治疗和预防与SDF-1相关或由SDF-1引起的任何疾病或病况。这种疾病和病况可取自现有技术，其中确立了 SDF-1分别参与所述疾病和病况或者与其相关，并且所述现有技术在此通过引用而并入，其为根据本发明的核酸的治疗性用途提供了科学原理。根据本发明的核酸还应当包含与本文中所公开的特定序列基本上同源的核酸。术语基本上同源应被理解为同源性为至少75%，优选85%，更优选90%且最优选超过95%，96%，97%, 98% 或 99%ο存在于根据本发明的核酸中的同源核苷酸的实际百分比将取决于核酸中存在的核苷酸的总数。百分比修饰可基于核酸中存在的核苷酸的总数。

可如本领域技术人员已知地确定两个核酸分子之间的同源性。更具体地，可基于指定的程序参数、使用序列比较算法来计算测试序列相对于参照序列的百分比序列同源性。所述测试序列优选为这样的序列或核酸分子:其据称与不同的核酸分子是同源的，或者待测试是否同源，并且如果是的话以什么程度同源，其中所述不同的核酸分子也被称作参照序列。在实施方案中，所述参照序列为如本文中所述的核酸分子，优选具有根据下列中任一项的序列的核酸分子:SEQ ID NO:5至SEQ ID NO:225，更优选为具有根据下列中任一项的序列的核酸分子:SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 128, SEQID NO:129, SEQ ID NO: 134，SEQ ID NO: 135，SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 224, SEQ ID NO:84，SEQ ID NO:146, SEQ ID NO: 142，SEQ ID NO:143 和 SEQ ID N0:144。可进行用于比较的最佳序列比对，例如通过，Smith & Waterman的局部同源性算法(Smith & Waterman,1981),通过 Needleman & Wunsch 的同源性比对算法(Needleman & Wunsch, 1970),通过Pearson & Lipman的寻找相似性方法(Pearson & Lipman, 1988),通过计算机实施这些算法(Wisconsin遗传软件包中的GAP，BESTFIT，FASTA和TFASTA，Genetics Computer Group,575Science Dr.，Madison, ffis.)，或通过目测。适于确定百分比序列同一性的算法的一个实例是基本局部比对搜索工具(以下称作“BLAST”)中所使用的算法，见例如Altschul等人(Altschul等人1990和Altschul等人，1997)。用于进行BLAST分析的软件是通过国家生物技术信息中心(以下称作“NCBI”)而公开可得的。使用可从NCBI获得的软件(例如BLASTN(用于核苷酸序列)和BLASTP (用于氨基酸序列))确定序列同一'I"生时使用的默认参数描述于McGinnis等人(McGinnis等人，2004)中。根据本发明的核酸还应包含相对于本文所公开并通过其核苷酸序列定义的核酸具有一定程度的同一性的核酸。更优选地，本发明还包含相对于本文所公开并通过其核苷酸序列所定义的核酸或者其一部分具有至少75%，优选85%，更优选90%且最优选超过95%，96%，97%，98%或99%的同一性的那些核酸分子。术语发明的核酸或根据本发明的核酸还应包含含有本文所公开的核酸序列或其部分的那些核酸，例如根据本发明的核酸的代谢物或衍生物，优选其程度使得所述核酸或所述部分参与或能够结合SDF-1。这样的核酸可衍生自本文中所公开的那些，例如通过截短。所述截短可与本文所公开的核酸的一端或两端相关。另外，所述截短可与核苷酸的内部序列相关，即其可分别与5’和3’末端核苷酸之间的核苷酸相关。此外，所述截短应包含从本文所公开的核酸序列中少至单个核苷酸的缺失。所述截短还可与超过一段发明的核酸相关，其中所述段可以少至一个核苷酸长。本领域技术人员可使用常规实验或者使用或采用本文所描述的方法(优选如本文实施例部分中描述的)来确定根据本发明的核酸的结合。根据本发明的核酸可以是D-核酸或L-核酸。优选地，发明的核酸为L-核酸。此夕卜，有可能的是，所述核酸的一个或数个部分作为D-核酸存在或者所述核酸的至少一个或数个部分为L-核酸。术语所述核酸的“部分”应当指少至一个核苷酸。此类核酸在本文中一般分别被称作D-和L-核酸。因此，在特别优选的实施方案中，根据本发明的核酸由L-核苷酸组成，并包含至少一个D-核苷酸。此类D-核苷酸优选被连接至与定义根据本发明的核酸的段不同的部分，优选涉及与所述核酸的其它部分相互作用的那些部分。优选地，此类D-核苷酸被分别连接至根据本发明的任意段和任意核酸的末端。在其它优选的实施方案中，此类D-核苷酸可作为间 隔子或连接子，其优选将修饰(例如PEG和HES)连接至根据本发明的核酸。下列内容也在本发明的范围内:每种以及任意本文中所述的核酸分子以其整体根据其核酸序列被限于特定的核苷酸序列。换言之，术语“包含(comprising)”或“包含(comprise (s))”应在这种实施方案中被解释为含有或由…组成的意思。下列内容也在本发明的范围内:根据本发明的核酸是更长的核酸的一部分，其中这种更长的核酸包含数个部分，其中至少一个所述部分是根据本发明的核酸或其部分。这些更长的核酸的其它部分可以是一个或数个D-核酸或L-核酸。任意组合可用于本发明。所述更长的核酸的这些其它部分可显示出不同于结合、优选不同于结合SDF-1的功能。一个可能的功能是允许与其它分子相互作用，其中所述其它分子优选不同于SDF-1，例如，用于固定、交联、检测或扩增。在本发明的另一个实施方式中，根据本发明的核酸作为单一的或者的部分包含数个本发明的核酸。包含数个本发明的核酸的此种核酸也包括在术语“更长的核酸”的范围内。如本文中所使用的，L-核酸是由L-核苷酸组成的(优选是完全由L-核苷酸组成的)核酸。如本文中所使用的，D-核酸是由D-核苷酸组成的(优选是完全由D-核苷酸组成的)核酸。如果没有明确相反地指出，术语核酸和核酸分子在本文中以可互换的方式使用。
此外，如果没有相反地指出，本文中所示的任何核苷酸序列都是以5’ 一 3’方向。如本文中优选使用的，核苷酸的任何位置都是相对于序列、段或亚段的5’端确定或提及的。因此，第二个核苷酸是分别从序列、段和亚段的5’端数的第二个核苷酸。此外，据此，倒数第二个核苷酸是分别从序列、段和亚段的3’端数的第二个核苷酸。无论发明的核酸是否由D-核苷酸，L-核苷酸或二者的组合(所述组合是例如由至少一个L-核苷酸和至少一个D-核酸组成的随机组合或确定序列段)组成，所述核酸可由脱氧核糖核苷酸，核糖核苷酸或其组合组成。由于数个理由，将发明的核酸设计为L-核酸是有利的。L-核酸是天然存在的核酸的对映异构体。然而，由于核酸酶的广泛存在，D-核酸在水性溶液(特别是生物学系统或生物学样品)中不是非常稳定。天然存在的核酸酶(特别是来自动物细胞的核酸酶)不能降解L-核酸。因此，L-核酸的生物学半衰期在此类系统(包括动物和人体)中显著增加。由于缺少L-核酸的降解性，不产生核酸酶降解产物并因此没有观察到由此产生的副作用。这方面将L-核酸从涉及SDF-1的存在的疾病和/或病症的治疗中使用的事实上所有其它化合物中划定出来。通过不同于华森克里克碱基配对的机制与靶分子特异性结合的L-核酸，或者部分或完全由L-核苷酸组成的适配子，特别是参与适配子与靶分子结合的所述适配子的那些部分，也被称为镜像异构体(spiegelmer)。这样的适配子和镜像异构体是本领域技术人员已知的，并且特别地,被描述于“The Aptamer Handbook” (eds.Klussmann, 2006)中。下列内容也在本发明的范围内:发明的核酸(无论其作为D-核酸，L-核酸或是D, L-核酸存在，或者无论它们是DNA还是RNA)可作为单链或双链核酸存在。典型地，发明的核酸为单链核酸，其由于一级序列而显示出确定的二级结构并且可因此也形成三级结构。然而，发明的核酸也可以是双链的，这是指彼此互补或部分互补的两条链彼此杂交。发明的核酸可被修饰。这种修饰可与核酸的单一核苷酸相关并且是本领域中熟知的。此类修饰的 实例由例如Venkatesan等人(Venkatesan, Kim等人2003)和Kusser (Kusser2000)描述。这种修饰可以是组成所述核酸的个体核苷酸2’位置的H原子、F原子或O-CH3基团或NH2基团。此外，根据本发明的核酸可包含至少一个LNA核苷酸。在一个实施方案中，根据本发明的核酸由LNA核苷酸组成。在一个实施方案中，根据本发明的核酸可以是多部分的核酸。如本文中所使用的，多部分的核酸，是由至少两个单独的核酸链组成的核酸。这至少两条核酸链形成功能单元，其中所述功能单元是靶分子的配体。所述至少两条核酸链可源自任意本发明的核酸，其通过如下衍生:剪切核酸分子以产生两条链；或者通过对应于本发明即整体核酸的第一部分合成一条核酸并对应于所述整体核酸的第二部分合成另一条核酸。要认识到的是，剪切和合成都可被应用来产生多部分的核酸，其中有超过如上文所示例的两条链。换言之，所述至少两条单独的核酸链通常不同于彼此互补且杂交的两条链，虽然所述至少两条单独的核酸链之间可存在某种程度的互补性，并且其中所述互补性可引起所述单独的链的杂交。最后，下列内容也在本发明的范围内:实现了根据本发明的核酸的完全闭合的即环形结构，从而根据本发明的核酸在一个实施方案中是闭合的，这优选是通过共价连接，其中更优选所述共价连接是在本文所公开的核酸序列或其任意衍生物的5’端和3’端之间进行的。
确定根据本发明的核酸分子的结合常数的一种可能性是使用实施例3和4中所描述的方法，其证实了根据本发明的核酸显示出有利的Kd值范围的这一发现。用于表示个体核酸分子与靶标(其在当前的情形中为SDF-1)之间的结合强度的适当的度量为所谓的Kd值，其以及用于确定其的方法是本领域技术人员已知的。优选地，根据本发明的核酸所显示的Kd值低于I μ M。约ΙμΜ的Kd值被认为是核酸与靶标的非特异性结合的特征。如本领域技术人员将认识到的，一组化合物(例如根据本发明的核酸)的Kd值在一定的范围内。上述约IyM的Kd是所述Kd值的优选上限。靶标结合核酸的Kd的下限可以少至约10皮摩尔或可以更高。下述内容在本发明的范围内:个体核酸结合SDF-1的Kd值优选在此范围内。优选的范围可通过选择此范围内的任何第一数字和此范围内的任何第二数字来确定。优选的上限Kd值为250ηΜ和ΙΟΟηΜ，优选的下限Kd值为50nM，IOnM, InM, IOOpM和ΙΟρΜ。更优选的上限Kd值为2.5nM，更优选的下限Kd值为ΙΟΟρΜ。除了根据本发明的核酸分子的结合特性之外，根据本发明的核酸分子抑制相应的靶分子(在当前的情形中为SDF-1)的功能。对SDF-1的功能(例如，如之前所描述的刺激相应的受体)的抑制是通过根据本发明的核酸分子与SDF-1相结合并形成根据本发明的核酸分子与MCP-1和SDF-1的复合物而实现的。核酸分子与SDF-1的这种复合物不能刺激通常由SDF-1刺激的受体。因此，根据本发明的核酸分子对受体功能的抑制独立于可被SDF-1刺激的相应的受体而是由根据本发明的核酸分子防止MCP-1和SDF-1刺激所述受体而引起的。确定根据本发明的核酸分子的抑制常数的一种可能性是使用实施例5和6中所描述的方法(分别针对CXCR4和CXCR7)，其证实了上述发现，即根据本发明的核酸展现出有利的抑制常数，这允许在治疗性处理方案中使用所述核酸。表示个体核酸分子对于靶标(在当前的情形中为SDF-1)与相应的受体间相互作用的抑制影响强度的合适量度为所谓的半数最大抑制浓度(简称IC5tl)，所述半数最大抑制浓度以及确定其的方法是本领域技术人员已知的。优选地，根据本发 明的核酸分子所显示的IC5tl值低于ΙμΜ。约ΙμΜ的IC5tl值被认为是核酸分子对靶功能非特异性抑制的特性。如本领域技术人员将认识到的，一组化合物(例如根据本发明的核酸分子)的IC5tl值在一定的范围内。上述约I μ M的IC5tl是IC5tl值的优选上限。对于靶结合核酸分子的IC5tl的下限可以低至约10皮摩尔或可以更高。下述内容在本发明的范围内:个体核酸结合SDF-1的IC5tl值优选在此范围内。可通过选择此范围内的任何第一数字和此范围内的任何第二数字来确定优选的范围。优选的上限IC5tl值为250ηΜ和ΙΟΟηΜ，优选的下限IC5tl值为50nM，IOnM, InM, IOOpM和ΙΟρΜ。更优选的上限IC5tl值为2.5nM，更优选的下限IC5tl值为ΙΟΟρΜ。根据本发明的核酸分子可具有任何长度，条件是它们仍然能够结合靶分子。本领域中将认识到，根据本发明的核酸有优选的长度。通常，所述长度为15至120个核苷酸。本领域技术人员将认识到，15至120之间的任何整数为根据本发明的核酸的可能的长度。根据本发明的核酸的长度的更优选的范围为下列长度:约20至100个核苷酸，约20至80个核苷酸，约20至60个核苷酸，约20至50个核苷酸和约29至450个核苷酸。下述内容在本发明的范围内:本文中所公开的核酸包含部分，其优选为高分子量部分和/或其优选允许修饰核酸的特性，特别是关于在动物体(优选人体)中的停留时间的特性。此类修饰的特别优选的实施方案为对根据本发明的核酸的聚乙二醇化和HESylation。如本文中所使用的，PEG代表聚乙二醇而HES代表羟乙基淀粉。如在本文中所优选使用的，聚乙二醇化是对根据本发明的核酸的修饰，其中此类修饰由附着至根据本发明的核酸的PEG部分组成。如在本文中所优选使用的，HESylation是对根据本发明的核酸的修饰，其中此类修饰由附着至根据本发明的核酸的HES部分组成。这些修饰以及使用这些修饰来修饰核酸的过程被描述于欧洲专利申请EP1306382中，其公开内容在此以其整体通过引用而并入。在PEG为所述高分子量部分的情形中，所述分子量为优选约20，000至约120，OOODa,更优选约30，000至约80，OOODa,最优选约40，OOODa0在HES为所述高分子量部分的情形中，所述分子量优选为约50至约IOOOkDa,更优选约100至约700kDa，最优选200至500kDa。HES显示出的摩尔取代度为0.1至1.5，更优选I至1.5，并且显示出被表达为约0.1至15 (优选约3至10)的C2/C6比例的取代样品。HES修饰的过程在例如德国专利申请DE12004006249.8中被描述，其公开内容在此以其全部通过引用而并入。原则上，所述修饰可在本发明的核酸分子的任何位置处对其做出。优选所述修饰是在所述核酸分子的5’ -末端核苷酸、3’末端核苷酸和/或5’核苷酸与3’核苷酸之间的任何核苷酸处做出的。所述修饰(优选所述PEG和/或HES部分)可被直接或间接地(优选通过连接子)附着至本发明的核酸分子。下述内容也在本发明的范围内:根据本发明的核酸分子包含一个或多个修饰，优选一个或多个PEG和/或HES部分。在一个实施方案中，个体连接子分子将多于一个PEG部分或HES部分附着至根据本发明的核酸分子。本发明使用的连接子自身可以是线性的或支链的。此类连接子是本领域技术人员已知的，并且在专利申请W02005/074993 和 W02003/035665 中被进一步描述。在优选的实施方案中，所述连接子为生物可降解的连接子。所述生物可降解的连接子由于从根据本发明的核酸上释放所 述修饰而允许修饰根据本发明的核酸的特性、特别是关于在动物体(优选人体)中的停留时间的特性。使用生物可降解的连接子可允许更好地控制根据本发明的核酸的停留时间。此类生物可降解连接子的优选实施方案为描述于(但不限于)下列中的生物可降解连接子:国际专利申请W02006/052790，W02008/034122,W02004/092191和 W02005/099768。下述内容在本发明的范围内:修饰或修饰基团为生物可降解的修饰，其中所述生物可降解的修饰可被直接或间接地(优选通过连接子)附着至本发明的核酸分子。所述生物可降解的修饰由于从根据本发明的核酸上释放或降解所述修饰而允许修饰根据本发明的核酸的特性、特别是关于在动物体(优选人体)中的停留时间的特性。使用生物可降解的修饰可允许更好地控制根据本发明的核酸的停留时间。此类生物可降解的修饰的优选的实施方案为描述于(但不限于)下列中的生物可降解物:国际专利申请W02002/065963，W02003/070823, W02004/113394 和 W02000/41647，优选 W02000/41647 中第 18 页第 4 至 24行。除了上述修饰外，可使用其它修饰来修饰根据本发明的核酸的特性，其中此类其它修饰可选自蛋白质、脂质(例如胆固醇)和糖链(例如淀粉酶，葡聚糖等)。不愿被任何理论所束缚，似乎用高分子量部分(例如聚合物，更具体为一种或数种本文中所公开的聚合物，其优选为生理学上可接受的)修饰根据本发明的核酸，改变了排出动力学。更具体地，似乎由于此类经修饰的发明的核酸的高分子量以及由于本发明的核酸不经受代谢(特别是当其为L形式时)，从动物体(优选从哺乳动物体、更优选从人体)中的排出减少了。排出通常通过肾脏发生，本发明人假设与不具有此类高分子量修饰的核酸相比，所述经修饰的核酸的肾小球过滤速率显著减少，这引起在动物体中的停留时间增加。与此相关特别值得注意的是，尽管有这种高分子量修饰，根据本发明的核酸的特异性没有以不利的方式受到影响。就此，根据本发明的核酸特别地具有令人惊讶的特性(其通常不能预期来自药学上有活性的化合物)，从而不必然需要提供缓释的药物制剂来提供根据本发明的核酸的缓释。相反，包含高分子量部分的经修饰形式的根据本发明的核酸本身就已经能够被用作缓释制剂，因为由于它们的修饰，它们已经犹如是从缓释制剂中释放的而起作用。就此，本文所公开的根据本发明的核酸分子和因而经修饰的根据本发明的核酸分子以及包含它们的任何组合物可提供独特的、优选受控的其药物动力学和生物分布。这也包括在循环中的停留时间和向组织的分布。此类修饰进一步被描述于专利申请W02003/035665中。然而，下述内容也在本发明的范围内:根据本发明的核酸不包含任何修饰并且特别是没有高分子量修饰(例如聚乙二醇化或HESylation)。当根据本发明的核酸显示出向身体中的任何靶器官或组织的优选分布或当需要施用后从身体中快速清除根据本发明的核酸时，此类实施方案是特别优选的。具有向身体中的任何靶器官或组织的优选分布特征谱的如本文中所公开的根据本发明的核酸将允许在靶组织中建立有效的局部浓度而保持所述核酸的全身性浓度为低的。这将允许使用低的剂量，这不仅从经济的角度来看是有益的，也减少了其它组织对核酸试剂的不必要的暴露，因而降低了副作用的潜在风险。可能需要在施用后从身体中快速清除根据本发明的核酸，特别是在使用根据本发明的核酸或包含其的药物进行体内成像或特定的治疗给药剂量要求时。根据本发明的核酸和/或根据本发明的拮抗剂可被用于产生或制备药物。根据本发明的所述药物或药物组合物含有至少一种选自SDF-1结合性核酸的本发明的核酸，任选地与其它药学上有活性的化合物一起，其中发明的核酸优选作为药学上有活性的化合物本身起作用。在优选的实施方案中，此类药物至少包含药学上可接受的载体。此类载体可以是例如水、缓冲液、PBS、葡萄糖溶液，优选5%葡萄糖盐平衡溶液，淀粉，糖，明胶或任何可接受的载体物质。此类载体一般是本领域技术人员已知的。本领域技术人员将认识到，本发明的药物的或与其相关的任何实施方案、用途和方面也适用于本发明的药物组合物，反之亦然。用本发明的或根据本发明制备的核酸、药物组合物和药物治疗和/或预防的适应症，疾病和病症是由SDF-1在相应的发病机制中的参与(直接或间接的)引起的。当然，因为根据本发明的SDF-1结合性核酸与人或鼠SDF-1相互作用或结合，技术人员一般将理解根据本发明的SDF-1结合性核酸能够容易地被用于治疗、预防和/或诊断本文中所描述的任何人和动物的疾病。与此相关地，要认识到，根据本发明的核酸分子可被用于治疗和预防本文中所述的任何疾病、病症或病况，这与所述疾病、病症和病况的作用模式无关。 下面提供了与各种疾病、病症和病况相关而使用根据本发明的核酸分子的原理，因而使得所要求保护的根据本发明的核酸分子的治疗、预防和诊断应用性是合理的。为了避免任何不必要的重复，应当认识到的是，由于所概述的之相关的SDF-1 - SDF-1受体轴的参与，所述轴可被根据本发明的核酸分子处理从而实现本发明要求保护的治疗、预防和诊断效果。还应当认识到，患者的疾病、病症和病况的特征以及与其相关而描述的治疗方案的任何细节，可以是本申请优选实施方案的主题。特别地，对于血液恶性肿瘤，大量证据显示白血病细胞可在特定的组织微环境(称作小生境)中被保护而免受常规疗法(化学疗法，其与各种靶向试剂(例如特异性抗体或激酶抑制剂)相结合)。特别在骨髓中发现了此类小生境，在那里它们可庇护恶性细胞，所述恶性细胞然后能够扩增并在起初的治疗后产生复发(Burger和Kipps，2002 ;Burger和Burkle, 2007 ；Meads等人，2008 ；Burger, Ghia等人，2009)。在化学疗法中对恶性细胞的这种保存被认为主要是由于所述恶性细胞与基质细胞之间的直接接触(Lagneaux, Delforge等人 1998 ；Kurtova, Balakrishnan 等人，2009 ；Damiano, Cress 等人，1999)，然而在这种微环境的复杂性中，有多种可导致所述恶性细胞对化学疗法的抗性的细胞和分子信号。尽管有这种复杂性，清楚的是，基质细胞产生趋化因子SDF-1且表达CXCR4的正常和恶性细胞都向这种小生境迁移并被保留在所述小生境中。这种分子通路对于此相互作用是关键的，这通过下述事实显示:特异性地抑制这种相互作用足以从所述小生境中释放正常的和恶性细胞(Broxmeyer, Orschell 等人，2005 ；Devine, Flomenberg 等人，2004 ；Azab, Runnels等人，2009)。除了削弱与小生境的相互作用之外，对于许多血液恶性肿瘤都显示了:干扰SDF-1-CXCR4轴引起细胞对于其它疗法的脆弱性的增加-所谓的“化学敏化”。对于多发性骨髓瘤(Azab, Runnels等人,2009)和各种急性和慢性白血病(Dillmann, Veldwi jk等人，2009 ；Lagneaux, Delforge等人1998)描述了这种化学敏化。因此，使用根据本发明的SDF-1结合性核酸来干扰恶性细胞与其环境之间的交互而使它们对于其它疗法敏化是治疗血液恶性肿瘤的有吸引力的策略。能够通过与根据本发明的SDF-1结合性核酸相组 合而被增强的治疗剂的实例包括但不限于下列:氟达拉滨，环磷酰胺，美罗华，苯丁酸氮芥，来那度胺，硼替佐米，地塞米松，美法仑，伊马替尼或尼罗替尼。之前的描述强调了骨髓基质细胞和骨髓小生境在保护恶性细胞免受化学疗法或其它用于血液恶性肿瘤的靶向疗法的影响中的作用。然而有证据显示实体肿瘤内局部存在类似的相互作用，因为实体肿瘤中的大部分细胞不是癌细胞而是源自宿主的基质、免疫或血管细胞，其与肿瘤细胞紧密地相互作用。许多不同类型的实体肿瘤组成性地或响应于低氧或各种处理而表达 CXCR4(Engl, Relja 等人,2006 ；Miiller, Homey 等人,2001 ；Koshiba,Hosotani 等人，2000, Ehtesham, Stevenson, et al., 2008 ；Zeelenberg, Ruuls-Van Stalle等人,2003 ;Sauer, Seidler 等人，2005 ;Su, Zhang 等人，2005)和 / 或 CXCR7 (Burns, Summers等人2006 ;Miao等人，2007 ;Wang等人，2008 ;Zheng，Li等人，2010)受体。恶性细胞可利用这种信号通路而通过活化Akt和Erk来存活和迁移。SDF-1能够由恶性细胞本身或肿瘤中的基质细胞产生。再次地，在这种复杂的环境中，肿瘤细胞生长和逃避化学疗法或其它治疗方法的确切机制没有被清晰地确定。然而，清楚的是，SDF-1 - CXCR4轴和SDF-1 - CXCR7起重要的作用。例如，抑制CXCR4使神经胶质瘤细胞系对于体外化学疗法敏化(Redjal等人，2006)，且 CXCR4 的高表达预测乳腺癌(Holm, Abreo 等人，2008 ；Mizell, Smith 等人，2009)和胃肠癌(Schimanski等人，2008)的不良结果。因此，利用根据本发明的SDF-1结合性核酸在广泛的实体肿瘤中抑制SDF-1对于CXCR4或CXCR7受体的作用，将通过直接作用或通过阻断与肿瘤中其它细胞的相互作用而使得所述细胞更易受疗法的攻击，从而增强目前的疗法。除了上述方面之外，CXCR4还传递被认为对于募集和保留促-血管生成和免疫抑制性骨髓衍生的细胞(BMDC)具有关键意义的信号。因此，此通路也被用于不依赖VEGF的血管生成。因此，阻断SDF1-CXCR4轴来使肿瘤对于抗-VEGF疗法或辐射敏化已作为实体肿瘤的有吸引力的治疗策略而出现。然而，有下述担心:CXCR4阻断可能不足以阻断SDF-1的影响，SDF-1还可以结合癌症或基质细胞上的CXCR7。例如，最近报道了，CXCR7在脑肿瘤细胞中表达并且介导抗细胞凋亡效应，且还被显示调控人肝细胞癌的侵袭，血管生成和肿瘤生长。在这种情形中，SDF-1结合性核酸以单一试剂来阻断SDF-1对于CXCR7和CXCR4受体二者的作用的作用与特定的受体阻断剂相比，将提供特别的效力。根据本发明的药物可与其它药物或其它药学上有活性的试剂组合使用，其中所述其它药物或其它药学上有活性的试剂损坏，破坏和/或标记癌细胞。如果根据本发明的核酸分子与其它药物或其它药学上有活性的试剂一起使用，则基于所述核酸分子的疗法优选是利用或基于所述其它药物或其它药学上有活性的试剂的疗法的辅助疗法。所述其它药物或其它药学上有活性的试剂优选选自但不限于包含下列的组:a)抗体，例如利妥昔单抗(靶标:CD20)，西妥昔单抗(靶标:表皮生长因子受体)，替伊莫单抗(靶标:⑶20)，托西莫单抗(靶标:⑶20)，曲妥珠单抗(靶标:HER2/neu)，贝伐单抗(靶标=VEGF)，阿仑单抗(靶标:CD52);b)烷化剂，例如顺钼，卡钼，奥沙利钼，氮芥，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，多柔比星，脂质体多柔比星，苯达莫司汀， 美法仑，替莫唑胺c)抗代谢物，例如嘌呤硫唑嘌呤，巯嘌呤，氟达拉滨，喷司他丁，克拉屈滨；d)植物碱，例如长春花生物碱，植物类萜、例如紫杉烷，优选多西他赛，紫杉醇，鬼
臼毒素，埃博霉素；e)拓扑异构酶抑制剂，例如喜树碱，伊立替康，米托蒽醌；f)以及其它，例如亚叶酸，甲氨蝶呤，他莫西芬，索拉非尼，来那度胺，硼替佐米，地塞米松，氟尿喃唳和强的松。在癌症治疗中可被用作其它药学上有活性的试剂的其它试剂是本领域中熟知的并且包括但不限于:免疫抑制性药物，细胞因子和细胞抑制药(参考ZAllgemeine undSpezielle Pharmakologie und Toxikologie2011”,编辑:Thomas Karow ;Pulheim,德国)。在本领域中熟知这种试剂用于根据护理特定癌症患者群的当前标准而治疗癌症。将认识到上文指明的其它药学上有活性的试剂可与利用所述其它药学上有活性的试剂的本发明的每个和任何方面相关而使用。所述其它药物或药学上有活性的试剂具有或可提供化学疗法的功能。备选地或除了化学疗法之外，可使用放射疗法。与或不与其它药物或其它药学上有活性的试剂相组合、与或不与放射疗法相组合，根据本发明的药物可被用于治疗和/或预防癌症，优选:a)血液癌症，其中更优选所述血液癌症选自白血病和骨髓瘤；
b)实体肿瘤，其中更优选所述实体肿瘤选自成胶质细胞瘤，结肠直肠癌，乳腺癌，淋巴瘤，前列腺癌，胰腺癌，肺癌，肾癌和卵巢癌。优选所述乳腺癌选自晚期HER2阴性乳腺癌。优选白血病选自慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病。优选所述骨髓瘤选自多发性骨髓瘤。用于治疗成胶质细胞瘤的优选的其它药物或其它药学上有活性的试剂为放射疗法或用替莫唑胺进行的化学疗法或用贝伐单抗进行的疗法。用于治疗结肠直肠癌的优选的其它药物或其它药学上有活性的试剂选自包含下列的组:氟尿嘧啶，亚叶酸，奥沙利钼，伊立替康和贝伐单抗。用于治·疗晚期HER2阴性乳腺癌的优选的其它药物或其它药学上有活性的试剂选自:多柔比星，紫杉醇，多西他赛，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，贝伐单抗，他莫西芬和芳香酶抑制剂。用于治疗慢性淋巴细胞白血病优选的其它药物或其它药学上有活性的试剂选自包含下列的组:氟达拉滨，环磷酰胺，利妥昔单抗，苯丁酸氮芥，阿仑单抗，长春新碱，喷司他丁，米托蒽醌，多柔比星，克拉屈滨和苯达莫司汀。用于治疗多发性骨髓瘤的优选的其它药物或其它药学上有活性的试剂选自包含下列的组:来那度胺，硼替佐米，地塞米松，美法仑，环磷酰胺，脂质体多柔比星和强的松。在本发明的药物的一个实施方案中，所述药物用于与本文中所公开的任何疾病的其它治疗相组合，特别是对其待使用本发明的药物的那些。“组合疗法”(或“共同疗法”)包括施用本发明的药物以及至少第二种或其它试剂作为意在由这些治疗剂即本发明的药物和所述第二或其它试剂的共同作用提供有益效果的特定治疗方案的一部分。组合的效果包括但不限于由治疗剂的组合产生的药物动力学或药效学共同作用。组合施用这些治疗剂一般是在确定的时间段(通常是分钟、小时、天或周，取决于所选择的组合)中进行的。“组合疗法”可以(但一般不)意在包括施用这些治疗剂的两种或更多种作为单独的单一疗法方案的一部分。“组合疗法”意在包括以顺次的方式施用这些治疗剂，即其中在不同的时间施用每种治疗剂，以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂(或至少两种所述治疗剂)。基本上同时施用可例如通过向受试者施用具有固定比例的每种治疗剂的单一胶囊或多个每种治疗剂的单一胶囊来实现。顺次或基本上同时施用每种治疗剂可通过任何合适的途径实现，这包括但不限于:表面途径，口服途径，静脉内途径，肌内途径，和通过黏膜组织直接吸收。所述治疗剂可通过相同或不同的途径施用。例如，所述组合的第一种治疗剂可通过注射施用而所述组合的其它治疗剂可表面施用。备选地，例如所有的治疗剂都可表面施用或者所有的治疗剂都可通过注射施用。除非另外说明，施用治疗剂的顺序不是严格地关键的。“组合疗法”也包括进一步与其它生物学活性成分组合而施用上述治疗剂。其中所述组合疗法还包括非药物治疗，所述非药物治疗可在任何合适的时间进行，只要实现来自所述治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用的有益效果。例如，在适当的情形中，当从治疗剂的施用中暂时(可能数天或数周)去除所述非药物治疗时，仍达到了所述有益效果。
如上文中所概述的，原则上，可以以本领域技术人员已知的任何形式施用根据本发明的药物。优选的施用途径为全身施用，更优选通过肠胃外施用，优选通过注射。备选地，所述药物可被局部施用。其它的施用途径包括肌内，腹膜内，以及皮下，经口，鼻内，气管内或肺部，给予最少侵入性而确保效率的施用途径优先。肠胃外施用通常被用于皮下，肌内或静脉内注射和输注。此外，肠胃外施用的一种方法采用植入确保保持恒定剂量水平的慢速释放或缓释系统，这是本领域技术人员熟知的。此外，本发明的优选药物可以鼻内形式施用，这是经由局部使用合适的鼻内运载体、吸入器，或经由经皮途径、使用本领域技术人员熟知的那些经皮皮贴形式。为了以经皮递送系统的形式施用，施用剂量在整个剂量方案中当然将是连续的而不是间歇的。其它优选的表面制剂包括乳霜、油膏、洗液、气溶胶喷雾剂和凝胶。将有利地响应于本发明的方法的受试者一般包括医疗和兽医学受试者，这包括人类和人患者。在本发明的方法和工具对其有用的其它受试者中有:猫、狗、大型动物、禽类(例如鸡)等。本发明的药物一般将包含有效量的疗法活性组分，这包括但不限于，本发明的核酸分子，其被溶解或分散在药学上可接受的介质中。药学上可接受的介质或载体包括任何及全部溶剂、分散介质、涂层、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。对于药学活性物质使用此类介质和试剂是本领域中熟知的。补充性活性成分也可被并入本发明的药物中。在另一方面，本发明涉及药物组合物。此类药物组合物包含至少一种根据本发明的核酸和优选药学上可接受的粘合剂。所述粘合剂可以是本领域中所使用和/或知道的任何粘合剂。更具体地，此类粘合剂为与制造本文中所公开的药物相关而讨论的粘合剂。在其它实施方案中，所述药物组合物包含其它药学上有活性的试剂。根据本公开，药物及药物组合物的制备将是本领域技术人员所了解的。通常，此类组合物可被制备为:可注 射的，作为液体溶液或悬浮物；适于在注射前溶解或悬浮于液体中的固体形式；用于口服施用的片剂或其它固体；作为时间释放胶囊；或者以目前使用的任何其它形式，这包括眼滴液、乳霜、洗液、软膏，吸入剂等。由外科医生、医师或健康护理工作者使用经灭菌的制剂(例如基于盐水的洗剂)来处理手术领域内的特定区域也可以是特别有用的。也可通过微型装置、微颗粒或海绵递送组合物。配制后，将以与剂量配方相匹配的方式、并且以药理学上有效的量使用药物。以各种剂量形式容易地施用所述制剂，例如上文中所述的可注射溶液的类型，但是也可采用药物释放胶囊之类。本发明的药物也可以口服剂量形式被施用，如计时释放和缓释的片剂或胶囊，丸齐IJ，粉末，颗粒，酏剂，酊剂，悬浮物，糖浆和乳剂。有利地从脂肪乳剂或悬浮物制备栓剂。所述药物组合物或药物可以被灭菌和/或含有佐剂，例如防腐剂，稳定剂，湿润剂或乳化剂，溶液促进剂，用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。根据常规的混合、粒化或涂覆方法制备所述组合物，并且其通常含有约0.1%至75%，优选约1%至50%的活性成分。可例如通过溶解、分散等制备液体，特别是可注射的组合物。活性化合物被溶解于药学上纯的溶剂(例如水、盐水、水性葡萄糖、甘油、乙醇等)中或与之混合，从而形成可注射的溶液或悬浮物。此外，可配制适于在注射前溶解在液体中的固体形式。本发明的药物和核酸分子还可分别以脂质体递送系统(例如小的单层囊泡，大的单层囊泡和多层囊泡)的形式被施用。可由各种磷脂形成脂质体，其含有胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。在某些实施方案中，用药物的水性溶液水合脂组分膜以形成包封着药物的脂层，这是本领域技术人员熟知的。例如，本文所描述的核酸分子可作为与亲脂化合物、或非免疫原性高分子量化合物的复合体被提供，所述复合体是使用本领域中已知的方法构建的。此外，脂质体可在其表面上带有此类核酸分子用于靶向和在内部携带细胞毒性试剂以介导细胞杀伤。核酸联合的复合物的实例在美国专利号6，011，020中提供。本发明的药物和核酸分子还可分别与可溶性聚合物偶联作为可靶向的药物载体。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羟乙基天冬酰胺苯酹(polyhydroxyethylaspanamidephenol)或以棕榈酰残基取代的聚乙撑氧聚赖氨酸。此外，本发明的药物和核酸分子可分别与在实现药物的受控释放中有用的一类生物可降解聚合物偶联，所述聚合物为例如聚乳酸，聚ε -己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚丙烯酸氰基酯和交联的或两亲的水凝胶嵌段共聚物。如果需要，待施用的药物组合物和药物还可分别含有少量的非毒性辅料，例如湿润剂或乳化剂，PH缓冲剂，以及其它物质例如醋酸钠和三乙醇胺油酸酯。根据多种因素选择分别使用本发明的核酸分子和药物的剂量方案，所述因素包括患者的类型、人种、年龄、重量、性别和医疗情况；待治疗的病况的严重性；施用途径；患者的肾和肝脏功能；所采用的特定适配子或其盐，普通技术的医师或兽医可容易地确定和指定预防、对抗或阻止病况发展所需的有效量。在治疗本文中所公开的任何疾病时，根据本发明的核酸的有效血浆水平的范围优选为500fM至200 μ Μ,优选InM至20 μ Μ，更优选5ηΜ至20 μ Μ，最优选50ηΜ至20 μ Μ。本发明的核酸分子 和药物分别可优选如下被施用:单一每日剂量、每两天或三天、每周、隔周、单一每月剂量或每三个月。下述内容在本发明的范围内:本文中所描述的药物构成本文中所公开的药物组合物。在另外的方面，本发明涉及用于治疗需要此种治疗的受试者的方法，其中所述方法包括施用药学上有活性的量的至少一种根据本发明的核酸。在实施方案中，所述受试者患有疾病或处于发展所述疾病的风险中，其中所述疾病为本文中所公开的任何疾病，特别是与利用任何根据本发明的核酸来制造药物相关而公开的任何疾病。如本文中所优选使用的，术语治疗在优选的实施方案中还包括或备选地包括预防和/或追踪。如本文中所优选使用的，如果没有相反地指出，术语疾病和病症应可互换地使用。如本文中所使用的，术语包含优选不意在限制此术语之后或由此术语所描述的主题。然而，在备选的实施方案中，术语包含应被理解为含有的意思，因而限制术语之后或由此术语所描述的主题。如本文中所使用的各种SEQ ID NO:,根据本发明的核酸分子和祀分子SDF-1的化学性质，其实际序列和内部参照号总结在下表中。要注意，在适配子(即D-核酸水平(D-RNA)，使用生物素化的人D-SDF-1 (SEQ ID NO:4))或镜像异构体水平(即L-核酸(L-RNA)，使用SDF-1的天 然构象L-SDF-1 (人SDF-1 a，SEQ ID NO:1))上表征核酸。不同的核酸共享一个内部参照名称，但是分别有一个SEQ ID No:用于D-RNA(适配子)分子和一个SEQ ID No:用于L-RNA (镜像异构体)分子。表 I
权利要求
1.能够结合SDF-1、优选能够抑制SDF-1的核酸分子，其中所述核酸分子用于治疗和/或预防疾病或病症的方法中，作为辅助疗法用于治疗患有疾病或病症或者处于产生疾病或病症的风险中的受试者的方法中，或者用作药物用于治疗和/或预防疾病或病症，其中所述疾病或病症为癌症。
2.权利要求1的核酸分子，其中所述癌症为选自血液癌症的癌症，其中优选所述血液癌症选自包含下列的组:白血病和骨髓瘤。
3.权利要求2的核酸分子，其中所述白血病选自包含下列的组:慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病。
4.权利要求2的核酸分子，其中所述骨髓瘤为多发性骨髓瘤。
5.权利要求1的核酸分子，其中所述癌症为选自实体肿瘤的癌症，其中优选所述实体肿瘤选自包含下列的组:成胶质细胞瘤，结肠直肠癌，乳腺癌，淋巴瘤，前列腺癌，胰腺癌，肾癌，卵巢癌和肺癌。
6.权利要求1-5中任一项的核酸分子，其中所述辅助疗法使受试者敏化，其中经敏化的受试者对于用于治疗和/或预防所述疾病或病症的疗法更有响应。
7.权利要求6的核酸，其中所述用于治疗和/或预防疾病或病症的疗法包括施用其它药学上有活性的试剂和/或辐射所述受试者和/或手术和/或细胞疗法。
8.权利要求7的核酸分子，其中所述其它药学上有活性的试剂选自包含下列的组:抗体，烷化剂，抗代谢物，植物碱，植物类萜，拓扑异构酶抑制剂，亚叶酸，甲氨蝶呤，他莫西芬，索拉非尼，来那度胺，硼替佐米，地塞米松，氟尿嘧啶和强的松。
9.权利要求8的核酸 分子，其中所述抗体选自包含下列的组:利妥昔单抗，Ofatumumab,西妥昔单抗,替伊莫单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗，贝伐单抗和阿仑单抗。
10.权利要求8的核酸分子，其中所述烷化剂选自包含下列的组:顺钼，卡钼，奥沙利钼，氮芥，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，多柔比星，脂质体阿霉素，苯达莫司汀，替莫唑胺和美法仑。
11.权利要求8的核酸分子，其中所述抗代谢物选自包含下列的组:嘌呤硫唑嘌呤，巯嘌呤，氟达拉滨，喷司他丁和克拉屈滨。
12.权利要求8的核酸分子，其中所述植物类萜选自包含紫杉烷的组，更优选选自包含下列的组:多西他赛，紫杉醇，鬼白毒素和埃博霉素。
13.权利要求8的核酸分子，其中所述拓扑异构酶抑制剂选自包含下列的组:喜树碱，伊立替康和米托蒽醌。
14.权利要求1-13中任一项的核酸分子，其中所述核酸分子能够阻断SDF-1与SDF-1受体之间的相互作用，其中所述SDF-1受体选自包含下列的组:CXCR4和CXCR7。
15.权利要求1-14中任一项的核酸分子，其中所述疾病或病症的治疗或预防是由抑制SDF-1与SDF-1受体间相互作用的核酸分子引起的。
16.权利要求1至15中任一项的核酸，其中所述核酸分子选自包含下列的组:B型SDF-1结合性核酸分子，C型SDF-1结合性核酸分子，A型SDF-1结合性核酸分子和D型SDF-1结合性核酸分子。
17.权利要求16的核酸，其中所述B型SDF-1结合性核酸分子包含中央核苷酸段，其中所述中央核苷酸段包含下列核苷酸序列:5’GUGUGAUCUAGAUGUADWGGCUGWUCCUAGUYAGG3’ (SEQ ID NO:52)。
18.权利要求17的核酸分子，其中所述中央核苷酸段包含下列核苷酸序列:5’GUGUGAUCUAGAUGUADUGGCUGAUCCUAGUCAGG3’ (SEQ ID NO:53)。
19.权利要求17-18中任一项的核酸分子，其中所述B型SDF-1结合性核酸分子以5’ >3’方向包含第一末端核苷酸段,中央核苷酸段和第二末端核苷酸段。
20.权利要求17-18中任一项的核酸分子，其中所述B型SDF-1结合性核酸分子以5’ >3’方向包含第二末端核苷酸段,中央核苷酸段和第一末端核苷酸段。
21.权利要求19至20中任一项的核酸分子,其中所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ X1X2SVNS3’且第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ BVBSX3X43’，其中 Xl为无或为A, X2为G, X3为C且X4为无或为U; 或者 Xl为无，X2为无或为G, X3为无或为C且X4为无。
22.权利要求19至21中任一项、优选权利要求21的核酸分子，其中所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ X1X2CRWG3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5， KRYSX3X43’ ， 其中Xl为无或者A，X2为G，X3为C且X4为无或者U。
23.权利要求19至22中任一项、优选权利要求21或22的核酸分子,其中所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ X1X2CGUG3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ UACGX3X43’ ， 其中Xl为无或者A，X2为G，X3为C，且X4为无或者U， 优选所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ AGCGUG3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ UACGCU3’。
24.权利要求19至21中任一项、优选权利要求21的核酸分子，其中所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ X1X2SSBS3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5， BVSSX3X43，， 其中Xl为无，X2为无或者G, X3为无或者C,且X4为无， 优选所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5 ’ GCGUG3 ’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ UACGC3’。
25.权利要求16至24中任一项的核酸分子，其中所述B型SDF-1结合性核酸分子包含根据下列中任一项的核苷酸序列:SEQ ID NO:5至SEQ ID NO:20以及SEQ ID NO:22至SEQ ID NO:28, 优选下列中的任一项:SEQ ID NO:5 至 SEQ ID NO:7,SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO:22 和SEQ ID NO:28, 更优选下列中的任一项:SEQ ID NO:22和SEQ ID NO:28。
26.权利要求16的核酸分子，其中所述C型SDF-1结合性核酸分子包含中央核苷酸段，其中所述中央核苷酸段包含核苷酸序列GGUYAGGGCUHRXAAGUCGG(SEQ ID NO: 108)， 其中XA为无或为A。
27.权利要求26的核酸分子，其中所述中央核苷酸段包含核苷酸序列5’GGUYAGGGCUHRAAGUCGG3’ (SEQ ID NO:109)，5’GGUYAGGGCUHRAGUCGG3’ (SEQ ID NO:110)或 5’GGUUAGGGCUHGAAGUCGG3’ (SEQ ID NO:111)，优选 5’GGUUAGGGCUHGAAGUCGG3’ (SEQ IDNO:111)。
28.权利要求26至27中任一项的核酸分子，其中所述C型SDF-1结合性核酸分子以5’ >3’方向包含第一末端核苷酸段,中央核苷酸段和第二末端核苷酸段。
29.权利要求26至27中任一项的核酸分子，其中所述C型SDF-1结合性核酸分子以5’ >3’方向包含第二末端核苷酸段,中央核苷酸段和第一末端核苷酸段。
30.权利要求28至29中任一项的核酸分子，其中所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ RKSBUSNVGR3’ (SEQ ID NO: 138)且所述第二核苷酸段包含核苷酸序列5’ YYNRCASSMY3，(SEQ ID NO:139), 优选所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ RKSBUGSVGR3’ (SEQ ID NO:140)且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’YCNRCASSMY3’ (SEQ ID NO:141)。
31.权利要求28至29中任一项的核酸分子,其中所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ XSSSSV3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ BSSSXs3’，其中Xs为无或为S， 优选所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5 ’ SGGSR3 ’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ YSCCS3’。
32.权利要求28至29中任一项的核酸分子，其中 a)所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’GCCGG3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ CCGGC3’ ；或者 b)所述第一末端核苷酸段 包含核苷酸序列5’CGUGCGCUUGAGAUAGG3’(SEQ ID NO:220)且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’CUGAUU⑶CACG3’ (SEQ ID NO:221);或者 c)所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’UGAGAUAGG3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列 5，CUGAUUCUCA3，(SEQ ID NO:222);或者 d)所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’GAGAUAGG3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ CUGAUUCUC3’。
33.权利要求26至32中任一项的核酸分子，其中所述C型SDF-1结合性核酸分子包含根据下列中任一项的核苷酸序列:SEQ ID NO:95 至 SEQ ID NO:107,SEQ ID NO:112 至 SEQ ID NO:137,SEQ ID NO:223和 SEQ ID NO:224, 优选下列中的任一项:SEQ ID NO:120, SEQ ID NO: 128，SEQ ID NO:129, SEQ IDNO: 134，SEQ ID NO:135, SEQ ID NO:223 和 SEQ ID NO:224。
34.权利要求16的核酸分子，其中所述A型SDF-1结合性核酸分子包含中央核苷酸段，其中所述中央核苷酸段包含核苷酸序列5’AAAGYRACAHGUMAAXAUGAAAGGUARC3’ (SEQ ID NO:74), 其中XA为无或为A。
35.权利要求34的核酸分子,其中中央核苷酸段包含核苷酸序列5’AAAGYRACAHGUMAAUGAAAGGUARC3’ (SEQ ID NO: 75)，或5’AAAGYRACAHGUMAAAUGAAAGGUARC3’ (SEQ ID NO:76)，或5’AAAGYAACAHGUCAAUGAAAGGUARC3’ (SEQ ID NO:77),优选所述中央核苷酸段包含核苷酸序列5’ AAAGYAACAHGUCAAUGAAAGGUARC3’ (SEQ IDNO:77)。
36.权利要求34至35中任一项的核酸分子，其中所述A型SDF-1结合性核酸分子以5’ >3’方向包含第一末端核苷酸段,中央核苷酸段和第二末端核苷酸段。
37.权利要求34至35中任一项的核酸分子，其中所述A型SDF-1结合性核酸分子以5’ >3’方向包含第二末端核苷酸段,中央核苷酸段和第一末端核苷酸段。
38.权利要求36至37中任一项的核酸分子,其中所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ X1X2NNBV3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ BNBNX3X43’ 其中Xl为无或者R，X2为 S，X3为S且X4为无或者Y; 或者 Xl为无，X2为无或者S，X3为无或者S且X4为无。
39.权利要求36至38中任一项、优选权利要求38的核酸分子，其中所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ RSHRYR3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ YRYDSY3’， 优选所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ GCUGUG3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ CGCAGC3’。
40.权利要求36至38中任一项、优选权利要求38的核酸分子，其中所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ X2BBBS3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ SBBVX33’， 其中X2为无或为S且X3为无或为S; 优选所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5’CUGUG3’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ CGCAG3’ ; 或者所述第一末端核苷酸段包含核苷酸序列5 ’ GCGUG3 ’且所述第二末端核苷酸段包含核苷酸序列5’ CGCGC3’。
41.权利要求34至40中任一项的核酸分子，其中所述A型SDF-1结合性核酸分子包含根据下列任一项的核苷酸序列:SEQ ID NO:60至SEQ ID NO:73，SEQ ID NO:78至SEQ IDNO:82, SEQ ID NO:84 至 SEQ ID NO:87，SEQ ID NO:89 至 SEQ ID NO:94 以及 SEQ ID NO:145， 优选下列中的任一项:SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:63，SEQ ID NO:66，SEQ ID NO:78，SEQ ID NO:84 和 SEQ ID NO:146， 更优选下列中的任一项:SEQ ID NO:84和SEQ ID N0:146。
42.权利要求16的核酸分子，其中所述D型SDF-1结合性核酸分子包含根据SEQIDNO:142至SEQ ID NO:144中的任一项的核苷酸序列。
43.权利要求1至42中任一项的核酸分子，其中所述SDF-1为人SDF-1，其中优选所述人SDF-1为人SDF-1 α或人SDF-1 β，更优选所述人SDF-1为人SDF-1 α。
44.权利要求1至43中任一项的核酸分子，其中所述核酸分子包含修饰，其中所述修饰优选为高分子量部分和/或其中所述修饰优选允许修饰所述核酸分子的特性，所述特性是关于在动物体或人体、优选人体中的停留时间。
45.权利要求44的核酸分子，其中所述修饰选自包含下列的组:HES部分，PEG部分，生物可降解的修饰以及它们的组合。
46.权利要求45的核酸分子，其中所述修饰为由直链或分支的PEG组成的PEG部分，其中优选所述直链或分支的PEG的分子量范围为约20，000至120，OOODa,更优选约30，000至80，OOODa,且最优选约40，OOODa0
47.权利要求45的核酸分子，其中所述修饰为HES部分，其中优选所述HES部分的分子量为约10，000至200，OOODa,更优选约30，000至170，OOODa且最优选约150，OOODa0
48.权利要求44至47中任一项的核酸分子，其中所述修饰通过连接子与所述核酸分子连接，其中优选所述连接子为生物稳定的或生物可降解的连接子。
49.权利要求44至48中任一项的核酸分子，其中所述修饰在所述核酸分子的5’末端核苷酸和/或所述核酸分子的3’末端核苷酸和/或所述核酸分子的5’末端核苷酸与所述核酸分子的3’末端核苷酸之间的核酸分子的核苷酸处与所述核酸分子连接。
50.权利要求1至49中任一项的核酸分子，其中所述核酸分子的核苷酸或形成所述核酸分子的核苷酸为L-核苷酸。
51.权利要求1至50中任一项的核酸分子,其中所述核酸分子为L-核酸分子。
52.药物组合物，其包含作为第一药学上有活性的试剂的权利要求1至51中任一项的核酸分子和任选地其它成分，其中所述其它成分选自包含下列的组:药学上可接受的赋型剂，药学上可接受的载体和其它药学上有活性的试剂，其中所述药物组合物用于治疗和/或预防疾病或病症的方法，或者作为辅助疗法用于治疗患有疾病或病症或者处于发展疾病或病症的风险中的患者，或者用于治疗和/或预防疾病或病症，其中所述疾病或病症为癌症。
53.权利要求52的药物组合物，其中所述辅助疗法使受试者敏化，其中经敏化的受试者对于用于治疗和/或预防所述疾病或病症的疗法更有响应。
54.权利要求53的药物 组合物，其中所述用于治疗和/或预防疾病或病症的疗法包括施用其它药学上有活性的试剂和/或辐射所述受试者和/或手术和/或细胞疗法。
55.权利要求52至54中任一项的药物组合物，其中所述其它药学上有活性的试剂为选自包含下列的组的药学上有活性的试剂:抗体，烷化剂，抗代谢物，植物碱、优选长春新碱，植物类萜，拓扑异构酶抑制剂，亚叶酸，甲氨蝶呤，他莫西芬，索拉非尼，来那度胺，硼替佐米，地塞米松，氟尿喃唳和强的松。
56.权利要求55的药物组合物，其中所述抗体选自包含下列的组:利妥昔单抗，Ofatumumab,西妥昔单抗,替伊莫单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗，贝伐单抗和阿仑单抗。
57.权利要求55的药物组合物，其中所述烷化剂选自包含下列的组:顺钼，卡钼，奥沙利钼，氮芥，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，多柔比星，脂质体阿霉素，苯达莫司汀，替莫唑胺和美法仑。
58.权利要求55的药物组合物，其中所述抗代谢物选自包含下列的组:嘌呤硫唑嘌呤，巯嘌呤，氟达拉滨，喷司他丁和克拉屈滨。
59.权利要求55的药物组合物，其中所述植物类萜选自包含紫杉烷的组，更优选选自包含下列的组:多西他赛，紫杉醇，鬼白毒素和埃博霉素。
60.权利要求55的药物组合物，其中所述拓扑异构酶抑制剂选自包含下列的组:喜树碱，伊立替康和米托蒽醌。
61.权利要求52至60中任一项的药物组合物，其中所述癌症为选自血液癌症的癌症，其中优选所述血液癌症选自白血病和骨髓瘤。
62.权利要求61的药物组合物，其中白血病选自包含下列的组:慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病。
63.权利要求61的药物组合物，其中所述骨髓瘤为多发性骨髓瘤。
64.权利要求52至60中任一项的药物组合物，其中所述癌症为选自实体肿瘤的癌症，其中优选所述实体肿瘤选自包含下列的组:成胶质细胞瘤，结肠直肠癌，乳腺癌，淋巴瘤，前列腺癌，胰腺癌，肾癌，卵巢癌和肺癌。
65.药物，其包含一个或数个剂量单位的至少一种第一药学上有活性的试剂，其中所述第一药学上有活性的试剂为权利要求1至51任一项中所定义的能够结合SDF-1的核酸分子，其中所述药物用于治疗和/或预防疾病或病症的方法，或者作为辅助疗法用于治疗患有疾病或病症或者处于发展疾病或病症的风险中的患者，或者用于治疗和/或预防疾病或病症，其中所述疾病或病症为癌症。
66.权利要求65的药物，其中所述辅助疗法使受试者敏化，其中经敏化的受试者对于用于治疗和/或预防所述疾病或病症的疗法更有响应。
67.权利要求66的药物，其中所述用于治疗和/或预防疾病或病症的疗法包括施用其它药学上有活性的试剂和/或辐射所述受试者和/或手术和/或细胞疗法。
68.权利要求65至67中任一项、优选权利要求65的药物，其中所述药物包含其它药学上有活性的试剂，优选一个或数个剂量单位的其它药学上有活性的试剂，其中所述其它药学上有活性的试剂选自包含下列 的组:抗体，烷化剂，抗代谢物，植物碱、优选长春新碱，植物类萜，拓扑异构酶抑制剂，亚叶酸，甲氨蝶呤，他莫西芬，索拉非尼，来那度胺，硼替佐米，地塞米松和氟尿喃唳。
69.权利要求67的药物，其中所述药物包含其它药学上有活性的试剂，优选一个或数个剂量单位的其它药学上有活性的试剂，其中所述其它药学上有活性的试剂选自包含下列的组:抗体，烷化剂，抗代谢物，植物碱、优选长春新碱，植物类萜，拓扑异构酶抑制剂，亚叶酸，甲氨蝶呤，他莫西芬，索拉非尼，来那度胺，硼替佐米，地塞米松、氟尿嘧啶和强的松。
70.权利要求68至69中任一项的药物，其中所述抗体选自包含下列的组:利妥昔单抗，Ofatumumab,西妥昔单抗,替伊莫单抗,托西莫单抗，曲妥珠单抗,贝伐单抗和阿仑单抗。
71.权利要求68至69中任一项的药物，其中所述烷化剂选自包含下列的组:顺钼，卡钼，奥沙利钼，氮芥，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，多柔比星，脂质体阿霉素，苯达莫司汀，替莫唑胺和美法仑。
72.权利要求68至69中任一项的药物，其中所述抗代谢物选自包含下列的组:嘌呤硫唑嘌呤，巯嘌呤、氟达拉滨，喷司他丁和克拉屈滨。
73.权利要求68至69中任一项的药物，其中所述植物类萜选自紫杉烷，更优选选自包含下列的组:多西他赛，紫杉醇，鬼白毒素和埃博霉素。
74.权利要求68至69中任一项的药物，其中所述拓扑异构酶抑制剂选自包含下列的组:喜树碱，伊立替康和米托蒽醌。
75.权利要求65至74中任一项的药物，其中所述癌症为选自血液癌症的癌症，其中优选所述血液癌症选自包含下列的组:白血病和骨髓瘤。
76.权利要求75的药物，其中所述白血病选自包含下列的组:慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病。
77.权利要求75的药物，其中所述骨髓瘤为多发性骨髓瘤。
78.权利要求65至74中任一项的药物，其中所述癌症为选自实体肿瘤的癌症，其中优选所述实体肿瘤选自包含下列的组:成胶质细胞瘤，结肠直肠癌，乳腺癌，淋巴瘤，前列腺癌，胰腺癌，肾癌，卵巢癌和肺癌。
79.权利要求1至51中任一项所定义的核酸分子用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病或病症，或作为辅助疗法用于治疗患有疾病或病症或处于发展疾病或病症的风险中的患者的方法中，其中所述疾病或病症为癌症。
80.权利要求79的用途，其中所述辅助疗法使受试者敏化，其中经敏化的受试者对于用于治疗和/或预防所述疾病或病症的疗法更有响应。
81.权利要求80的用途，其中所述用于治疗和/或预防疾病或病症的疗法包括施用其它药学上有活性的试剂和/或辐射所述受试者和/或手术和/或细胞疗法。
82.权利要求79至81中任一项、优选权利要求79的用途，其中所述药物与其它药学上有活性的试剂组合使用，其中所述其它药学上有活性的试剂为选自包含下列的组的药学上有活性的试剂:抗体，烷化剂，抗代谢物，植物碱、优选长春新碱，植物类萜，拓扑异构酶抑制齐U，亚叶酸，甲氨蝶呤，他莫西芬，索拉非尼，来那度胺，硼替佐米，地塞米松，氟尿嘧啶和强的松。
83.权利要求81的用途，其中所述其它药学上有活性的试剂为选自包含下列的组的药学上有活性的试剂:抗体，烷化剂，抗代谢物，植物碱、优选长春新碱，植物类萜，拓扑异构酶抑制剂，亚叶酸，甲氨蝶呤，他莫西芬，索拉非尼，来那度胺，硼替佐米，地塞米松，氟尿嘧啶和强的松。
84.权利要求82至83中任一项的用途，其中所述抗体选自包含下列的组:利妥昔单抗，西妥昔单抗，替伊莫单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗，贝伐单抗和阿仑单抗。
85.权利要求82至83中任一项的用途，其中所述烷化剂选自包含下列的组:顺钼，卡钼，奥沙利钼，氮芥，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，多柔比星，脂质体阿霉素，苯达莫司汀，替莫唑胺和美法仑。
86.权利要求82至83中任一项的用途，其中所述抗代谢物选自包含下列的组:嘌呤硫唑嘌呤，巯嘌呤，氟达拉滨，喷司他丁和克拉屈滨。
87.权利要求82至83中任一项的用途，其中所述植物类萜选自包含紫杉烷的组，更优选选自多西他赛，紫杉醇，鬼白毒素和埃博霉素。
88.权利要求82至83中任一项的用途，其中所述拓扑异构酶抑制剂选自包含下列的组:喜树碱，伊立替康和米托蒽醌。
89.权利要求82至83中任一项的用途，其中所述癌症为选自血液癌症的癌症，其中优选所述血液癌症选自包含下列的组:白血病和骨髓瘤。
90.权利要求89的用途，其中所述白血病选自包含下列的组:慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病。
91.权利要求89的用途，其中所述骨髓瘤为多发性骨髓瘤。
92.权利要求79至88中任一项的用途，其中所述癌症为选自实体肿瘤的癌症，其中优选所述实体肿瘤选自包含下列的组:成胶质细胞瘤，结肠直肠癌，乳腺癌，淋巴瘤，前列腺癌，胰腺癌，肾癌，卵巢癌和肺癌。
93.用于治疗患有癌症或处于发展癌症的风险中的受试者的方法，其中所述方法包括 -步骤a)向受试者施用药学有效量的、如权利要求1至51的任一项中所定义的能够结合SDF-1的核酸分子。
94.权利要求93的方法，其中所述方法包括 -步骤b)辐射所述受试者和/或手术和/或细胞疗法和/或向所述受试者施用药学有效量的其它药学上有活性的试剂，其中所述其它药学上有活性的试剂为选自包含下列的组的药学上有活性的试剂:抗体，烷化剂，抗代谢物，植物碱、优选长春新碱，植物类萜，拓扑异构酶抑制剂，亚叶酸，甲氨蝶呤，他莫西芬，索拉非尼，来那度胺，硼替佐米，地塞米松，氟尿嘧啶和强的松。
95.权利要求94的方法， 其中药学有效量的、权利要求1至51的任一项中所定义的能够结合SDF-1的核酸分子是作为辅助疗法或辅助疗法的一部分施用的。
96.权利要求95的方法，其中所述辅助疗法使受试者敏化，其中经敏化的受试者对于用于治疗和/或预防所述疾病或病症的疗法更有响应。
97.权利要求96的方法，其中用于治疗和/或预防所述疾病或病症的疗法包括施用其它药学上有活性的试剂和/或辐射所述受试者和/或手术和/或细胞疗法，如在步骤b)中所进行的。
98.权利要求94至97中任一项的方法，其中所述抗体选自包含下列的组:利妥昔单抗，西妥昔单抗，替伊莫单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗，贝伐单抗和阿仑单抗。
99.权利要求94至97中任一项的方法，其中所述烷化剂选自包含下列的组:顺钼，卡钼，奥沙利钼，氮芥，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，多柔比星，脂质体阿霉素，苯达莫司汀，替莫唑胺和美法仑。
100.权利要求94至97中任一项的方法，其中所述抗代谢物选自包含下列的组:嘌呤硫唑嘌呤，巯嘌呤，氟达拉滨，喷司他丁和克拉屈滨。
101.权利要求94至97中任一项的方法，其中所述植物类萜选自包含紫衫烷的组，更优选地选自多西他赛，紫杉醇，鬼白毒素和埃博霉素。
102.权利要求94至97中任一项的方法，其中所述拓扑异构酶抑制剂选自包含下列的组:喜树碱，伊立替康和米托蒽醌。
103.权利要求93至102中任一项的方法，其中所述癌症为选自血液癌症的癌症，其中优选所述血液癌症选自包含下列的组:白血病和骨髓瘤。
104.权利要求103的方法，其中所述白血病选自包含下列的组:慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病。
105.权利要求103的方法，其中所述骨髓瘤为多发性骨髓瘤。
106.权利要求93至102中任一项的方法，其中所述癌症是选自实体肿瘤的癌症，其中优选所述实体肿瘤选自包含下列的组:成胶质细胞瘤，结肠直肠癌，乳腺癌，淋巴瘤，前列腺癌，胰腺癌，肾癌，卵巢癌和肺癌。
全文摘要
本发明涉及能够结合SDF-1、优选能够抑制SDF-1的核酸分子，其中所述核酸分子用于治疗和/或预防疾病或病症的方法中，作为辅助疗法用于治疗患有疾病或病症或者处于产生疾病或病症的风险中的受试者的方法中，或者用作药物用于治疗和/或预防疾病或病症，其中所述疾病或病症为癌症。
文档编号C12N15/115GK103108641SQ201180043233
公开日2013年5月15日 申请日期2011年9月9日 优先权日2010年9月9日
发明者W·普尔施克, F·雅洛世, D·尤尔伯格, S·克卢斯曼, K·布赫纳, C·马什, N·丁斯, D·茨伯拉尔斯奇 申请人:诺松制药股份公司