用于术中管饲的食物组合物的制作方法

用于术中管饲的食物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种包含脂肪和蛋白质物质的液体营养组合物，用于缓和、减弱或预防经历外科手术的患者在所述外科手术期间或之后的急性炎症反应，其中所述脂肪提供所述组合物总能量含量的至少41En%，并且所述蛋白质物质提供至少23En%，其中所述组合物是通过术中管饲给予所述患者；还涉及具体的液体营养组合物，其适于用作管饲物，尤其地适于用于缓和、减弱或预防患者在外科手术期间或之后的急性炎症反应。
【专利说明】用于术中管饲的食物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及液体营养组合物，以及其用于通过管饲富含脂质和富含蛋白质的液体营养组合物进行术中给药以缓和、减弱或预防外科手术期间或之后的急性炎症反应的用途。
【背景技术】
[0002]哺乳动物的身体可以响应于应激源发生炎症反应。应激源可以是传染性或非传染性来源。应激源的实例是已局部侵入组织的微生物(病毒、细菌，真菌或寄生虫)或非内源性蛋白质或肽相关物质、物理创伤(包括外科手术)、严重失血、体外循环或大范围软组织损伤和多发性骨折、缺血/再灌注事件，或由烧伤、化疗、辐射或中毒引起的细胞或组织损伤。在炎症反应中，许多因素发挥作用。包括急性期蛋白、白细胞介素、前列腺素、细胞因子和白三烯类的炎性介质在身体内导致预定数量的应答，以获得适当的代谢和宿主防御反应(即，流到受影响组织的血流量、修复过程、与不需要的外源组分的斗争和内源细胞的凋亡)，用以获得合适的宿主防御反应，尤其是用以快速且有效地中和应激源，实现快速的伤口愈合，预防由缺血/缺血-再灌注过程或化疗或放疗引起的组织损伤以及实现组织功能的快速修复。
[0003]尽管在医疗保健中有诊断和治疗的进步，但是失调的全身性炎症反应仍然是外科手术、创伤和危重症患者中的主要并发症,其与发病率和死亡率增加有关。对早期过度炎症反应的调节提供了一种改善结果的潜在的治疗选择。虽然实验研究证明了旨在抑制单个促炎介质的干预有可喜的结果，但是临床实施并没有成功。
[0004]增加对疾病病理学的了解并开发广泛影响炎症反应的新治疗方式可以确保降低发病率和死亡率。
[0005]进行外科手术的患者大多在外科手术前禁食以防止可能的胃内容物的呕出和误吸。另外，患者经常在外科手术后紧接着一段时间内在正确进食方面遇到严重的问题。统计数据显示，许多住院的患者患有并发症。这些并发症各不相同，有伤口愈合延迟、肿胀和疼痛、应激组织功能恢复不良、局部感染，并且在某些情况下甚至可能造成全身性并发症，例如会因营养摄入减少而加剧的败血症和多器官功能障碍。
[0006]最近，证明了在外科手术前或外科手术后较早地肠内给予营养物可改善外科手术患者和危重症患者的免疫能力和临床结果(参考文献8-10)。
[0007]对于患有严重烧伤的患者，已知在外科手术期间对患者进行肠饲(参考文献48-49)。然而，进行所述肠饲并不是为了缓和、减弱或预防外科手术期间或之后的急性炎症反应，而是为了满足他们显著的营养需求，降低热量短缺，因为这样的患者不能以别的方式进食。此外，外科手术局限于皮肤手术，即，非侵入性手术。
[0008]因此，到现在为止，还没有提出过在外科手术期间，即在外科手术中，常规地喂食患者以缓和、减弱或预防外科手术期间或之后的急性炎症反应以及哪种营养组合物会最适合用于该目的。
【发明内容】

[0009]本发明的目的是提供一种液体营养组合物，其用于通过在术中肠内给予富含脂质和蛋白质的液体营养组合物(更具体地是通过术中管饲，尤其是通过连续的术中管饲)来缓和、减弱或预防患者在外科手术(优选侵入性外科手术)期间或之后的急性炎症应答，所述患者有患上由所述应激源引起的并发症的风险或已经患有所述并发症。还有一个目的是提供一种用于缓和、减弱或预防患者在外科手术(优选侵入性外科手术)期间或之后的急性炎症反应的方法，所述方法是通过在术中肠内给予富含脂质和蛋白质的液体营养组合物(更具体地是通过术中管饲，尤其是通过连续的术中管饲)进行，所述患者有患上由所述应激源引起的并发症的风险或已经患有所述并发症。所述肠内营养物的给予实际上可通过使用已知的肠饲装置(尤其是管)来实施，并且尤其防止了在应激源存在期间或之后以及随后以快速作用方式进行的愈合过程期间或之后形成(过)强的或失调的炎症反应。当所述炎症反应已经启动时，其防止所述炎症反应进一步增强(所谓的过度炎症)。已经将过度炎症反应的减少与术后恢复增强关联起来。
[0010]因此，本发明要解决的问题是提供一种能够快速避免短期炎性效应，尤其是与外科医疗干预(优选侵入性外科医疗干预)一起的短期炎性效应的液体营养组合物。侵入性外科医疗干预是可穿透或破坏皮肤或者进入体腔的干预。侵入性操作的实例包括涉及穿孔、切口、导管插入或其他进入身体的那些操作。具体的侵入性外科医疗干预是切割皮肤和组织以使得外科医生能直接接触有关结构或器官的开放性手术(open surgery)。可以看见和触摸有关的结构和组织，它们直接暴露于手术室的空气。开放性手术的实例包括器官(例如胆囊或肾)的移除，以及大多数类型的心外科手术和神经外科手术。开放性手术涉及大的切口，其中所述组织暴露于空气。
[0011]通过提供具有大量脂肪和大量蛋白质的液体营养组合物解决了所述问题。不囿于理论，富含脂质的营养物通过胆囊收缩素(CCK)介导的迷走神经反射而有益于减弱或预防急性炎症反应和器官损伤。还认为，蛋白质通过胆囊收缩素(CCK)介导的迷走神经反射而有益于减弱或预防急性炎症反应和器官损伤。脂肪提供快且高的CCK应答，而蛋白质提供了较低但更持久的CCK释放。令人惊讶的是，两种应答一起提供了对胆囊收缩素介导的迷走神经反射的最佳介导。另外，大量的蛋白质具体通过(i)使分解蛋白质反应最少，(ii)维持肠道功能和肠道免疫力，和(iii)支持急性期蛋白合成而为患者康复提供了必要的氨基酸(尤其是谷氨酰胺)。
[0012]在本申请的上下文中，应理解，术中喂食是本发明的主要应用领域。在相关现有技术中，发现措辞“围手术期(per1-operative) ”和/或“手术期间(peroperative) ”喂食经常表示包括术前(即外科手术之前)和/或术后(即外科手术之后)喂食而排除术中喂食的喂食方案。在本申请的上下文中，应理解，术语“术中喂食”是指手术期间的喂食方案，而不是指术前或术后喂食。然而，本发明的液体营养组合物还可适用于术前和术后喂食。事实上，可在外科手术操作之前(即在术前期)，开始肠饲，并可以持续到外科手术操作之后(即术后期)。因此，本发明还涉及本发明的液体营养组合物用于围手术期使用。
[0013]在本发明的上下文中，所述组合物总能量的百分数简称为En%，并用于表示可消化的化合物(脂肪、蛋白质、碳水化合物、纤维)的能量值(尤其在人或其他哺乳动物中)。具体地，所述能量值是基于蛋白质物质(包括蛋白质、肽和氨基酸)、脂质或脂肪和可消化碳水化合物的贡献，所使用的换算因子(Atwater因子)如下:可消化碳水化合物和蛋白质物质为4kcal / g、脂质为9kcal / g并且可消化的纤维为2kcal / g。
[0014]现有技术背景
[0015]从现有技术已知高脂肪肠内组合物用于治疗和/或预防败血症或者用于抗击炎性病症的有益效果。然而，高蛋白质含量结合高脂肪含量的有益效果没有被公开，本发明的组合物也没有被公开。
[0016]EP1411951B1 (NV Nutricia)公开了 一种含有脂肪级分、蛋白质级分和可消化碳水化合物级分的组合物用于治疗和/或预防与大外科手术、危重病、炎性肠病等有关的由细菌引起的败血症、内毒素血症和/或菌血症的用途，所述脂肪级分包含重量比为3-90: 3-80: I的磷脂、甘油三酯和胆固醇。
[0017]EP1589834B1 (NV Nutricia)类似地公开了一种含有脂肪级分、蛋白质级分和可消化碳水化合物级分的组合物用于治疗败血症及相关病症的用途，所述脂肪级分包含重量比大于I的磷脂和甘油三酯以及低于0.5重量％的胆固醇。既没有公开高蛋白质含量的有益作用，也没有公开本发明的组合物。
[0018]US5, 968, 896 (Beth Israel Deaconess Medical Center)公开了一种用于术前喂食的固体或半固体营养补充剂，其包含26-46En %的脂肪、20_40En %的蛋白质和25-45En%的可消化碳水化合物，用于准备进行危急的外科大手术的个体，优选约200kcal的非烘烤的挤出型营养棒(一份)。
[0019]EP1041896B1 (NV Nutricia)公开了作为肠内食物用于治疗慢性炎性疾病、脂类代谢障碍和免疫功能变弱的含有脂肪混合物的组合物，所述脂肪混合物含有[Y ]_亚麻酸、十八碳四烯酸和二十碳五烯酸(2:1:2)和磷脂。
[0020]EP1090636 (INRA)公开了一种用于治疗败血症或炎性休克的组合物，其包含多于35En%的脂质。所述脂质级分包含25-70重量％的MCT油。低于15重量％的除MCT以外的饱和脂肪酸与n-6 / n-3比例为约2-7: I。
[0021]EP0265772 (Abbott)要求保护一种用于患有葡萄糖耐受不良的人的营养配方物，其包含45-60En%的脂肪、20-37En%的可消化碳水化合物和8_25En%的蛋白质。所公开的实例局限于含至多20En%的蛋白质的高脂肪组合物。
[0022]EP0691079 (Clintec)要求保护一种用于糖尿病患者的营养配方物，其包含30-45En%的脂肪、至多50En%的可消化碳水化合物和8_25En%的蛋白质。所公开的实例局限于含18En%的蛋白质的组合物。
[0023]EP0189160 (Abbott)要求保护一种用于治疗患有呼吸功能不全的患者的高脂肪、低碳水化合物的肠内营养组合物，其包含45-60En%的脂肪、至多30En%的可消化碳水化合物和8-25En%的蛋白质。实例公开了一种包含55En%的脂肪、19En%的蛋白质和26En%的碳水化合物的组合物。
[0024]EP0611568 (Fresenius)要求保护一种用于癌症患者,适合用作管饲物的营养组合物，其包含40至65En%的脂肪、20至45En%的可消化碳水化合物和12至25En%的蛋白质。所有实例公开了具有至多20En %的蛋白质的组合物。
[0025]US7, 691, 906 (Nestec S.A.)公开了一种任选地通过管饲给予，用于治疗或预防败血症或炎性休克的肠内组合物，其包含至少35En%的脂肪(所述脂肪包含至少40至70重量％的MCT)、10至25En%的蛋白质和12至55En%的碳水化合物。
【具体实施方式】
[0026]本发明涉及含有大量脂肪和大量蛋白质物质的液体营养组合物，并涉及其用于缓和、减弱或预防经历外科手术的患者在所述外科手术期间或之后的急性炎症反应的用途，其中所述组合物是通过术中管饲给予所述患者。此设定要求所述喂食的瞬即作用，其中所述喂食的作用在于减弱炎症反应。所述瞬即反应意味着所述减弱在30分钟内，优选在15分钟内开始，并且在干预停止后持续若干小时，尤其是持续1-3小时。
[0027]根据一个实施方案，本发明涉及一种包含脂肪和蛋白质物质的液体营养组合物，用于缓和、减弱或预防经历外科手术的患者在所述外科手术期间或之后的急性炎症反应，其中所述脂肪提供所述组合物总能量含量的至少41En%，所述蛋白质物质提供所述组合物总能量含量的至少23En%，其中所述组合物是通过术中管饲给予所述患者。
[0028]根据另一个实施方案，本发明涉及一种包含脂肪、蛋白质物质和可消化碳水化合物的液体营养组合物，其中所述脂肪提供所述组合物总能量含量的至少41En%，所述蛋白质物质提供至少23En%，并且所述可消化碳水化合物提供至多36En%，任选地，每IOOml所述组合物还包含至少1.5克，更优选至少1.7克L-谷氨酰胺(结合和/或游离的)，还涉及其作为管饲物尤其地用于缓和、减弱或预防患者在外科手术期间或之后的急性炎症反应的用途。
[0029]蛋白质物质
[0030]本发明的液体营养组合物包含至少一种蛋白质物质的来源。
[0031]本发明的液体营养组合物包含，以所述组合物总能量含量计，至少23En%的蛋白质物质，优选23En% -59En%，更优选23En% -45%，最优选23En% _40En%的蛋白质物质。
[0032]本文使用的蛋白质物质被定义为蛋白质、肽和氨基酸。因此，本发明液体营养组合物中的蛋白质物质是以游离或任何结合形式存在于本发明的液体营养组合物中的所有蛋白质、妝和氣基酸的总和。
[0033]在一个实施方案中，所述蛋白质物质包含占所述组合物中存在的蛋白质物质总量的20-80重量％的完整蛋白质，更优选30-60重量％，最优选35-50重量％。
[0034]在一个优选实施方案中，所述组合物包含低于所述组合物中存在的蛋白质物质总量的40重量％的游离氨基酸，优选10-30重量％。
[0035]根据一个实施方案，所述蛋白质物质包含植物蛋白质物质的来源和乳类蛋白质物质的来源。优选地，所述蛋白质物质包含20-80重量％的植物蛋白质物质和20-80重量％的乳类蛋白质物质。
[0036]在本申请的上下文中，措辞“植物的”是指来自植物来源的蛋白质物质，例如，源自植物例如胡萝卜、豌豆、鹰嘴豆、青豆、菜豆、白羽扇豆、水稻、大豆、芸苔、大麻、玉米醇溶蛋白(zein)、玉米(maize)、谷物(corn)、大麦、亚麻、亚麻子和小麦。可使用等同的措辞,例如“植物性的”、“豆科的”或“源自植物的”。
[0037]在本申请的上下文中，措辞“乳类”蛋白质物质是指来源自乳的蛋白质物质，S卩，来自动物乳的蛋白质物质，例如来源自物种例如骆骑、牛、山羊、马、人、驯鹿、绵羊、水牛和牦牛。
[0038]根据另ー个实施方案，所述蛋白质物质包含水解的蛋白质，例如，大豆、酪蛋白、乳清或小麦蛋白的水解产物，和/或其组合，优选至少包含小麦蛋白。在一个实施方案中，所述水解的蛋白是通过酶法水解蛋白质例如小麦蛋白来获得。合适的蛋白质的实例可在Peptamen ? (Nestl6)中找到，其为基于100%乳清肽的肠内管营养物,可确保最佳的吸收和更好的蛋白质利用。
[0039]优选地，所述蛋白质物质包含酪蛋白、乳清、大豆、豌豆和小麦蛋白质中的任意一种或多种。根据ー个实施方案，本发明的液体营养组合物优选包含所述酪蛋白、乳清、大豆和小麦蛋白质中的ー种或多种，其每种单独的量为0.1-10克蛋白质/ IOOml所述液体营养组合物，更优选1-10克/ IOOml所述液体营养组合物，更优选2、3、4、5、6、7、8或9克蛋白质物质/ IOOml所述液体营养组合物，或者为所述范围中间的任意整数和非整数分数。
[0040]根据ー个优选的实施方案，本发明的液体营养组合物包含酪蛋白和小麦蛋白，其每种单独的量为0.1-10克蛋白质/ IOOml所述液体营养组合物，更优选1-10克/ IOOml所述液体营养组合物，更优选2、3、4、5、6、7、8或9克蛋白质物质/ IOOml所述液体营养组合物，或者为所述范围中间的任意整数和非整数分数。
[0041]根据ー个优选的实施方案，本发明的液体营养组合物包含，以所述蛋白质物质的总重量计，30-50重量％的酪蛋白和30-50重量％的小麦蛋白。更优选地，所述酪蛋白:小麦蛋白的重量比为约I。
[0042]根据ー个优选的实施方案，本发明的液体营养组合物包含2-4克的酪蛋白和2-4克的小麦蛋白/ IOOml所述液体营养组合物。
[0043]根据ー个实施方案，所述蛋白质物质包含的L-谷氨酰胺(结合的和/或游离的)的量超过完整的植物性或乳类蛋白质中天然存在的量。优选地，所述L-谷氨酰胺的量为至少20克，更优选至少25克/ 100克总蛋白质物质。L-谷氨酰胺(简称Gln或Q)是由标准遗传密码编码的20种氨基酸之一。它不被认为是必需氨基酸，但是在某些情形(包括强烈的体育训练或某些胃肠道病症)中它可成为条件必需氨基酸。它的侧链是通过用胺官能团替换L-谷氨酸的侧链羟基形成的酰胺(amide)。因此，它可被认为是L-谷氨酸的酰胺(amide)。术语“谷氨酰胺”或“L-谷氨酰胺”还包含谷氨酰胺等价物，其为可在身体内被转化为L-谷氨酰胺的化合物，例如L-谷氨酰胺ニ肽或2-酰基氨基戊ニ酸单酰胺。在ー个优选的实施方案中，所述组合物包含L-谷氨酰胺ニ肽，或含L-谷氨酰胺的ニ肽，例如，还包含L-丙氨酰或L-丙氨酸，优选地，其在本发明组合物中的存在量为所述组合物中存在的蛋白质物质总量的10-40重量％,优选15-30重量％,更优选约20重量％。此处特别说明，(L-)谷氨酸被排除在谷氨酰胺的定义之外。
[0044]优选地，本发明的液体营养组合物包含至少1.5克，更优选至少1.7克的L-谷氨酰胺(结合的和/或游离的)/ IOOml总液体营养组合物。优选地，本发明的液体营养组合物包含1.5克-5克，更优选1.7克-4克，最优选1.9克-3克的L-谷氨酰胺(结合的和/或游离的)/ IOOml总液体营养组合物。
[0045]根据本发明，所需的L-谷氨酰胺的量不能由完整的植物蛋白质或乳类蛋白质单独提供，应存在富含L-谷氨酰胺的来源。优选地，L-谷氨酰胺的来源选自富含L-谷氨酰胺的小麦蛋白质、游离氨基酸L-谷氨酰胺和含有L-谷氨酰胺的ニ肽，例如L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。优选地，所述L-丙氨酰-L-谷氨酰胺ニ肽是以合成方法产生。优选地，使用所述ニ肽，因为游离氨基酸在灭菌过程中不稳定。
[0046]脂肪
[0047]本发明的液体营养组合物包含至少ー种脂肪的来源。由脂肪提供的能量的总量应为至少约41En*%、至少约42En*%、至少约43En*%或至少约44En*% / IOOml所述液体营养组合物。
[0048]根据另ー个实施方案，以所述组合物的总能量含量计，由脂肪提供的能量总量应优选地为 4IEn % -77En%，更优选 41En% -70En%，最优选 41En% -65En%。
[0049]对于脂肪的类型，可以有广泛的选择，只要所述脂肪为食品级。
[0050]所述脂肪可以为动物脂肪或植物脂肪或者两者都有。虽然动物脂肪(例如猪油或黄油)具有基本上相等的热量和营养价值并且可互換使用，但是在本发明的实施中高度优选植物油，因为它们容易获得、配制简单、不含胆固醇并且饱和脂肪酸浓度较低。在ー个实施方案中，本发明的组合物包含菜籽油、玉米油和/或葵花籽油。
[0051]所述脂肪可包括中链脂肪酸例如中链甘油三酯(MCT，定义为8-10个碳原子长)的来源、长链脂肪酸例如长链甘油三酯(LCT)和结合磷脂的脂肪酸(例如结合磷脂的EPA或DHA)的来源，或所述两种类型的来源的任意組合。
[0052]根据ー个实施方案，本发明的液体营养组合物包含链长度为8、10或12个碳原子的中链脂肪酸(MCT)和豆蘧酸(C14:0)，所述中链脂肪酸的量优选地为0-25重量％，更优选0-20重量％，尤其是低于3重量％。MCT是有益的，因为在代谢性应激患者中它们容易被吸收和代谢。此外，使用MCT会减少营养吸收不良的风险。LCT来源(例如芥花油、菜籽油、葵花籽油、大豆油、橄榄油、椰子油、棕榈油、亚麻子油、海产油或玉米油)是有益的，因为已知LCT可调节人体中的免疫反应。
[0053]根据ー个实施方案，本发明的液体营养组合物中的脂肪包含，以所述脂肪的总重量计，至多25重量％的中链甘油三酯(MCT)。
[0054]根据ー个实施方案，所述脂肪包含甘油酯级分。该甘油酯级分可含有甘油单酯、甘油ニ酯和甘油三酷。优选地，为了促进快速消化，所述甘油酯级分的一部分由脂肪酸的甘油单酯和/或甘油ニ酯组成。所述甘油单酯和甘油ニ酯还被发现有助于给予相对大量的脂质，而不会过大地提高所述组合物的热量含量(caloric content)。
[0055]根据ー个实施方案，以脂肪酸的总量计，所述脂质包含至少5重量％、至少6重量％或至少7重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，优选二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)。已知后者PUFA表现出抗炎作用并且可预防过度炎症反应。
[0056]根据ー个实施方案,所述脂质包含至少400mg的PUFA (优选二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)) / IOOml本发明的液体营养组合物,更优选400-1000mg,更优选450-750mg / IOOml所述液体营养组合物。
[0057]根据ー个实施方案，本发明的液体营养组合物中的脂肪可含有磷脂或胆固醇。根据ー个实施方案，所述液体营养组合物中的脂肪包含，以所述脂肪的总重量计，低于10重量％的磷脂；或者所述脂肪包含，以所述脂肪的总重量计，低于0.5%重量的胆固醇。
[0058]可消化碳水化合物
[0059]任选地，本发明的液体营养组合物包含可消化碳水化合物。[0060]对于可消化碳水化合物的类型，可以由广泛的选择，只要所述可消化碳水化合物为食品级。所述可消化碳水化合物对受试者的能量水平有积极影响，并且增加本发明的营养组合物的有利效果。所述可消化碳水化合物可包含简单的和/或复杂的可消化碳水化合物，或它们的任意混合物。适合用于本发明的可消化碳水化合物为葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、帕拉金糖、玉米糖浆、麦芽、麦芽糖、异麦芽糖、部分水解的玉米淀粉、麦芽糖糊精、葡萄糖寡糖和葡萄糖多糖。
[0061]根据ー个实施方案，所述可消化碳水化合物提供所述液体营养组合物总能量含量的至多36En%。优选地，所述可消化碳水化合物提供所述液体营养组合物总能量含量的至多 35%、34%、33En%、32En%、31En%或 30En%。
[0062]低的可消化碳水化合物的量减少了可诱导高血糖症、胰岛素抗药性的应激，从而降低感染率。
[0063]其他组分
[0064]本发明的组合物还可以以例如适于满足患者需求的量含有其他营养成分，例如微量元素、维生素、矿物质、膳食纤维。
[0065]具体的组合物
[0066]本发明的液体营养组合物的特征在于以下特征中的ー个或多个:
[0067](i)包含至少41En%的脂肪，至少23En%的蛋白质物质和至多36En%的可消化碳水化合物；
[0068](ii)包含少于250kcal，优选少于200kcal，更优选少于160kcal，最优选约125kcal / 100ml所述组合物；
[0069](iii)包含5-10克的蛋白质`，4-10克脂肪和4-14克的可消化碳水化合物/ 100ml所述组合物；和
[0070](iv)包含至少1.5克，更优选至少1.7克的L-谷氨酰胺(结合的和/或游离的)/ 100ml所述组合物。
[0071]在ー个具体的实施方案中，本发明的液体组合物包含脂肪、蛋白质物质和可消化碳水化合物，其中所述脂肪提供所述组合物总能量含量的至少41En%，所述蛋白质物质提供至少23En%,所述可消化碳水化合物提供至多36En%,还包含至少1.5克,更优选至少1.7克的L-谷氨酰胺(结合的和/或游离的)/ 100ml所述组合物。
[0072]在ー个具体实施方案中，本发明的液体组合物包含约45En%的脂肪、约23￡11%的蛋白质物质、约29En%的可消化碳水化合物和约2克的L-谷氨酰胺/ 100ml所述组合物。
[0073]粘度
[0074]所述组合物为液体组合物，其中液体被定义为适于在室温下使用例如进料泵、重力、注射器给药等，通过管进行肠内给药的物质。
[0075]所述组合物具有适于所述肠内给药的某一粘度。
[0076]在本发明的一个实施方案中，所述液体肠内营养组合物的粘度在20°C (即室温)下以IOOsヽ的剪切速率测定时低于500mPa.s，优选为10_200mPa.s，更优选lO-lOOmPa.s,最优选低于50mPa.s。所述粘度可使用锥/板几何法使用旋转粘度计适当地确定。该粘度对于经ロ给予本发明的液体肠内营养组合物是理想的，因为个人可以容易地消费ー份具有低粘度(例如本发明展示的粘度)的液体营养组合物。该粘度对于管饲的单位剂量也是理想的。
[0077]在本发明的一个实施方案中，所述组合物的密度范围为l.0Og / ml-1.20g / ml,尤其是 1.05g / ml-1.15g / ml。
[0078]在本发明的一个实施方案中，所述组合物的克分子滲透压浓度低于625m0smol /L,优选为600-100，更优选550-200，甚至更优选500-250，最优选500-300m0sm /し
[0079]剂量单位
[0080]本发明的液体肠内营养组合物可以为完全食物的形式，即它可满足使用者的全部营养需求。因此，本发明的液体肠内营养组合物优选含有1000-2500kcal /姆日剂量。取决于患者的状況，每日剂量为约25-35kcal / kg体重/天。因此，对于70kg的人，典型的每日剂量含有约2000kcal。所述完全食物可以为多个剂量单位的形式，例如使用l.0kcal /ml的本发明的液体肠内营养组合物时，每天8(250ml /単位)到2个单位(11 /単位)用于2000kcal /天的能量供应。优选地，所述营养组合物适用于管饲，即为管饲物的形式。
[0081]所述液体肠内营养组合物还可为食物补充剂，尤其可用作通过术中管饲给予正在进行外科手术的患者的管饲物。优选地，作为肠内补充剂，所述液体肠内营养组合物的每日剂量含有低于1500kcal，尤其地作为补充剂，所述液体肠内营养组合物的每日剂量含有500-1000kcal。所述食物补充剂可以是多个剂量单位的形式，例如使用本发明的液体肠内营养组合物时，姆天2 (250ml /单位)到10个单位(50ml /单位)用于500kcal /天的能量供应。取决于手术操作，可调整剂量単位的大小和组成。
[0082]在一个实施方案中，所述液体营养组合物的总能量含量低于250kcal，优选低于200kcal,更优选低于160kcal,最优选约125kcal / IOOml所述组合物。每IOOml的kcal的量优选高于IOOkcal / 100ml,更优选高于IlOkcal / 100ml。
[0083]优选地，所述营养组合物被包装、储存于容器(例如塑料袋或小袋(pouch)等)中并且在其中提供。已知多种这样的容器，例如500ml、IOOOml和1500ml容器是本领域已知的。应注意，任何合适的容器均可用于包装、储存和提供本发明的营养组合物。
[0084]在本发明的一个实施方案中，所述液体肠内营养组合物以即用的液体形式提供并且不需要在使用前复原或混合。本发明的液体肠内营养组合物可以为管饲物或可以ロ服。例如，本发明的组合物可在罐、刺针(spike)和手提袋中提供。然而，可将组合物以粉剂形式提供给有此需要的人，其适于使用水性溶液或水复原以产生本发明的肠内营养组合物。因此，在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物为粉剂形式，并附有在水性溶液或水中进行溶解或复原以产生本发明的液体营养肠内组合物的说明书。在本发明的一个实施方案中，本发明的液体营养肠内组合物可因此通过溶解或复原粉剂(优选在水性组合物中，尤其是水)来获得。合适的包装方式是在容器(例如囊(sachet))中的粉剂，优选具有在水性组合物或水中进行溶解或复原的说明书。
[0085]制备
[0086]本发明的液体营养组合物可使用技术人员已知的标准制备方法制备，将不会进ー步描述它们。
[0087]由于保质期通常为至少6个月，优选至少12个月这一先决条件，本发明的液体营养组合物需要进行某种灭菌处理以減少可能的病原体数量或将其除去，所述病原体例如孢子、细菌和引起蛋白质组合物酸败的其他微生物，优选通过使用加热(灭菌、巴氏消毒法)、辐射(UV-处理)或过滤方法(超滤、渗滤、纳米过滤)来进行。优选的灭菌处理包括在高温下持续短时间的热处理，例如使用UHT (超高温)处理。
[0088]优选地，本发明的液体营养组合物是已灭菌的或已巴氏消毒的形式。
[0089]所述组合物的用途
[0090]根据ー个实施方案，本发明的液体营养组合物可用作管饲物，S卩，用于对患者进行管饲。所述管饲可以连续地或间歇地提供。
[0091]根据另ー个实施方案，本发明的液体营养组合物可用于通过术中管饲对正在进行外科手术(尤其是非侵入性外科手术例如皮肤外科手术，侵入性外科手术例如器官外科手术、心脏外科手术和神经外科手术)的患者进行管饲。
[0092]本发明的液体营养组合物还可有利地用于缓和、减弱或预防患者在外科手术期间或之后的急性炎症反应。
[0093]根据ー个实施方案，所述患者是正在进行手术的患者、已经历过手术的患者或危
重症患者。
[0094]本发明现在将通过实施例来描述；这些实施例不是限制性的。
【专利附图】

【附图说明】
[0095]图1.实验设计。在过夜禁食之后使受试者进入重症监护病房(KU)。在LPS给药前ー小时，给受试者预先补水(prehydrated)并在营养干预组中开始连续给予肠内营养物，持续直到LPS给药后六小吋。在所述实验期间，在指示的时间点抽血。受试者在经静脉内给予LPS之后12小时离开医院并于次日返回以进行最終的血液采集。
[0096]图2.加强型营养物调节内毒素血症期间的炎症反应。静脉内LPS给药之后TNF-a (A)、IL-6⑶、IL-1RA(C)和IL-1O(D)的平均血浆浓度。与对照营养物(p <.05)和禁食(P <.0001)相比，加强型营养物降低了 TNF-a、IL_6和IL-1RA水平。所述对照产品的给药展示出TNF-a水平降低的趋势(p=.06)。所述加强型营养物增强了 IL-10释放(与禁食相比，P <.0001),同时用对照营养物也观察到这ー趋势(与禁食相比，P=.07)。
[0097]图3.LPS的给药导致亚临床的肠损伤。LPS的静脉内给药导致所有组中血浆1-FABP水平的逐渐增加(A)。喂食加强型营养物的受试者展示出循环1-FABP水平的较小増加(A-B)，但是这没有达到统计学显著性。
[0098]图4.对照或加强型营养物的幽门下给药可増加CCK的血浆水平。与禁食的受试者相比，所述对照和加强型营养物的连续肠内给药都导致CCK血浆水平増加。两种营养干预都显示在LPS给药之后4小时CCK血浆水平稍微下降。在停止营养物输注之后，血浆CCK水平下降至低于检测水平(A)。在对照和加强型营养物之间总的CCK释放没有显著差异(B)。ND，未检出。
[0099]实施例
[0100]实施例1:本发明的管饲物(每IOOml总液体组合物中的所有值)
【权利要求】
1.一种制剂用于制备用于缓和、减弱或预防经历外科手术的患者在所述外科手术期间或之后的急性炎症反应的液体营养组合物的用途，所述组合物包含脂肪和蛋白质物质，其中所述脂肪提供所述组合物总能量含量的至少41En%，所述蛋白质物质提供至少23En%，其中所述组合物是通过术中管饲给予所述患者。
2.权利要求1的用途，包含以所述组合物的总能量含量计，23￡11%至59￡11%，更优选23En%至45En%，最优选23En%至40En%的蛋白质物质。
3.权利要求1-2任一项的用途，其中所述蛋白质物质包含植物蛋白质物质的来源和乳类蛋白质物质的来源。
4.权利要求1-3任一项的用途，其中所述蛋白质物质包含水解的蛋白质，优选大豆、酪蛋白、乳清或小麦蛋白的水解产物。
5.权利要求1-4任一项的用途，其中所述蛋白质物质包含酪蛋白、乳清、大豆、豌豆和小麦蛋白中的一种或多种，优选酪蛋白和小麦蛋白。
6.权利要求1-5任一项的用途，每100ml总液体营养组合物包含至少1.5克，更优选1.7克L-谷氨酰胺(结合的和/或游离的)。
7.权利要求1-6任一项的用途，包含以所述组合物的总能量含量计，41En%至77En%的脂肪。
8.权利要求1-7任一项的用途，其中以所述脂肪的总重量计，所述脂肪包含至多25重量％的中链甘油三酯(MCT)。
9.权利要求1-8任一项的用途，其中以所述脂肪的总重量计，所述脂肪包含少于10重量％的磷脂，或者其中以所述脂肪的总重量计，所述脂肪包含少于0.5重量％的胆固醇。
10.权利要求1-9任一项的用途，以所述组合物的总能量含量计，还包含至多36En%的可消化碳水化合物。
11.权利要求1-10任一项的用途，每100ml所述组合物具有的总能量含量低于250kcal，优选低于200kcal，更优选低于160kcal，最优选约125kcal。
12.权利要求1-11任一项的用途，其特征在于其为经过灭菌或经过巴氏消毒的形式。
13.权利要求1-12任一项的用途，其中所述管饲以连续的方式提供。
14.权利要求1-13任一项的用途，其中所述外科手术为侵入性外科手术。
15.一种包含脂肪、蛋白质物质和可消化碳水化合物的液体营养组合物，其中所述脂肪提供所述组合物总能量含量的至少41En%，所述蛋白质物质提供至少23En%，并且所述可消化碳水化合物提供至多36En%。
16.权利要求15的液体营养组合物，还包括至少1.5克，更优选至少1.7克的L-谷氨酰胺(结合的和/或游离的)/100ml所述组合物。
17.权利要求16的液体营养组合物，包含约45En%的脂肪、约23En%的蛋白质物质、约29En%的可消化碳水化合物和约2克的L-谷氨酰胺/100ml所述组合物。
18.权利要求15-17任一项的液体营养组合物,和权利要求1-14任一项中描述的液体营养组合物，为管饲物的形式。
19.权利要求15-18任一项的液体营养组合物，用于缓和、减弱或预防患者在外科手术期间或之后的急性炎症反应。
20.权利要求15-19任一项的液体营养组合物，其中所述患者为正在经历外科手术的患者、已经历过外科手术的·患者或危重症患者。
【文档编号】A23L1/30GK103596455SQ201280027944
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年4月6日 优先权日:2011年4月6日
【发明者】Z·霍夫曼, M·克莱巴克, T·鲁贝尔斯, J·J·德哈恩, W·A·布尔曼, J·W·M·格雷夫, A·J·M·弗里瑟玛 申请人:N·V·努特里奇亚