酶促合成伊伐布雷定的中间体的方法以及在合成伊伐布雷定和其盐中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及酶促合成式(I)化合物即(7S)-1-(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)N-甲基甲胺的方法以及在合成伊伐布雷定和它与药学上可接受的酸的加成盐中的应用。(I)
【专利说明】酶促合成伊伐布雷定的中间体的方法以及在合成伊伐布雷定和其盐中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及酶促合成式⑴化合物即(7S)-l-(3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)N-甲基甲胺的方法:
[0002]
【权利要求】
1.如下所述的合成式(TX)化合物的方法:
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中所述脂肪酶选自荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)脂肪酶、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶、猪胰脂肪酶以及脂肪酶PS ‘Amano’SD(洋葱伯霍尔德杆菌(Burkholderia cepacia))和IM(固定在娃藻土上的)。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其中所述脂肪酶是洋葱假单胞菌(Pseudomonascepacia)脂肪酶或脂肪酶PS ‘Amano’ IM。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的合成方法，其中所述E/S比是1/1至1/10。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的合成方法，其中所述溶剂选自TBME、THF、2-MeTHF和1，4- 二氧六环，它们为本身形式的或与pH=7的缓冲液混合的。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的合成方法，其中R1是乙基、烯丙基或苄基基团。
7.如下所述的合成式(I)化合物的方法:
8.根据权利要求7所述的合成方法，其中式(I)化合物随后与式(X)化合物偶联:
9.根据权利要求8所述的合成方法，其中X是碘原子。
10.根据权利要求8所述的合成方法，其中还原胺化反应中使用的式(I)化合物是其盐酸盐形式的，得到盐酸盐形式的伊伐布雷定。
11.根据权利要求8或权利要求10所述的合成方法，其中所述的与式(XI)化合物的还原胺化反应在钯碳催化的H2存在下进行。
【文档编号】C12P13/00GK103540625SQ201310298217
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年7月16日 优先权日:2012年7月17日
【发明者】S·佩德拉戈萨莫罗, F·勒富隆, F·莫里斯瓦拉斯, J·冈萨雷斯萨宾 申请人:瑟维尔实验室