相关申请案的交叉参考本申请案要求2014年12月30日申请的美国临时专利申请案第62/098,151号的优先权，其内容以全文引用的方式并入本文中。本发明大体上涉及高脂肪人乳，如标准化人类乳膏组合物、制备所述组合物的方法以及使用所述组合物的方法。
背景技术：
：人乳是早产婴儿的理想营养来源，其提供在宿主防御、胃肠道成熟、感染率、神经发育结果以及长期心脏血管和代谢疾病方面的优势(斯钱乐(schanler,r.j.),人乳喂养的早产婴儿的结果(outcomesofhumanmilk-fedprematureinfants).围产期学论文集(seminperinatol),2011.35(1):第29-33页)。排它性基于人乳的饮食显著降低坏死性小肠结肠炎(nec)、败血症、肠外营养天数和死亡的比率(沙利文(sullivan,s.)等人,排它性基于人乳的饮食与基于人乳和牛乳的产品相比与更低比率的坏死性小肠结肠炎相关联(anexclusivelyhumanmilk-baseddietisassociatedwithalowerrateofnecrotizingenterocolitisthanadietofhumanmilkandbovinemilk-basedproducts).儿科杂志(jpediatr),2010.156(4):第562-567页.e1；克里斯托法罗(cristofalo,e.a.)等人,极早产婴儿中排它性人乳对比早产配方乳品饮食的随机试验(randomizedtrialofexclusivehumanmilkversuspretermformuladietsinextremelyprematureinfants).儿科杂志(thejournalofpediatrics),2013.(163):第1592-1595页；艾布拉姆斯(abrams,s.a.)等人,用含有牛乳蛋白质产品的饮食喂养的极早产婴儿中的更大死亡率和致病率(greatermortalityandmorbidityinextremelypreterminfantsfedadietcontainingcowmilkproteinproducts).哺乳医学(breastfeedingmedicine),2014.9(6):第281-285页)。美国儿科学会(americanacademyofpediatrics)建议应使用母乳或供体人乳作为所有极低出生体重(vlbw)婴儿(<1250g)的肠内营养的基础(哺乳(breastfeeding),a.a.o.p.s.o.,哺乳和人乳的用途(breastfeedingandtheuseofhumanmilk).儿科(pediatrics),2012.129(3):第e827-e841页)。用于这些婴儿的排它性基于hm的饮食包括母乳、供体hm以及巴氏灭菌供体hm衍生的强化剂(prolact+h2mf，加利福尼亚州普罗拉克塔生物科技公司(prolactabioscience,industry,ca))。支气管肺发育不良(bpd)是显著影响早产婴儿的疾病并且可引起生长不足和死亡。bpd的病理生理学涉及多种因素，包括毒性氧含量、呼吸器引起的肺损伤以及发炎性细胞介素和细胞毒性酶(如蛋白酶和弹性蛋白酶)的释放。肺部早期发育的损伤引起肺泡和血管生长受阻，产生较少、较大的肺泡和较少的毛细管。用于对抗bpd到疗法包括药理学治疗、肺保护性呼吸器策略以及营养介入。但用于缓解bpd的策略也可能产生不合需要的副作用。药理学治疗(如氧、利尿剂、支气管扩张剂和类固醇)可仅产生短暂的益处并且具有不可接受的后果，其包括更长的住院期、电解质失衡、心动过速和高血糖症(巴维哈(baveja,r.)和赫里斯图(christou,h.),预防和管理支气管肺发育不良中的药理学策略(pharmacologicalstrategiesinthepreventionandmanagementofbronchopulmonarydysplasia).在围产医学研讨会(seminarsinperinatology),2006.30:209-218)。患有bpd的婴儿中的生长不足主要归因于营养不良，因为这些婴儿通常在肺恶化期间经历其喂养方案中断(比利威尔(biniwale,m.a.)和埃伦克兰茨(r.a.ehrenkranz),营养在预防和管理支气管肺发育不良中的作用(theroleofnutritioninthepreventionandmanagementofbronchopulmonarydysplasia).在围产医学研讨会,2006.30(4):第200-208页)。其还经历增加的用于促成其呼吸动作的能量消耗、支持其扩增的代谢率并且产生新的组织同时保持温度调节和身体活动(锡尔(theile,a.)等人,患有支气管肺发育不良的极低出生体重婴儿在过去10年的营养策略和生长(nutritionalstrategiesandgrowthinextremelylowbirthweightinfantswithbronchopulmonarydysplasiaoverthepast10years).围产期学杂志(journalofperinatology),2012.32:第117-122页)。因此，发展bpd的婴儿可能比其年龄匹配对照婴儿需要多20到40％的热量。因此，需要提供最佳营养作为用于bpd群体的有效疗法的一部分。未强化的人乳并不符合低出生体重(lbw)或极低出生体重(vlbw)婴儿，尤其患有bpd或具有产生bpd的风险的婴儿的营养需要。最新资料表明人乳的能量含量通常低于20kcal/oz的公认值(沃伊齐克(wojcik,k.y.)等人,供体母乳的全国性样品的巨量营养素分析(macronutrientanalysisofanationwidesampleofdonorbreastmilk).美国饮食协会杂志(journaloftheamericandieteticassociation),2009.109(1):第137-140页；维埃拉(vieira,a.a.)等人,杀菌、冷冻/解冻以及供应过程对人乳的巨量营养素浓度的影响的分析(analysisoftheinfluenceofpasteurization,freezing/thawing,andofferprocessesonhumanmilk'smacronutrientconcentrations).早期人类发育(earlyhumandevelopment),2011.87(8):第577-580页)。因此，预期能量和营养物含量未实现显著时间百分比。由于bpd婴儿群体与一般vlbw婴儿群体相比对能量和巨量营养素的需求增加，向bpd婴儿提供额外热量的能力将是管理这种肺病中治疗性干预的重要步骤。增加人乳的热量含量的最初努力集中于增加蛋白质含量(参见例如美国专利案第8,545,920号，其以全文引用的方式并入本文中)，然而，通过蛋白质浓度增加热量含量是昂贵并且费时的过程。因此，需要在无需经历用于纯化和浓缩大量人类乳蛋白的耗时和昂贵的过程便可具有增加的热量浓度的人乳配制物。此外，由于vlbw婴儿发生肺水肿的倾向性，流动限制在管理vlbw婴儿中是尤其重要的(参见例如本威尔(binwale)和埃伦克兰茨(2006)围产期学论文集,30:200-9)。已假设较高的流体摄入可抑制出生之后的细胞外流体收缩过程(引起肺适应性降低)并且需要更多的呼吸器支持，其可能损害肺组织并且引起疾病(奥(oh)等人儿科杂志,147:786-90)。同样，已表明生命中第一个十天中的较大流体摄入和较少体重减轻使婴儿发生bpd的风险增加(威姆沃勒(wemhonor)等人,2011,bmc肺医学(bmcpulmonarymedicine),11:7)。因此，需要成本有效的解决方案以解决vlbw婴儿中的营养不良问题，以便预防和/或降低bpd的发病率/严重度，同时避免与流体摄入增加相关的不合需要的不良作用。技术实现要素：本发明通过提供巴氏灭菌、高脂肪人乳制品来解决所述问题，所述乳制品可肠内投予并且增加人乳的热量含量，同时基本上不增加患有bpd或具有发生bpd的风险的vlbw婴儿的总进食量。本发明使婴儿，尤其患有bpd或具有发生bpd的风险的lbw和vlbw婴儿具有改良的临床结果，如增加的生长度量值、bpd的发病率和/或严重度降低、降低的医院停留时间(los)以及更早的出院后矫正胎龄。在一个方面中，本发明提供一种用于改良患有支气管肺发育不良(bpd)或具有发生bpd的风险的婴儿中的一种或多种临床结果的方法，其包含向所述婴儿投予用巴氏灭菌人乳乳膏组合物强化的人乳组合物或婴儿配方，其中所述乳膏组合物包含约2.0kcal/ml到约3.0kcal/ml。在一个实施例中，乳膏组合物包含约2.5kcal/ml。在一个实施例中，乳膏组合物包含约25％脂肪。在另一实施例中，乳膏组合物包含人类脱脂乳渗透物。在另一实施例中，乳膏组合物包含去离子水。在一个实施例中，用于改良患有bpd或具有发生bpd的风险的婴儿中的一种或多种临床结果的方法进一步包含肠内投予经强化的人乳组合物。在一个实施例中，用巴氏灭菌人类乳膏组合物强化的人乳组合物来源于婴儿的母亲。在另一实施例中，待强化的人乳组合物是供体乳。在另一实施例中，待强化的人乳组合物是准备好用于喂食的标准化人乳调配物。在一个实施例中，准备好用于喂食的标准化人乳调配物是prolacthmtm或premielacttm。在另一实施例中，待用巴氏灭菌人类乳膏调配物强化的人乳组合物也用含有蛋白质的强化剂强化。在一个实施例中，高蛋白质强化剂是prolact+tm人乳强化剂。在一个实施例中，用巴氏灭菌人类乳膏组合物强化的人乳组合物产生包含约30到约40cal/oz的混合组合物。在一个实施例中，混合人乳组合物包含约32cal/oz。在另一实施例中，混合人乳组合物包含约38cal/oz。在一个实施例中，混合人乳组合物包含约32cal/oz并且约2.16g蛋白质/100kcal的蛋白质与能量(pe)比率。在一个实施例中，具有约2.16g/100kcal的pe比率的32cal/oz混合人乳组合物包含约23mg/ml蛋白质、80mg/ml碳水化合物以及74mg/ml脂肪。在一个实施例中，混合人乳组合物包含约32cal/oz并且具有约2.8g/100kcal的pe比率。在一个实施例中，具有约2.8g/100kcal的pe比率的32cal/oz混合人乳组合物包含约30mg/ml蛋白质、80mg/ml碳水化合物以及约71mg/ml脂肪。在一个实施例中，混合人乳组合物包含约38cal/oz并且具有约1.8g/100kcal的pe比率。在一个实施例中，包含38cal/oz和约1.8g/100kcal的pe比率的混合人乳组合物包含约23mg/ml蛋白质、80mg/ml碳水化合物以及约97mg/ml脂肪。在一个实施例中，包含38cal/oz的混合人乳组合物具有约2.3g/100kcal的pe比率。在一个实施例中，包含38cal/oz和约2.3g/100kcal的pe比率的混合人乳组合物包含约30mg/ml蛋白质、80mg/ml碳水化合物以及约94mg/ml脂肪。在一个方面中，人乳组合物可配制成准备好用于喂食的标准化高脂肪人乳组合物，其包含约30到约40cal/oz。在一个实施例中，人乳组合物包含约32cal/oz。在另一实施例中，标准化高脂肪人乳组合物包含38cal/oz。在一个实施例中，标准化高脂肪人乳组合物包含约32cal/oz并且具有约2.16g蛋白质/100kcal的蛋白质与能量(pe)比率。在一个实施例中，具有约2.16g/100kcal的pe比率的32cal/oz标准化高脂肪人乳组合物包含约23mg/ml蛋白质、80mg/ml碳水化合物以及74mg/ml脂肪。在一个实施例中，标准化高脂肪人乳组合物包含约32cal/oz并且具有约2.8g/100kcal的pe比率。在一个实施例中，具有约2.8g/100kcal的pe比率的32cal/oz标准化高脂肪人乳组合物包含约30mg/ml蛋白质、80mg/ml碳水化合物以及约71mg/ml脂肪。在一个实施例中，标准化高脂肪人乳组合物包含约38cal/oz并且具有约1.8g/100kcal的pe比率。在一个实施例中，包含38cal/oz和约1.8g/100kcal的pe比率的标准化高脂肪人乳组合物包含约23mg/ml蛋白质、80mg/ml碳水化合物以及约97mg/ml脂肪。在一个实施例中，包含38cal/oz的标准化高脂肪人乳组合物具有约2.3g/100kcal的pe比率。在一个实施例中，包含38cal/oz和约2.3g/100kcal的pe比率的标准化高脂肪人乳组合物包含约30mg/ml蛋白质、80mg/ml碳水化合物以及约94mg/ml脂肪。在一些实施例中，标准化高脂肪人乳组合物可进一步包含一种或多种选自由以下组成的群组的成分：钙、氯离子、铜、铁、镁、锰、磷、钾、硒、钠以及锌。在一个方面中，被投予经强化的人乳组合物的患有bpd或具有发生bpd的风险的婴儿的改良的临床结果是医院停留时间较短。在一个实施例中，被投予用巴氏灭菌人类乳膏组合物强化的人乳组合物的婴儿的医院停留时间短至少约5天。在另一实施例中，停留时间短至少约10天。在另一实施例中，被投予用巴氏灭菌人类乳膏组合物强化的人乳组合物的婴儿的停留时间短至少约15天。在另一实施例中，被投予用巴氏灭菌人类乳膏组合物强化的人乳组合物的婴儿的停留时间短至少约20天。在另一实施例中，被投予经强化的人乳组合物的患有bpd或具有发生bpd的风险的婴儿的改良的临床结果是更早的出院后矫正胎龄。在一个实施例中，被投予用巴氏灭菌人类乳膏组合物强化的人乳组合物的婴儿的出院后矫正胎龄早至少约1周。在另一实施例中，被投予用巴氏灭菌人类乳膏组合物强化的人乳组合物的婴儿的出院后矫正胎龄早至少约3周。在另一实施例中，被投予用巴氏灭菌人类乳膏组合物强化的人乳组合物的婴儿的出院后矫正胎龄早至少约6周。在另一实施例中，改良的临床结果是生长度量值增加。在一个实施例中，生长度量值增加是身体长度增加。在另一实施例中，生长度量值增加是体重增加，其在体重低于正常值时尤其重要。在另一实施例中，生长度量值增加是头围增加。在一个实施例中，生长度量值增加是身体长度和体重都增加。在另一实施例中，生长度量值增加是身体长度和头围都增加。在一个实施例中，生长度量值增加是体重和头围都增加。在一个实施例中，生长度量值增加是身体长度、体重和头围三者都增加。在一些实施例中，本发明的组合物适用于预防具有发生bpd的风险的婴儿中的bpd。在一些实施例中，具有发生bpd的风险的婴儿是低出生体重婴儿。在一些实施例中，具有发生bpd的风险的婴儿是极低出生体重婴儿。在一些实施例中，本发明的组合物适用于降低经诊断患有bpd的婴儿中bpd的持续时间和/或严重度。在一些实施例中，提供一种方法，其用于鉴别/诊断患有bpd的婴儿并且进一步用本文中所描述的高脂肪组合物喂养婴儿，从而降低bpd的持续时间和/或严重度。在一些实施例中，bpd的持续时间和/或严重度降低与改良的临床结果相关。在一些实施例中，改良的临床结果是医院停留时间缩短。在一些实施例中，改良的临床结果是更早的出院后矫正胎龄。在一些实施例中，改良的临床结果是增加的体重、身体长度或头围中的一个或多个。具体实施方式术语“早产(premature/preterm)”和“低出生体重(lbw)”婴儿可互换使用并且是指在小于37周孕龄时出生和/或出生体重小于2500g的婴儿。具体来说，术语“极低出生体重(vlbw)”婴儿是指具有1250g或更小的出生体重的婴儿。因此，术语“lbw婴儿”包括vlbw婴儿。术语“全脂乳”是指未去除脂肪的乳制品。“生物负荷”意指可存在于乳制品中的微生物污染物和病原体(通常是活的)，例如病毒、细菌、霉菌、真菌等。术语“支气管肺发育不良”或“bpd”是指低出生体重婴儿具有罹患风险的病状，其涉及肺组织的发育异常。其特征在于肺部炎症和疤痕。患有bpd的婴儿可能需要氧疗法并且与未患bpd的vlbw婴儿相比通常需要更多的热量以维持和/或增加生长。术语“脑室内出血”或“ivh”是指血流入大脑的脑室或流体填充区域。所述病状最通常在早产婴儿中发生。术语“坏死性小肠结肠炎”或“nec”是指早产婴儿中常见和严重的肠道疾病。nec在小肠或大肠中的组织受伤或开始坏死时发生，可能归因于如氧过少或出生时血流入肠道、肠道发育不全、肠道内衬损伤、肠道中大量细菌生长和喂食配方等起因。肠道在受伤后不能保存废料可引起细菌和其它废产物逃逸到婴儿的血流或腹腔中并且有可能引起后续感染。术语“动脉导管未闭”或“pda”是其中动脉导管(在出生之前使血液在婴儿的肺周围流动的血管)未闭合的病状。当婴儿的肺填充有空气时，其通常在出生之后约数天内闭合。pda引起主动脉和肺动脉(从心脏运载血液的两个主要血管)之间的异常血液流动。术语“矫正胎龄”或“pma”是最后一次月经周期的第一天与出生之间经过的时间(孕龄)加在出生之后经过的时间(实际年龄(chronologicalage))。术语“呼吸窘迫综合症”或“rds”是指使婴儿呼吸困难的病状。这种呼吸困难可归因于肺发育不全。发育不全的肺可缺乏表面活性剂。表面活性剂是帮助肺填充空气并且阻止气囊放气的光滑物质。术语“败血症”是指潜在危及生命的感染并发症。败血症在释放到血流中以对抗感染的化学物质引起遍及身体的发炎性反应时发生。这种炎症可引起变化级联，其可损害多个器官系统，引起其发生故障。“混合人乳组合物”或“混合组合物”或“混合配制物”或任何称为“混合”的人乳产品意指其中强化剂(例如人类乳膏强化剂)已与用于喂养婴儿的单独的乳类配制物混合的组合物。在一些实施例中，本文中所描述的强化剂可与婴儿的母亲的乳汁、供体乳、标准化准备好用于喂食的人乳配制物或其它人类或非人乳或婴儿配方混合。因此，“混合组合物”是准备好用于喂食的组合物。如本文所使用，当用于描述人乳配制物/组合物时，术语“准备好用于喂食”是指准备好用于喂养婴儿的乳制品(即，不是强化剂)。在一些实施例中，通过混合强化剂与供体乳、母乳或其它标准化乳制品配制物来制得准备好用于喂养的组合物。在一些实施例中，直接从所收集的人乳供给物配制准备好用于喂养的组合物并且在无额外混合的情况下以准备好用于喂养的形式提供给婴儿。这类直接从所收集的人乳供给物配制的准备好用于喂养的配制物也称为“标准化人乳配制物”。配制物因其含有特定(即标准化)含量的成分(即脂肪、蛋白质和碳水化合物)而“标准化”。因此，如本文所使用，“标准化高脂肪人乳配制物”或“高脂肪标准化人乳配制物”是通过从人乳供给物制备配制物而直接制得的准备好用于喂养的配制物。而“准备好用于喂养的高脂肪配制物”是由混合高脂肪强化剂与准备好用于喂养的乳制品(母乳、供体乳或其它标准化乳制品)制得或直接从人乳供给物制得。如本文所使用，“强化剂”意指添加到另一种乳制品配制物(人类或其它种类)中以获得准备好用于喂养的配制物的任何人乳组合物。本文中列举的所有专利案、专利申请案和参考文献皆以全文引用的方式并入本文中。除非另有定义，否则本文中所用的技术和科学术语具有与所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。本文中提供的组合物和方法与人乳乳膏产品相关。补充人乳(例如母乳或供体乳)的基本原理源于与足月新生儿相比，来自显著过早分娩的母亲的乳汁不具有可完全符合其婴儿的增加的代谢和生长需要的足够营养含量(霍桑(hawthorne)等人,米氏儿科杂志(minervapediatr),56:359-372,2004；劳伦斯(lawrence)和劳伦斯,哺乳：医学职业指导(breastfeeding:aguideforthemedicalprofession),第6版.费城(philadelphia)：艾斯维尔莫斯比出版社(elseviermosby),2005；以及齐格勒(ziegler),用于早产婴儿的人乳(humanmilkforthepreterminfant),北美人乳储备协会国际大会(internationalcongressofthehumanmilkbankingassociationofnorthamerica).弗吉尼亚州亚历山德里亚(alexandria,va),2005)。有趣的是，所谓的“早产乳”与来自足月分娩的母亲的乳汁相比可含有更高含量的蛋白质(霍桑等人,米氏儿科杂志,56:359-372,2004；劳伦斯和劳伦斯,哺乳：医学职业指导,第6版.费城：艾斯维尔莫斯比出版社,2005；以及齐格勒,用于早产婴儿的人乳,北美人乳储备协会国际大会.弗吉尼亚州亚历山德里亚,2005)。但是，这些含量仍不足以确保适合的生长和发育的初始含量并且超出，尤其在具有预期在新生儿充分护理之前的数天内无法存活的体型的婴儿中。这些升高的营养含量还相对寿命较短，并且“早产乳”快速变得与足月乳不可区分。因此，重要的是，这些婴儿的每天膳食的营养含量符合可接受的关键组分(如热量和蛋白质)的含量。然而，极少测量供应给婴儿的人乳的热量含量。如由沃克希克(wocjik)等人(美国饮食协会杂志(jamdietassoc),109:137-140,2009)进行的研究表明，可能供应给lbw和vlbw婴儿的人乳通常不提供可满足早产婴儿的营养需要的足够量的热量。沃克希克等人2009发现供体母乳的全国样品的平均能量含量是19kcal/oz，其中25％样品低于17.3kcal/oz并且65％样品低于20kcal/oz。供体乳和母乳的另一种类似分析表明许多样品具有低于早产乳制品组合物的建议值的营养物含量，表明79％样品具有小于4g/dl的脂肪含量，56％样品具有小于1.5g/dl的蛋白质含量并且67％样品具有小于67kcal/dl的能量密度(德阿勒(dehalleuxv),瑞格(rigoj).人乳组合物中的可变性：极低出生体重婴儿中个别化强化的益处(variabilityinhumanmilkcomposition:benefitofindividualizedfortificationinvery-low-birth-weightinfants).美国临床营养学杂志(amjclinnutr)2013；98:529s-35s)。此外，未强化的人乳的矿物质含量通常不足以满足早产婴儿的较高营养物需要(夏勒(schanler),2011)。本文中所描述的高脂肪人乳组合物提供这一问题的解决方案并且可用于例如补充人乳以使热量含量增加到所需含量而不增加供应给婴儿(例如患有bpd的lbw婴儿)的体积。这在所有所需的是增加热量摄入并且不增加蛋白质含量时尤其适用。本发明的组合物通过增加热量而不增加蛋白质来解决这一问题，并且因此提供所述问题的更成本有效的解决方案。或者，高脂肪标准化人乳组合物可制成由所收集的供体乳加工的准备好用于喂养的配制物，因此消除与母乳、供体乳和/或其它标准化乳制品配制物的精确混合的需要。这些高脂肪准备好用于喂养的人乳组合物能够严格控制供应给这些婴儿的脂肪、蛋白质、碳水化合物和流体体积的量。通常使用完全非肠内营养(tpn)喂养lbw婴儿，其是一种静脉内提供营养并且绕过胃肠道的方法。然而，tpn与若干种潜在并发症相关，包括例如高血糖症、低血糖症、脂肪生成、肝并发症(例如脂肪肝和胆汁郁积)、败血症和血块。具体来说，在非肠内接收营养时，lbw婴儿的高脂肪和高蛋白质需求倾向于引起肝功能不全。因此，需要尽快向婴儿提供肠内营养而非tpn，以避免与tpn相关的不良作用。本文中所描述的高脂肪人乳组合物可用于增加人乳的热量含量和脂肪含量，从而提供用于人乳脂肪的肠内传递的手段。保持基于全脂人乳的饮食可降低并发症(如坏死性小肠结肠炎)的发病率，并且因此，预期补充有高脂肪人乳的人乳的肠内喂养可用于代替tpn。支气管肺发育不良(bpd)涉及肺组织的发育异常。其特征在于肺部炎症和疤痕。早产并且因此具有发育不全的肺或在出生之后不久经历呼吸道问题的婴儿具有支气管肺发育不良(bpd)，有时称为慢性肺病的风险。患有bpd的婴儿中的生长不足由于营养不良而显著。发生bpd的婴儿比其年龄匹配对照婴儿需要多20到40％热量(本威尔和埃伦克兰茨,2006和锡尔等人,2012)。与其增加的热量需求无关，患有并存病(如bpd)的婴儿与健康对比婴儿相比，由于其更严重的疾病状况而在生命的第一个七天中接收更多的流体和更少的能量(埃伦克兰茨(ehrenkranzra).早产婴儿的充分用于中的现有问题-营养管理以及支气管肺发育不良和医院内感染的预防(ongoingissuesintheintensivecarefortheperiviableinfant-nutritionalmanagementandpreventionofbronchopulmonarydysplasiaandnosocomialinfections).围产期学论文集2014；38:25-30)。已证实这种趋势至少持续到生命中的第五周(埃伦克兰茨.极低出生体重婴儿的早期、侵袭性营养管理：什么是证据？(early,aggressivenutritionalmanagementforverylowbirthweightinfants:whatistheevidence？),围产期学论文集2007；31:48-55)。未来营养和生长可接着由于需要流体限制、利尿剂和产后类固醇以管理这种疾病而进一步受损(锡尔等人,2012)，使得膳食的能量密度最为重要。人类乳膏组合物本文中所描述的高脂肪人乳强化剂组合物或人类乳膏强化剂组合物是由全脂人乳制得。在一个实施例中，每毫升人类乳膏组合物包含约2.0kcal到约3.0kcal或更多。在一个优选实施例中，人类乳膏组合物包含约2.5kcal/ml。预期人类乳膏组合物可包含约18％到约30％或更多的脂肪(即，脂质)。在一个实施例中，人类乳膏组合物是约25％脂肪。预期本文中所描述的人类乳膏组合物可包含一种或多种其它组分以具有所需热量含量和/或所需脂肪百分比。因此，在一个实施例中，人类乳膏组合物包含所添加的人类脱脂乳渗透物。脱脂乳渗透物(“渗透物”)是由人类脱脂乳的超滤产生的液体。渗透物含有有价值的人乳寡糖。添加到人类乳膏组合物中的渗透物可浓缩、稀释或保持纯净。在另一实施例中，除高脂肪人乳以外，人类乳膏组合物包含去离子(di)水。通常，人类乳膏组合物经冷冻用于储存和/或装运并且在使用之前解冻。在一些实施例中，人类乳膏强化剂与母乳、供体人乳或标准化人类或非人乳混合以产生可传递约30到约40cal/oz的混合组合物。在一些实施例中，混合组合物传递约32cal/oz并且具有约2.16g/100kcal的蛋白质与能量比率。在这类实施例中，混合人乳组合物传递约23mg/ml蛋白质和约74mg/ml脂肪。在另一实施例中，混合组合物传递约32cal/oz并且具有约2.77g/100kcal的蛋白质与能量比率。在这类实施例中，混合人乳组合物传递约30mg/ml蛋白质和约71mg/ml脂肪。在另一实施例中，混合组合物传递约38cal/oz并且具有约1.82g/kcal的蛋白质与能量比率。在这类实施例中，混合人乳组合物传递约23mg/ml蛋白质和约97mg/ml脂肪。在另一实施例中，混合组合物传递约38cal/oz并且具有约2.34g/kcal的蛋白质与能量比率。在这类实施例中，混合人乳组合物传递约30mg/ml蛋白质和约94mg/ml脂肪。在一些实施例中，除混合本发明的人类乳膏强化剂以外，人乳强化剂(如u.s.8,545,920中描述的强化剂)也可以与母乳、供体乳或其它标准化人类或非人类乳制品配方混合以获得上述混合组合物。高脂肪标准化人乳组合物根据本发明，还提供标准化人乳组合物，其经配制以传递大量人类脂肪并且因此总的来说，传递热量，而基本上不会使蛋白质含量增加超过正常蛋白质强化含量。这些标准化人乳配制物由所收集的人乳制成并且通常传递30到40cal/oz，其中蛋白质与能量比率在约1.5g/100kcal到约3.0g/100kcal之间的范围内。更具体地说，pe比率在约1.8g/100kcal与2.8g/100kcal之间的范围内。在某些实施例中，标准化人乳组合物传递约70与约100mg/ml之间的脂肪和约20与约30mg/ml之间的蛋白质。在这些实施例中，标准化人乳组合物还传递约80mg/ml碳水化合物。例示性标准化人乳组合物提供于表1中。表1：例示性标准化人乳组合物cal/oz(pe比率)蛋白质(mg/ml)脂肪(mg/ml)碳水化合物(mg/ml)32cal/oz(2.16g/100kcal)23mg/ml74mg/ml80mg/ml32cal/oz(2.77g/100kcal)30mg/ml71mg/ml80mg/ml38cal/oz(1.82g/kcal)23mg/ml97mg/ml80mg/ml38cal/oz(2.34g/kcal)30mg/ml94mg/ml80mg/ml特征组合物的特定组分本文中提供的乳制品组合物的一种组分是蛋白质。在身体中，需要蛋白质用于生长、酶类和激素的合成以及替换从皮肤、尿液和粪便损失的蛋白质。这些代谢过程决定了对膳食中蛋白质的总量和特定氨基酸的相对量的需求。个体膳食用蛋白质的量和类型的充分性通过测量生长、氮吸收和保留、血浆氨基酸、某些血液分析物以及代谢反应来测定。本文中所描述的乳制品组合物的另一种成分是脂肪。脂肪通常是个体的能量来源，不仅因为其高热量密度，还由于其在溶液中的低渗透活性。维生素和矿物质对个体的适当营养和发育是重要的。个体需要电解质(例如钠、钾和氯离子)以用于生长和酸-碱平衡。还需要这些电解质的足量摄入以用于替代尿液和粪便中以及从皮肤的损失。需要钙、磷和镁以用于适当的骨骼矿化和生长。微量矿物质与细胞分裂、免疫功能和生长相关。因此，需要足量的微量矿物质以用于个体生长和发育。一些重要的微量矿物质包括例如铜、镁和铁(其例如对于血红蛋白、肌血球素和含铁酶的合成是重要的)。需要锌例如以用于生长、大量酶的活性以及dna、rna和蛋白质合成。铜对于例如若干重要酶的活性来说是必需的。需要锰例如以用于骨骼和软骨的发育并且在多糖和糖蛋白的合成中是重要的。因此，本发明的人乳配制物和组合物可补充有如本文中所描述的维生素和矿物质。维生素a是例如生长、细胞分化、视力和免疫系统的适当功能所必需的脂溶性维生素。维生素d例如对于钙和(较小程度上)磷的吸收以及骨骼发育来说是重要的。维生素e(生育酚)防止细胞中多不饱和脂肪酸的过氧化，因此防止组织损伤。叶酸在例如氨基酸和核苷酸代谢中起作用。如上文所描述，人乳维生素和矿物质浓度的可变性通常需要一些强化以确保儿童接收足量的维生素和矿物质。可添加到本文中提供的人乳组合物中的维生素和矿物质的实例包括：维生素a、维生素b1、维生素b2、维生素b6、维生素b12、维生素c、维生素d、维生素e、维生素k、生物素、叶酸、泛酸、烟酸、间肌醇、钙、磷、镁、锌、锰、铜、硒、钠、钾、氯离子、铁以及硒。组合物还可以补充有：铬、钼、碘、牛磺酸、肉碱并且胆碱也可能需要补充。本文中提供的标准化人乳配制物的重量摩尔渗透浓度可影响组合物的吸附、吸收和消化。高重量摩尔渗透浓度(例如超过约400mosm/kgh2o)已与增加的坏死性小肠结肠炎(nec)相关，坏死性小肠结肠炎是一种影响新生儿的胃肠道疾病(参见例如斯里尼瓦桑(srinivasan)等人,新生儿疾病杂志(arch.dis.childfetalneonataled).89:514-17,2004)。本发明的人乳组合物的重量摩尔渗透浓度通常小于约400mosm/kgh2o。可通过所属领域中已知的方法调节重量摩尔渗透浓度。制备人类乳膏组合物和高脂肪标准化人乳组合物的方法本文中所描述的人类乳膏组合物和标准化高脂肪标准化人乳组合物是由全脂人类乳制品制备。人类乳制品可从婴儿的母亲或一种或多种供体获得。在某些实施例中，收集人类乳制品以提供人类乳制品的合并物。举例来说，人类乳制品的合并物包含来自两个或更多个(例如十个或更多个)供体的乳制品。作为另一实例，人类乳制品的合并物包含来自一个供体的两个或更多个供给物。获得供体乳通常，人类乳制品由供体提供，并且在处理任何乳制品之前预先筛检和审核供体。使用多种技术鉴别和审核适合的供体。潜在供体必须获得其医师和其儿童的儿科医师的证明作为审批流程的一部分。这尤其有助于确保供体不长期患病并且其儿童将不经历供给结果。用于鉴定和监测乳制品收集和分布的方法和系统描述于例如美国专利申请案第12/728,811号(u.s.2010/0268658)，其以全文引用的方式并入本文中。供体可被补偿或可不被补偿其供给。通常，供体筛检包括整体生活方式和病史调查表，其包括评估处方和非处方药、测试药物滥用以及测试某些病原体。可针对例如1型人类免疫缺乏病毒(hiv-1)、hiv-2、1型人嗜t淋巴细胞病毒(htlv-i)、htlv-ii、b型肝炎病毒(hbv)、c型肝炎病毒(hcv)和梅毒筛检供体或其乳制品。这些实例不打算是所有待筛检的可能病原体的详尽清单。可周期性重新审核供体。举例来说，如果供体希望持续供给，那么供体需要每四个月一次经历通过其初始审核中使用的方案进行的筛检。未被重新审核或不合格的供体被推迟直到其被重新审核或合格，或在由重新审核筛检的结果保证时被永久性推迟。在后一种情形的情况下，从库存去除所有剩余的由所述供体提供的乳制品并且摧毁或仅用于研究目的。供体可在指定的机构(例如乳制品储备办公室)供给或在一个优选实施例中，在家中产奶。如果供体在家中产奶，那么其将用例如所提供的温度计测量其冷冻器中的温度，以确认其足够冷以储存人乳以便审核通过。测试供体身份在供体获批准后，可对所供给的人乳进行供体身份匹配，因为乳制品可有供体在其家中生产并且不在乳制品储备机构收集。在具体实施例中，可针对遗传标记(例如dna标记)对每个供体的乳制品取样以保证乳制品真正来自获批准的供体。这类个体鉴别技术在所属领域中已知(参见例如国际申请案第pct/us2006/36827号，其以全文引用的方式并入本文中)。可储存(例如在-20℃或更冷的温度下)和隔离乳制品直到接受测试结果。举例来说，本文中提供的方法可包括用于从前在人类母乳供体获得生物参考样品的步骤。这类样品可通过所属领域中已知的方法获得，如(但不限于)细胞的颊部抹拭样品，或所抽血液样品、乳汁、唾液、发根或其它便利的组织。参考供体核酸(例如基因组dna)的样品可从任何便利的生物样品分离，包括(但不限于)乳汁、唾液、颊内细胞、发根、血液以及具有完整间期细胞核或期细胞的任何其它合适的细胞或组织样品。样品标记有独特参考编号。可针对可鉴别潜在供体的一种或多种标记物在获得样品时或近期分析样品。分析结果可储存在例如计算机可读媒体上。或者或另外，可在稍后的时间储存和分析样品以鉴别标记物。预期生物参考样品可以是由所属领域中已知的方法(如str基因座的str分析、hla基因座的hla分析或个别基因/等位基因的多重基因分析)规定类型的dna。将参考样品的dna类型概况记录和储存在例如计算机可读媒体上。此外预期可使用所属领域中已知的抗体或其它用于测定自身抗原概况的方法针对自身抗原来测试生物参考样品。抗原(或另一种肽)概况可记录和储存在例如计算机可读媒体上。采集人乳的测试样品以用于鉴别一种或多种身份标记。针对与供体的参考样品相同的标记分析所供给的人乳的样品。比较参考生物样品与所供给的乳制品的标记概况。标记之间的匹配度(和不具有任何其它不匹配的标记)将表明所供给的乳制品来自与供给参考样品相同的个体。匹配度不足(或存在其它不匹配标记)将表明所供给的乳制品来自非测试供体或混杂有来自非测试供体的液体。可针对超过一种标记测试所供给的人乳样品和所供给的参考生物样品。举例来说，可针对多个dna标记和/或肽标记测试每个样品。然而，两种样品都必要测试至少一些相同标记以比较来自每个样品的标记。因此，可针对是否存在不同身份标记概况来测试参考样品和所供给的人乳样品。如果不存在除来自预期个体的身份标记概况以外的身份标记概况，那么其通常表明不存在来自其它人类或动物的污染所供给的人乳的液体(例如乳汁)。如果存在除预期个体信号以外的信号，那么结果表示污染。这类污染将引起乳制品不能通过测试。参考样品和所供给的人乳的测试可在供给机构和/或乳制品处理机构进行。可储存参考样品测试的结果并且与相同供体的任何未来供给物比较。筛检污染物接着测试乳制品的病原体。可按基因方式(例如通过聚合酶链反应(pcr))筛检乳制品以鉴别例如病毒，如hiv-1、hbv和hcv。也可以使用通过培养物筛检多种细菌物种、真菌和霉菌的微生物盘来检测污染物。举例来说，可测试微生物盘的好氧菌数、蜡样芽胞杆菌(bacilliuscereus)、大肠杆菌(escherichiacoli)、沙门氏菌(salmonella)、假单胞菌(pseudomonas)、大肠杆菌群(coliforms)、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、酵母和霉菌。具体来说，蜡状芽孢杆菌是无法通过杀菌去除的病原性细菌。可在杀菌之前和之后进行病原体筛检。除筛检病原体以外，还可以针对药物滥用(例如可卡因、鸦片剂、合成类鸦片(例如羟考酮/羟吗啡酮)甲基安非他命(methamphetamines)、苯并二氮呯、安非他命和thc)和/或掺杂物(如非人类蛋白质)测试供体乳。举例来说，可使用elisa针对非人类蛋白质(如牛蛋白质)测试乳制品以确保例如牛乳或牛乳婴儿配方未添加到人乳中，例如以在供体被补偿给供时增加供给量。还可以筛检供体乳的一种或多种掺杂物。掺杂物包括添加到人乳供给物中的任何非人类乳液或填充剂，从而引起供给物不再是未经掺杂的纯人乳。待筛检的具体掺杂物包括非人类乳制品和婴儿配方。如本文中所使用，“非人类乳制品”是指动物、植物和以合成方式衍生的乳制品。非人类动物乳制品的实例包括(但不限于)水牛乳、骆驼乳、奶牛乳、驴乳、山羊乳、马乳、鹿乳、绵羊乳和牦牛乳。非人类植物衍生乳制品的实例包括(但不限于)杏仁乳、椰子乳、木棉乳、燕麦乳、稻米乳和大豆乳。婴儿配方的实例包括奶牛乳配方、大豆配方、水解物配方(例如部分水解配方或充分水解配方)和氨基酸或元素配方。奶牛乳配方也可以称为乳类配方。在具体实施例中，筛检的掺杂物包括奶牛乳、奶牛乳配方、山羊乳、大豆乳和大豆配方。所属领域中已知的方法可适用于检测人乳样品中的非人类乳蛋白，例如奶牛乳和大豆蛋白质。具体来说，利用对在掺杂物中发现的未在人乳中发现的蛋白质具有特异性的抗体进行的免疫分析可用于检测人乳样品中蛋白质的存在。举例来说，酶联免疫吸附分析(elisa)，如夹心elisa，可用于检测人乳样品中掺杂物的存在。可人工或自动进行elisa。另一种常用蛋白质检测分析法是西方印迹法或免疫墨点法。流式细胞测量术是另一种可用于检测人乳样品中的掺杂物的免疫分析技术。elisa、西方印迹法和流式细胞测量术方案是所属领域中众所周知的并且相关试剂盒可商购。另一种适用于检测人乳中的掺杂物的方法是红外线光谱法并且尤其是中间范围傅里叶变换红外线光谱测定法(mid-rangefouriertransforminfraredspectrometry；ftir)。可在筛检之前收集人乳。在一个实施例中，从来自相同个体的超过一次供给收集人乳。在另一实施例中，从两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个或十个或更多个个体收集人乳。在具体实施例中，从十个或更多个个体收集人乳。可在通过混合来自两个或更多个个体的人乳获得样品之前收集人乳。或者，可在已经获得样品之后收集人乳样品，从而保留每个供给分离物的剩余物。如果人乳样品中存在占乳制品供给物的总体积的约20％或更多、约15％或更多、约10％或更多、约5％或更多、约4％或更多、约3％或更多、约2％或更多、约1％或更多或约0.5％或更多的掺杂物，那么筛检步骤将产生阳性结果。针对一种或多种掺杂物筛检所供给的人乳可在供给机构和/或乳制品处理机构进行。选择已测定不含掺杂物或发现对掺杂物呈阴性的人乳并且可储存和/或进一步处理。丢弃含有掺杂物的人乳并且供体可能不合格。举例来说，如果在来自同一个供体的一个或多个人乳样品中发现掺杂物，那么供体不合格。在一些实施例中，当在来自同一个供体的两个或更多个人乳样品中发现掺杂物时，供体不合格。处理人乳在筛检人乳后，将其处理以产生高脂肪产物，例如人类乳膏强化剂组合物或高脂肪标准化人乳组合物。供给机构和乳制品处理机构可以是相同或不同机构。乳制品的处理可用大量人乳进行，例如约75升/批到约10,000升/批起始物质(例如约2,500升/批或约2,700升/批或约3,000升/批或约5,000升/批或约7,000升/批或约7,500升/批或约10,000升/批)。获得包括来自人乳的脂质的组合物以向患者提供营养的方法描述于2007年12月10日申请的pct申请案pct/us07/86973(wo2008/073888)中，其内容以全文引用的方式并入本文中。在仔细分析人乳以用于如上文所描述的鉴别目的和避免污染物之后，乳制品接着经历过滤(例如通过约200微米过滤器)和热处理。举例来说，可在约63℃或更高的温度下处理组合物约30分钟或更长时间。随后，将乳制品转移到分离器(例如离心机)中以分离乳膏(即，脂肪部分)与脱脂物。可将脱脂物转移到第二处理箱中，其中其保持在约2到8℃下直到过滤步骤。任选地，从脱脂物分离的乳膏可再经历分离以去除更多的脱脂物。在分离乳膏与脱脂物之后，脱脂物部分经历进一步过滤，例如超滤。这一过程通过滤出水来浓缩脱脂乳中的营养物。在浓缩期间获得的水称为渗透物。可进一步处理所得脱脂物部分以产生人乳强化剂和/或标准化人乳配制物。处理人乳以获得人乳强化剂(例如prolactplustm人乳强化剂，例如和/或其由人乳制备并且含有各种浓度的营养组分)和强化剂组合物描述于2007年11月29日申请的美国专利申请案第11/947,580号(u.s.2008/0124430)中，其内容以全文引用的方式并入本文中。这些强化剂可添加到乳母的乳汁中以增强用于例如早产婴儿的乳制品的营养含量。获得标准化人乳配制物(由prolact20tm和/或prolact24tm例示)和配制物本身的方法还论述于2007年11月29日申请的美国专利申请案第11/947,580号(u.s.2008/0124430)中，其内容以全文引用的方式并入本文中。这些标准化人乳配制物可用于喂养例如婴儿。其提供营养性人类衍生配制物并且可替代母乳。类似地，其中描述的用于获得标准化人乳配制物的方法可用于产生本发明的高脂肪标准化人乳组合物。配制人类乳膏组合物在从脱脂物部分分离乳膏部分后，测量乳膏部分的热量含量。在一个优选实施例中，如果乳膏部分的热量含量或脂肪百分比超过所需含量，可将一定体积的来自脱脂物部分的超滤的渗透物添加到乳膏部分中，从而提供具有所需热量含量的经配制的人类乳膏组合物。或者，在另一优选实施例中，可将去离子水添加到乳膏部分中以提供经配制的人类乳膏组合物。举例来说，人类乳膏组合物的所需热量含量是每毫升约2.0kcal到约3.0kcal或更高。在一个优选实施例中，所需热量含量是约2.5kcal/ml。在另一实例中，人类乳膏组合物的所需脂肪百分比是约20％到约30％或更多的脂质。在某些实施例中，所需脂肪百分比是约25％脂质。包装和杀菌在任选地向乳膏中添加渗透物或去离子水之后，乳膏组合物经历巴氏灭菌。举例来说，可将组合物置放于通过铂固化硅橡胶导管连接到高温、短时(htst)巴氏灭菌器的处理箱中。在巴氏灭菌之后，可将乳膏组合物收集到第二处理箱中并且冷却。可使用所属领域中已知的其它巴氏灭菌方法。举例来说，在槽中巴氏灭菌中，将箱中的乳膏组合物加热到最低63℃并且保持在所述温度下至少三十分钟。乳膏组合物上方的空气蒸汽加热到至少三种高于乳膏组合物温度的摄氏温度。在一个实施例中，产物温度是约66℃或更高，产物上方的空气温度是约69℃或更高，并且产物经历巴氏灭菌约30分钟或更长时间。在另一实施例中，进行htst和槽中巴氏灭菌。经巴氏灭菌的乳膏组合物通常经无菌处理。在冷却到约2到8℃之后，将产物填充到所需容积的容器中，并且收集乳膏组合物的多种样品以用于营养和生物负荷分析。营养分析确保乳膏组合物的适当热量和脂肪含量。产生各容器的反映营养分析的标签。生物负荷分析测试是否存在微生物污染物，例如总好氧菌数、蜡状芽孢杆菌、大肠杆菌、大肠菌(coliform)、假单胞菌、沙门氏菌、葡萄球菌属、酵母和/或霉菌。生物负荷测试可以是基因测试。在分析完成和获得所需结果后将产物包装和装运。在一个实施例中，每毫升所得人类乳膏组合物包含约2.0kcal到约3.0kcal或更多。在一个优选实施例中，人类乳膏组合物包含约2.5kcal/ml。预期所得人类乳膏组合物包含约20％到约30％或更多的脂肪。在一个实施例中，人类乳膏组合物是约25％脂肪。人类乳膏组合物和高脂肪标准化人乳组合物的用途本文中所描述的人类乳膏组合物可用作补充营养。因此，本文中所描述的人类乳膏组合物可肠内或经口(例如瓶哺法)投予。用于有需要的患者的人类脂质关于非肠内营养的使用(静脉内喂养(例如完全非肠内营养)的实践)描述于2007年12月10日申请的pct申请案pct/us07/86973(wo2008/073888)中，其内容以全文引用的方式并入本文中。所披露的人类乳膏组合物油气适用于补充婴儿(尤其患有bpd或具有增加的发生bpd的风险的lbw婴儿)的人乳，以使人乳的热量含量提高到所需水平。类似地，本文中所描述的高脂肪标准化人乳组合物还尤其适用作用于喂养患有bpd或具有发生bpd的风险的lbw婴儿的准备好用于喂养的配制物，以便向vlb婴儿传递必需的热量含量而不存在混合强化剂与母乳或另一种供体/标准化乳制品配制物的附加步骤。通常在nicu中向早产婴儿肠内投予人乳。肠内营养是管喂养(例如鼻胃管、口胃管、经幽门和经皮)的实践。人乳(例如母乳或供体乳)通常不符合lbw婴儿的热量需求(沃克希克等人,美国饮食协会杂志,109:137-140,2009)。因此，在一个实施例中，将本发明的人类乳膏组合物添加到人乳中，从而增加热量含量同时还保持婴儿的完全人乳饮食，并且避免与tpn相关的并发症。类似地，可由供体乳产生模拟经乳膏强化的乳制品的准备好用于喂养的人乳组合物，从而避免需要混合人类乳膏强化剂与母乳或在母乳或供体乳不可用的情况下。在一个实施例中，包含人类乳膏组合物或标准化高脂肪人乳组合物的肠内营养是用于早产或lbw婴儿。在另一实施例中，包含人类乳膏组合物或标准化高脂肪人乳组合物的肠内营养是用于患有支气管肺发育不良(bpd)的早产或lbw婴儿。本文中所描述的人类乳膏组合物和高脂肪标准化人乳组合物可用于喂养患有bpd或具有发生bpd的风险的婴儿。在一个实施例中，喂养引起改良的临床结果。在一个实施例中，改良的临床结果是被投予用巴氏灭菌人乳乳膏组合物强化的人乳组合物的患有bpd或具有发生bpd的风险的婴儿的医院停留时间较短。在一个实施例中，停留时间比患有bpd或具有发生bpd的风险的婴儿短至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天或更多天。在另一实施例中，改良的临床结果是被投与用巴氏灭菌人乳乳膏组合物强化的人乳组合物的患有bpd或具有发生bpd的风险的婴儿的出院后矫正胎龄更早。在一个实施例中，出院后矫正胎龄比患有bpd或具有发生bpd的风险的婴儿早至少1、2、3、4、5或6周或更多周。在一个实施例中，与传递本发明的人类乳膏组合物或高脂肪标准化人乳组合物相关的改良的临床结果是生长度量值(包括身体长度、体重和/或头围)增加。在一个实施例中，与传递本发明的人类乳膏组合物或高脂肪标准化人乳组合物相关的改良的临床结果是bpd的发病率和/或严重度降低。在一个实施例中，提供使人乳的热量含量增加到所需热量含量水平的方法。所述方法包含以下步骤：获得人乳样品(例如母乳或供体乳或来源于母亲和/或供体的乳制品的合并物)、测量人乳的热量含量、测定使人乳的热量含量提高到所需热量含量水平所需的人乳乳膏组合物的体积以及向人乳的容器中添加所述体积的人乳乳膏组合物。举例来说，所需热量含量是20kcal/oz或更多。在另一实施例中，所需热量目标是24kcal/oz或更多。在另一实施例中，所需热量目标是26kcal/oz或更多。在另一实施例中，所需热量目标是28kcal/oz或更多。在另一实施例中，所需热量目标是30kcal/oz或更多。在另一实施例中，所需热量目标是32kcal/oz或更多。在另一实施例中，所需热量目标是34kcal/oz或更多。在另一实施例中，所需热量目标是36kcal/oz或更多。在另一实施例中，所需热量目标是38kcal/oz或更多。在另一实施例中，所需热量目标是40kcal/oz或更多。用于增加人乳的热量含量的人乳乳膏组合物可包含例如约2.5kcal/ml和/或约25％脂肪。在某些实例中，可能还需要用含有蛋白质的人乳强化剂强化人乳组合物。尤其优选的人乳强化剂包括例如美国专利案第8,545,920号中描述的prolact+tm强化剂系列。在一些情况下，待喂养的婴儿的母乳不可用。在这类情况下，可根据本发明的方法使用供体乳。或者，也可以使用标准化准备好用于喂养的人乳配制物，例如prolact20tm或prolact24+tm。在极少数实例中，人乳完全不可用，在这类情况下，可根据本发明的方法使用婴儿配方和非人乳强化剂。在一些情况下，可能需要降低其中添加人类乳膏组合物的人乳的量以保持投予或供应给婴儿的总体积相同。举例来说，可在添加乳膏组合物之前去除相同体积的人乳。本文中列举的所有文献都以全文引用的方式明确地并入以用于所有目的。实例以下实例意图说明但不限制本发明。实例1人乳乳膏强化剂产物为了提供可使母乳或供体乳增加所需量的热量而不增加大量体积的营养补充物，制备可肠内传递的人类乳膏强化剂组合物，从而避免与tpn相关的不良作用。来自预先筛检和审核的供体的人乳混合在一起以产生供体乳的合并物。在无尘室环境中，进一步测试供体乳的合并物的特定病原体和牛蛋白质。具体地说，使用pcr测试来筛检乳制品中是否存在hiv-1、hbv和hcv。还进行测试例如好氧菌数、蜡样芽胞杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、假单胞菌、大肠杆菌群、金黄色葡萄球菌、酵母和霉菌的微生物盘。将供体乳的合并物超速离心以产生乳膏部分和脱脂乳部分。接着通过添加一定量的从脱脂物部分超滤的水(人类脱脂乳超滤渗透物)来配制符合特定脂肪和热量规格的乳膏部分。具体地说，将乳膏部分标准化为25％脂质并且含有约2.5kcal/ml。接着标准化乳膏组合物根据由fda的巴氏灭菌乳制品法令设定的条例被巴氏灭菌。在巴氏灭菌之后，接着将标准化乳膏组合物填充到高密度聚乙烯瓶中并且冷冻。将瓶子称重以确保所需体积填充到瓶子中。接着将瓶装乳膏组合物隔离知道审查来自微生物盘的所有资料和进行全面营养分析。瓶装乳膏组合物标记有批次特定“有效”日期和产品批号。接着乳膏产物在填充有干冰的隔离冷却器中冷冻装运到目的地，例如医院。实例2标准化高脂肪人乳组合物为了提供可传递大量热量而不增加大量体积的标准化准备好用于喂养的配制物，产生可肠内传递的高脂肪人乳人类组合物，从而避免与tpn相关的不良作用。来自预先筛检和审核的供体的人乳混合在一起以产生供体乳的合并物。在无尘室环境中，进一步测试供体乳的合并物的特定病原体和牛蛋白质。具体地说，使用pcr测试来筛检乳制品中是否存在hiv-1、hbv和hcv。还进行测试例如好氧菌数、蜡样芽胞杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、假单胞菌、大肠杆菌群、金黄色葡萄球菌、酵母和霉菌的微生物盘。图1是展示产生人乳强化剂的实施例的图。经筛检、合并的乳制品经历过滤(例如通过约200微米过滤器)(步骤2)和热处理(步骤3)。举例来说，可在约63℃或更高的温度下处理组合物约30分钟或更长时间。在步骤4中，将乳制品转移到分离器(例如离心机)中以分离乳膏与脱脂物。可将脱脂物转移到第二处理箱中，其中其保持在约2到8℃下直到过滤步骤(步骤5)。任选地，步骤4中从脱脂物分离的乳膏可再经历分离以产生更多的脱脂物。在分离乳膏和脱脂物(步骤4)之后，将所需量的乳膏添加到脱脂物中，并且组合物再经历过滤(步骤5)，例如超滤。这一过程通过滤出水来浓缩脱脂乳中的营养物。在浓缩期间获得的水称为渗透物。在超滤期间使用的过滤器可被后洗涤并且将所得溶液添加到脱脂物中以最大化所得营养物的量。接着掺合脱脂物与乳膏(步骤6)并且收集样品以用于分析。此时在过程期间，组合物通常含有：约8.5％到9.5％脂肪、约3.5％到约4.3％蛋白质；以及约8％到10.5％碳水化合物，例如乳糖。在步骤4中分离乳膏和脱脂物之后，乳膏流动到储料槽(例如不锈钢容器)中。可分析乳膏的热量、蛋白质和脂肪含量。当已知乳膏的营养含量时，可将一部分乳膏添加到经历过滤(例如超滤)(步骤5)的脱脂乳中以获得所制备的特定产物所需的热量、蛋白质和脂肪含量。可在巴氏灭菌之前向乳制品中添加矿物质。此时，经处理的组合物可在添加矿物质之前冷冻并且在晚些时候解冻以用于进一步处理。也可以储存(例如冷冻)任何未使用的过量乳膏。任选地，在冷冻经处理的组合物之前，收集样品以用于矿物质分析。在已知经处理的乳制品的矿物质含量之后，可将组合物解冻(如果其被冷冻)并且可添加所需量的矿物质以实现目标值。在step6和/或任选的冷冻和/或矿物质添加之后，组合物经历巴氏灭菌(步骤7)。举例来说，可将组合物置放于通过铂固化硅橡胶导管连接到高温、短时(htst)巴氏灭菌器的处理箱中。在巴氏灭菌之后，可将乳制品收集到第二处理箱中并且冷却。可使用所属领域中已知的其它巴氏灭菌方法。举例来说，在槽中巴氏灭菌中，将箱中的乳制品加热到最低63℃并且保持在所述温度下至少三十分钟。乳制品上方的空气蒸汽加热到至少三种超过乳制品温度的摄氏温度。在一个实施例中，产物温度是约66℃或更高，产物上方的空气温度是约69℃或更高，并且产物经历巴氏灭菌约30分钟或更长时间。在另一实施例中，进行htst和槽中巴氏灭菌。所得高脂肪标准化人乳组合物通常经无菌处理。在冷却到约2到8℃之后，将产物填充到所需容积的容器中，并且收集强化剂的多种样品以用于营养和生物负荷分析。营养分析确保组合物的适当含量。产生各容器的反映营养分析的标签。生物负荷分析测试是否存在污染物，例如总好氧菌数、蜡状芽孢杆菌、大肠杆菌、大肠菌、假单胞菌、沙门氏菌、葡萄球菌属、酵母和/或霉菌。生物负荷测试可以是基因测试。实例3人乳乳膏产品用于极早产婴儿引起更短的医院停留时间在多中心试验中，根据研究所标准喂养方案向婴儿供应排它性人乳饮食。这种饮食包括母乳或用巴氏灭菌供体hm衍生的强化剂强化的巴氏灭菌供体人乳prolact+h2mf(加利福尼亚州普罗拉克塔生物科技公司)。在获得知情同意书之后，婴儿通过用于四个成员的模块(其尺寸是盲的)随机分成两组。由于逻辑原因，研究组的屏蔽仅能够在土改研究所实现。在婴儿开始耐受经强化的肠内膳食(约100cc/kg/d)之后，用近红外线乳制品分析器(spectrastar2400rtw；康涅狄格州布洛克菲尔德优尼特科技公司(unityscientific,brookfieldconnecticut))开始乳制品分析。研究所不根据标准实践分析对照组中婴儿的基本乳制品供应。随机分配到乳膏组的婴儿在发现其母乳或供体人乳低于20kcal/oz时补充乳膏。通过由海尔(hair)等人概述的程序(海尔(hair,a.b.)等人,人乳乳膏作为补充剂以用于750-1250g出生体重婴儿中排它性基于人乳的饮食的标准强化的随机试验(randomizedtrialofhumanmilkcreamasasupplementtostandardfortificationofanexclusivehumanmilk-baseddietininfants750-1250gbirthweight).儿科杂志,2014.165(5):第915-920页)。从医学记录获得新生儿人口统计特征和临床过程。所记录的结果变量包括以医药方式(吲哚美辛(indomethacin)或布洛芬(ibuprofen)疗程)或以手术方式管理的动脉导管未闭(pda)、血培养证实的败血症、坏死性小肠结肠炎(由改良的贝尔准则(bellcriteria)(沃尔什(walsh)1986)定义为2期nec或更严重病症)、bpd(由在36周矫正胎龄(pma)时需要氧疗法以维持足够范围的氧饱和度来表征)、死亡率、停留时间、出院后pma以及生长参数(体重、长度和头围)。将所有生长参数标绘在奥尔森曲线(olsencurve)(奥尔森(olsenie),格罗曼(grovemansa),劳森(lawsonl),克拉克(clarkrh),泽梅尔(zemelbs).基于美国资料的新子宫内生长曲线(newintrauterinegrowthcurvesbasedonunitedstatesdata).儿科(pediatrics)2010:125；e214)以获得生长百分点。发展bpd的婴儿由于这一群体的需要特定营养而被选择用于子群分析。进行患有bpd的对照婴儿与患有bpd的介入组的对比。使用关于定量资料的威尔科克森秩和检验(wilcoxonrank-sumtest)和关于类别资料的费舍尔精确检验(fisher'sexacttest)或其多项式等效物进行单变量统计分析。使用关于均一性的卡方检验(chisquaretest)来分析乳膏组对比对照组中婴儿的类别临床结果。出院时los和pma的分析使用控制孕龄、出生体重以及是否存在bpd以及bpd和乳膏使用的相互相用(作为研究组的主要作用)的线性模型，并且bpd可具有由bpd与乳膏使用的倍增相互相用表示的非线性组分。试验中随机分配总共78名出生时体重在750与1250g之间的婴儿；这些婴儿中的三名从分析中排除(一名由于在乳制品分析开始之前的败血症和后续肠梗阻，一名由于临床显著先天性心脏病和染色体异常，并且一名由于在强化膳食开始之前的肠穿孔)。因此，在应用排除准则之后，分析中包括75名婴儿(对照婴儿n＝37，乳膏组婴儿n＝38)。在参与研究时，对照组与乳膏介入组的婴儿特征不存在显著差异(表2)。在子群分析中还评估二十一名患有bpd的婴儿。患有bpd的婴儿的子群未呈现基线特征的任何显著差异(表3)。表2.婴儿人口统计资料和特征(平均值±sd)表3.bpd子群人口统计资料注意：本表中类别资料的所有分析使用费舍尔精确检验或其多项式等效物。临床结果列举于表4中。在使用上述线性调节模型之后，这些结果由于乳膏组(74±22天)与对照组(86±39天)相比停留时间(los)较短的趋势而值得注意，其中p值是0.05。这种趋势还在接收乳膏的婴儿的出院后pma中值得注意，所述婴儿具有比未接收乳膏的婴儿早平均1.7周的出院后pma(乳膏组是38.2±2.7周并且对照组是39.9±4.8周，p＝0.03，再次使用线性调节模型)。类似地，存在乳膏组与对照组相比增加体重增量、增加长度生长以及增加头围的趋势(体重增量：对照组是12.4克/千克/天±3.9并且乳膏组是14.0克/千克/天±2.5；长度：对照组是0.83厘米/周±0.41并且乳膏组是10.3厘米/周±0.33；头围：对照组是0.84厘米/周±0.22并且乳膏组是0.90厘米/周±0.19)。这些结果与是否存在bpd相关(表5)。意外的是，在这一子集中，发现接收乳膏的婴儿比对照组早平均17天出院(los：乳膏组是104±23天并且对照组是121±49天，p＝0.08)。类似地，接收乳膏的患有bpd的婴儿的出院后pma比患有bpd的对照个体早平均3.1周(出院后pma：乳膏组是41.3±2.7周并且对照组是44.2±6.1周，p＝0.08)。表4.研究婴儿的临床结果表5.患有bpd的婴儿的临床结果在两个组之间未发现需要介入的败血症或pda的比率的显著差异。类似地，发现在第36周时孕龄较小的婴儿的百分比(奥尔森曲线上<第10个百分点)在对照组与介入组之间并无显著差异。值得注意的是，在这一研究中未记录到死亡或坏死性小肠结肠炎发作。发现与未接收乳膏补充物的早产婴儿相比，接收新型人乳衍生的乳膏补充物作为标准强化疗程的助剂的早产婴儿具有更短的los和更早的出院后pma。引人注目的是，接收乳膏补充物的患有bpd的婴儿与其未接收乳膏补充物的bpd对应物相比还具有显著更短的los和更早的出院后pma。乳膏组中婴儿的更早出院可具有这一群体的多个临床指示。成本抑制作为最明显的益处存在。通过分析来自医疗费用与利用项目(healthcarecostandutilizationproject)的2001全国住院病人样品，拉塞尔(russell)等人(拉塞尔(russellrb)等人,美国早产和低出生体重婴儿的住院成本(costofhospitalizationforpretermandlowbirthweightinfantsintheunitedstates).儿科2007；120:e1-e9.)发现尽管早产或低出生体重的诊断仅占婴儿住院的8％，但这些诊断占成本的47％(约58亿美元)。在早产的常见并存病中，已证实bpd与最高疾病相关成本量相关，其中费用达到未罹患bpd的孕龄匹配婴儿的护理所需量的2.3倍(约翰逊(johnsontj),帕特尔(patelal),赫吉尔(jegierbj),恩斯特龙(engstromjl),迈耶(meierpp).极低出生体重婴儿中的合并症开销(costofmorbiditiesinverylowbirthweightinfants).儿科杂志2013；162:243-9)。关于患有bpd的婴儿的子集所发现的特定益处可归因于足够的营养在肺部生长和发育中起到的重要作用(乔布(jobeah).让我们喂养早产的肺(let’sfeedthepretermlung).儿科杂志(瑞奥(rioj))2006；82(3):165-6；维姆霍勒等人,关于支气管肺发育不良的早产婴儿的营养(nutritionofpreterminfantsinrelationtobronchopulmonarydysplasia).bmc肺医学(bmcpulmonarymedicine)2011；11:7)。多个动物模型表明营养不良对肺结构的不良影响。马特隆(mataloun)等人证明热量限制可使早产兔的肺中的肺泡数目和胶原沉积显著降低30％(马特隆(matalounmm),里贝罗(rebellocm),马斯卡瑞迪(mascarettirs),多尼科夫(dohlnikoffm),里奥尼(leonecr).早产兔中对营养限制和高氧的肺反应(pulmonaryresponsestonutritionalrestrictionandhyperoxiainprematurerabbits).儿科杂志(瑞奥)2006；82:179-85)。类似地，当马萨罗(massaro)等人限制成年大鼠的摄入时，肺泡数目降低55％并且肺泡表面积降低5％(马萨罗(massarogd)等人,肺泡：内源性程序化破坏和再生(lungalveoli:endogenousprogrammeddestructionandregeneration).美国生理肺细胞分子生理学杂志(amjphysiollungcellmolphysiol)2002；283:l305-9.)。这些变化已在饥饿的人类模型中证实，如在第二次世界大战中华沙犹太区(warsawghetto)的囚犯的尸检(马萨罗(massarod),马萨罗(massarogd).饥饿疾病和肺泡(hungerdiseaseandpulmonaryalveoli).美国呼吸与重症医学杂志(amjrespircritcaremed)2004；170:723-4)和患有神经性厌食症的年轻女性的ct扫描(考克森(coxsonho)等人,神经性厌食症患者中的早期肺气肿(earlyemphysemainpatientswithanorexianervosa).美国呼吸与重症医学杂志2004；170:748-752)中发现的气肿性变化。因此，我们的研究中对照个体的降低的热量摄入可对其在出生后时期中的继续肺发育具有干扰。这种营养不良又可减弱肺功能(本威尔和埃伦克兰茨，2006)，引起延长其住院时间的其它并发症。介入组的膳食中提供的增加的人乳脂肪和脂质含量还可对bpd患者具有有利影响。增加的脂肪含量改良脂肪可溶性维生素(如维生素a)的生物可用性(本威尔和埃伦克兰茨,2006)，已独立地证实所述脂肪可溶性维生素可降低bpd发病率(埃伦克兰茨2014；阿特金森(atkinsonsa).用于预防支气管肺发育不良和从其恢复的婴儿的具体营养需求(specialnutritionalneedsofinfantsforpreventionofandrecoveryfrombronchopulmonarydysplasia).营养学杂志(jnutr)2001；131:942s-46s)。传递额外脂质以满足患有bpd的婴儿的增加的热量需求(本威尔和埃伦克兰茨,2006和锡尔等人,2012)也可以是有利的，因为脂肪的代谢与碳水化合物的代谢相比产生较少二氧化碳(本威尔和埃伦克兰茨,2006)。此外，在人乳发现的特定脂质可帮助产生整体临床益处。举例来说，肌醇是存在于人乳中的磷脂，提出其可促进肺表面活性剂的合成和分泌(阿特金森,2001)。鲁迪格(rüdiger)等人(鲁迪格(rüdigerm)等人,在气管抽出物中具有高多不饱和脂肪酸和缩醛磷脂内含物的早产婴儿不太经常发生支气管肺发育不良(preterminfantswithhighpolyunsaturatedfattyacidandplasmalogencontentintrachealaspiratesdevelopbronchopulmonarydysplasialessoften).儿科危重病医学(pediatrcritcaremed).2000；28:1572-77)还证明在气管抽出物中具有高浓度多不饱和脂肪酸的早产婴儿不大可能发生bpd。此外，这种乳膏配制物在2.5kcal/ml下可增加大量热量而不显著增加整体膳食体积。流体限制在vlbw婴儿的管理中尤其重要，因为vlbw婴儿倾向于发生肺水肿(比利威尔和埃伦克兰茨,2006)。相应地，已证明生命周期的第一个十天中的较高流体摄入和较低体重减轻可增加婴儿发生bpd的风险(奥(ohw)等人,极低出生体重婴儿中生命周期的第一个十天期间的流体摄入和体重减轻与支气管肺发育不良的风险之间的关联(associationbetweenfluidintakeandweightlossduringthefirsttendaysoflifeandriskofbronchopulmonarydysplasiainextremelylowbirthweightinfants).儿科杂志2005；147:786-90.)。实际上，维姆霍勒等人(维姆霍勒等人2011)发现在其研究中所有在生命周期的第一个14天中接收超过所建议的1840ml/kg流体的婴儿随后发生bpd。已假设较高流体摄入可抑制出生后细胞外流体收缩过程，引起肺适应性降低和需要较高通气支持，其可能损害肺组织并且引起疾病(奥等人2005)。因此，改良机制以提供安全的热量密集型膳食对这一群体来说是最重要的。应进行关于这种和其它热量密集型产物降低流体摄入和并存病的后续发生的效用的其它研究。综合起来，接受本发明的乳膏补充物的婴儿具有较短医院停留时间和更早的出院后pma。这种趋势似乎尤其影响患有bpd的婴儿子集。这一查找结果在降低医疗成本、改良个体强化策略和增强早产婴儿的整体营养方面具有显著影响。可使用添加有乳膏补充物的排它性人乳膳食或使用标准化高脂肪人乳配制物获得合适的营养。当前第1页12