本发明涉及保健食品领域，特别涉及杞咖益元泡腾片及其制备工艺和应用。
背景技术：
：疲劳是人体一个极其复杂的生理状态,一般指身体与精神状态的下降而导致工作能力及工作效率的衰退。生理疲劳指由于肌肉持续保持某种状态或不停的收缩和舒张而引起的运行能力的下降。1982年第5次国际运动生物化学学术会议，将疲劳概念统一定义为:“机体过程不能持续其在某一特定的水平和（或）不能维持预定的运动强度”。总之,疲劳是机体的一系列复杂的生理生化变化过程，是人体的脑力和体力到达一定阶段后必然出现的生理现象，疲劳实际上是人体为防止发生机能过度衰竭而威胁生命的保护反应，它的出现提醒人们降低目前的工作强度和釆取适当的措施消除疲劳，以免对机体造成进一步的损伤。研究资料表明，过度疲劳是导致亚健康状态最主要的原因，消除疲劳是防止亚健康的有效途径。由于疲劳机理的不明确性和复杂性,至今临床仍无确切疗效的药物和疗法。疲劳属中医虚劳范畴,对本病的治疗,以补益为基本原则，具有扶正固本的作用,优势明显。单纯的营养补充剂不能完全满足人们的需要，人们希望在补充营养物质的同时，能够显著、持久改善亚健康状态者、脑力及体力劳动过度人群的疲劳感，提高工作效率，同时具有抗氧化、增强机体免疫力的保健功能。因此，开发一种同时具有抗疲劳、抗氧化、增强机体免疫力作用的功能性泡腾片具有良好的市场前景。枸杞子，又名枸杞果、苟起子、地骨子，《诗经》中称之为“杞”，《神农本草经》载：“枸杞，一名枸己，一名羊乳”，《本草衍义》中称之为“枸棘”，为茄科植物宁夏枸杞LyciunbarbarumL.的干燥成熟果实。夏、秋二季果实呈红色时采收，热风烘干，除去果梗，或晾至皮皱后，晒干，除去果梗。枸杞在我国已有三千多年的采食和药用历史，是驰名中外的传统名贵药食同源中药材。现代医学研究表明，枸杞具有的滋肝养肾、免疫调节、延缓衰老（抗氧化）、抗疲劳、降血糖、降血脂、明目等功效，与其中含有的枸杞多糖有很大的关系，因此对枸杞多糖的探索也是近年来医学界和营养保健学界的研究热点。玛咖为十字花科植物玛咖独行菜（LipidiummeyeniiWalp.）的干燥根茎，原产于海拔3500～4500m的秘鲁安第斯山区，在南美作为药食兼用的植物有5800多年的历史，我国近年来在新疆和云南等地开始种植。研究结果表明，高、中、低剂量的玛咖多糖均能延长小鼠的游泳时间，增强小鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）活力，减少小鼠血清中丙二醛（MDA）的生成，提高小鼠抗疲劳能力，并呈量-效依赖关系；玛咖多糖的抗疲劳，提高运动能力与抗氧化作用相关。多糖(polysaccharides)又叫多聚糖，是由20个以上的单糖以糖苷键相连而成的具有广泛生物活性的天然高分子化合物。广泛存在于动物、植物、微生物和海藻中，是机体维持生命活动正常运行必不可少的物质。目前糖生物学时代正在加速来临，有人预计，21世纪应当是多糖生命科学的时代。我国在多糖及其复合物的化学结构和药理活性方面的研究已越来越深入。研究表明，多糖除了有免疫调节、抗肿瘤生物学活性外，还有抗疲劳、抗衰老、抗凝血、降血糖等作用，且对机体副作用小，因此，对多糖的研究已成为食品、医药等行业的热门领域。目前可以肯定的是多糖的多种生物活性与其结构、溶解度、分子量、粘度等因素有关，其高级结构比一级结构在活性决定方面起到更大作用。鉴于上述因素差异性，决定了多糖具有丰富多样的生物活性。国内外有关多糖的研究非常多，产品类型也非常丰富，包括黄芪多糖、猪苓多糖、香菇菌多糖、灵芝多糖等，产品品类丰富，涉及药品及保健食品，剂型涉及片剂、口服液、注射剂等。有关枸杞多糖的研究也日渐增多，但大多仅限于药理作用、实验室的提取、精制、纯化工艺的基础研究，缺乏相应的产业化开发研究，有关枸杞多糖的泡腾片及药品非常少，大大限制了枸杞的深度开发利用。因此开发枸杞多糖保健产品有着非常广阔的市场前景和现实意义。而对于玛咖多糖的开发利用研究则相对更要少得多。按传统中医药理论，枸杞的主要功能为滋阴，而玛咖的主要功能为补阳，本发明以枸杞、玛咖配伍，体现了阴中求阳，阳中求阴，阴阳双补的中医药理论特色。目前国内枸杞多糖产品种类少，产品技术含量低，功效不显著。而以富集枸杞多糖、玛咖多糖制成的保健产品目前还没有人研发成功，本发明提供了一种技术含量高，携带服用方便，生物利用度高，多糖含量高，保健功效更显著，富集枸杞多糖、玛咖多糖的复方泡腾片。此外，为保证糖尿病人亦能安全服用本产品，以及防止致龋齿及肥胖，我们还需要在制剂成型的处方设计过程中将本产品设计成无糖型产品。泡腾片系指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可产生气体而呈泡腾状的片剂。其投入水中会产生大量的气泡，并在较短时间内崩解。具有药物起效迅速、生物利用度高、携带方便等特点。特别适用于儿童、老年人和吞咽固体制剂困难的患者。目前尚无以富集枸杞多糖、玛咖多糖为目的，结合二者开发的具有抗疲劳、抗氧化、增强机体免疫力功能的保健泡腾片，有鉴于此，特提出本发明。技术实现要素：目前国内枸杞多糖产品种类少，技术含量低，功效不显著。而以富集枸杞多糖、玛咖多糖制成的保健产品目前还没有人研发成功，本发明的首要目的在于提供一种富集枸杞多糖、玛咖多糖，具有抗疲劳、抗氧化和增强机体免疫力的泡腾片。该产品具有技术含量高，生物利用度高，多糖含量高，携带服用方便，保健功效更显著的特点。具有显著的抗疲劳、延缓衰老（抗氧化）及增强机体免疫力的功效。为保证糖尿病人亦能安全服用本产品，以及防止致龋齿及肥胖，我们将本发明保健食品设计成为无糖型产品。本发明的另一目的是提供上述具有抗疲劳、抗氧化和增强机体免疫力功能的保健品的泡腾片的优选辅料配比及制备工艺。本发明采用以下技术方案来实现本发明的第一个目的。作为泡腾片，其制剂成型工艺的技术关键就是在确保崩解时限符合要求的前提下，确保压片顺利进行（不粘冲），且能有效克服容易吸湿而出现裂片的不足，确保产品质量稳定。中国药典2015年版四部“通则”部分的“0921崩解时限检查法”项下有关泡腾片的规定为“泡腾片，取1片，置250ml烧杯（内有200ml温度为20℃士5℃的水）中，即有许多气泡放出，当片剂或碎片周围的气体停止逸出时，片剂应溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留。除另有规定外，同法检查6片，各片均应在5分钟内崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定”。杞咖益元泡腾片作为中药泡腾片，由于处方中枸杞提取物及玛咖提取物的用量较大，特别是枸杞提取物吸潮性极强，制成泡腾片技术难度很大。此外，为保证糖尿病人亦能安全服用本产品，以及防止致龋齿及肥胖，我们还需要在制剂成型的处方设计过程中将本产品设计成无糖型泡腾片。本发明的一种杞咖益元泡腾片，由如下重量份数配比的原、辅料组成：枸杞提取物508-778份，玛咖提取物1050-1320份，崩解剂336-504份，稀释剂280-430份，泡腾剂880-1330份，包裹剂160-240份，矫味剂38-58份，助流剂32-48份。其中，优选的，枸杞提取物的制备方法：取枸杞子，加水煎煮三次，第一次加水6-10倍量，煎煮1-3小时；第二次加水4-8倍量，煎煮0.5-2.0小时；第三次加水4-8倍量，煎煮0.5-2.0小时，合并煎液，滤过，滤液在真空压0.075MPa±0.005MPa条件下减压浓缩至50℃热测相对密度为1.13～1.15，加入食用酒精使含醇量达50%，搅匀，密闭静置24小时，取上清液，滤过，回收食用酒精，在真空压0.075MPa±0.005MPa条件下减压浓缩至50℃热测相对密度为1.35～1.40的稠膏，在温度60℃±5℃、真空压0.065MPa±0.005MPa条件下减压干燥，粉碎成细粉，即得。优选的，玛咖提取物的制备方法：取玛咖，切厚片，加水煎煮二次，每次1-2小时，第一次6-10倍量水，浸泡20-40分钟；第二次4-8倍量水，合并煎液，滤过，滤液在真空压0.075MPa±0.005MPa条件下减压浓缩至50℃热测相对密度为1.18～1.20的清膏，喷雾干燥，即得。本发明泡腾片的药物活性物质包括枸杞多糖和玛咖多糖，且枸杞多糖和玛咖多糖为本发明泡腾片的主要活性物质。其中，所述枸杞提取物主要药物活性物质为枸杞多糖；所述玛咖提取物主要药物活性物质为玛咖多糖；优选的，本发明泡腾片每100g含多糖（包括枸杞多糖和玛咖多糖的总量）以葡萄糖C6H12O6计，不少于5.0g。预试验结果表明，由于枸杞提取物粘性极强，玛咖提取物也有较强的粘性，加之压制的片子较大（每片至少应在1.5g以上），制成的泡腾片在5分钟内崩解，且无聚集的颗粒剩留，难度很大。如果不加入崩解剂，即使酸、碱剂的用量加大，也无法解决上述崩解问题，而酸、碱剂的用量过大，由于其吸湿性强，压片难度大，也无法完成压片。所以对于本品来讲，必须加入崩解剂，以改善压制片水份的通透性，加速颗粒间的离析及崩解过程，确保崩解完成无聚集的颗粒剩留。因此，对于本产品来讲，崩解剂的选择及用量较之泡腾剂更加重要。泡腾片作为速溶片剂，考虑到本产品规格较大，且中药提取物用量大粘性强，对崩解剂有较高的要求。使用常规崩解剂无法解决崩解时限不合格的问题，因此我们选择了交联聚维酮（PVPP）、低取代羟丙纤维素（L-HPC）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）四种溶胀度大于5ml/g的辅料作为候选崩解剂。筛选试验结果表明，崩解效果最好的是PVPP，其次是L-HPC，考虑到PVPP价格较高，综合成本因素及崩解效果，决定优选CMS-Na和L-HPC作为崩解剂。考虑到泡腾片对外观、硬度和脆碎度的要求，经过预试验选用木糖醇、D-甘露糖醇、山梨糖醇及乳糖作为稀释剂效果好，且口感较佳。乳糖用量是影响片子外观及脆碎度的主要因素，由于本产品制剂成型处方中原料枸杞提取物粘性极强，玛咖提取物也有较强的粘性，所以压制片不存在脆碎度的问题，加之，乳糖和蔗糖、麦芽糖一样，属于双糖，不适宜糖尿病人食用，应用乳糖会局限本产品的使用范围。而采用木糖醇压制的片子亦有较好的外观，且适宜糖尿病人食用，因此最终优选木糖醇作为稀释剂。泡腾剂包括酸剂384-576份和碱剂304-946份，酸剂为酒石酸、柠檬酸、富马酸中的一种或多种，碱剂为碳酸氢钠。酒石酸、柠檬酸、富马酸为常用泡腾片的酸剂；我们分别采用酒石酸、柠檬酸、富马酸，与处方其他原、辅料组方进行口感及可压性测试，发现采用酒石酸可压性较好，但口感较差。采用柠檬酸口感较好，但吸潮性强，可压性略差。富马酸口感及可压性均较差。综合考虑，优选柠檬酸作为酸剂。碱剂目前只有碳酸氢钠，无选择余地。包裹剂为PEG6000。本发明中采用处方量PEG6000水浴加热（57℃±2℃）至全部熔融后，加入处方量碳酸氢钠粉，搅拌均匀，倾入不锈钢盘内使冷却凝固，破碎，粉碎，过90目筛，制备“碳酸氢钠包裹物粉”，可以充分隔离酸、碱剂，克服了因酸、碱剂直接接触发生反应，影响泡腾片产品质量稳定性的问题。酸、碱剂及包裹剂用量筛选试验研究柠檬酸和碳酸氢钠用量是影响泡腾片发泡量，决定其崩解时限的最主要的因素。而PEG6000用量是决定碳酸氢钠的包裹效果，影响泡腾片质量稳定性的最主要因素。所以我们将柠檬酸、碳酸氢钠及PEG6000用量作为3个试验因素。本产品泡腾片的原理方程式如下：。柠檬酸分子量的分子量为192.14，碳酸氢钠分子量为84.01，由上述反应方程式可以看到，柠檬酸为三元酸，1摩尔分子的柠檬酸可以与3摩尔分子的碳酸氢钠发生反应，即192.14g的柠檬酸可以与252.03g的碳酸氢钠发生完全反应。在预试验中，我们参考上述反应剂量关系设计进行了平行试验，由于本品原料枸杞提取物粉及玛咖提取物粉的粘性极强，所以需要使用较大量的泡腾剂，才能取得良好的泡腾及崩解效果。参考有关文献及预试验的结果，每个因素设计了3个水平，采用L9(34)正交试验表进行试验，为确保处方组成的合理性，以反映片子质量的最关键的两个控制指标─崩解时限及加速稳定性试验30天时的硬度作为考察指标，分别进行考察。为了更科学地确定优选处方配比，同时设定两个考察指标的权重系数分别为0.5、0.5，综合评分进行数据分析。因素、水平表见表1。表1因素水平表水平因素A柠檬酸(%)B碳酸氢钠（%）CPEG6000（%）110.015.73.0212.013.14.0314.010.55.01、设备与材料材料：枸杞提取物、玛咖提取物、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素（实测羟丙氧基含量为9.57%）、木糖醇、柠檬酸、碳酸氢钠、胶态二氧化硅；设备：HH-W21600-B电热恒温水浴箱，北京长源实验设备厂；XL-08B密封型摇摆式粉碎机，广州旭朗机械设备有限公司；TDP单冲式压片机1台，上海第一制药机械厂；78S-2B型片剂四用测定仪1台，上海黄海药检仪器有限公司。2、试验方法片剂的制备工艺：按500片，处方总量为2000g（每1g记作1份，下同）设计（包含酸、碱剂及包裹剂在内）。分别称取枸杞提取物320.0g、玛咖提取物594.0g、CMS-Na60.0g，L-HPC150.0g、胶态二氧化硅20.0g，全部粉碎过90目筛。按L9(34)正交表设计的处方用量称取柠檬酸、碳酸氢钠、PEG6000，其中柠檬酸粉碎过90目筛备用。PEG6000水浴加热至全部熔融（57℃±2℃），加入碳酸氢钠细粉（过90目筛），搅拌均匀，倾入不锈钢盘内使冷却凝固，破碎后，粉碎，过90目筛。用适量木糖醇调节处方总量至2000g，混合均匀，调节压片机压力为7.5kg，压制成500片（每片重4.0g）；崩解时限测定：按中国药典2015年版四部通则0921“崩解时限检查法”泡腾片项下规定的方法测定；加速稳定性试验30天时的硬度：将各试验条件下制得的泡腾片分别采用固体药用聚烯烃塑料瓶包装，置调温调湿箱中，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置至第30日取样，用片剂四用测定仪分别测定5片的短径向硬度，计算其平均值；综合评分标准：以崩解时限和加速稳定性试验30天时的硬度为考察指标，设定其权重系数分别为0.5、0.5，计算综合评分。由于崩解时限以测定值小为佳，而硬度以测定值大为佳，故综合评分采用硬度积分除以崩解时限积分的方式计算，最终结果以值大者为佳。计算公式：。3、试验结果试验安排及结果见表2。表2正交试验法优选杞咖益元泡腾片泡腾剂、包裹剂处方配比试验结果由表2的崩解时限的极差分析R值可知，因素的主次关系从主到次依次为B、A、C。即影响最大的是碳酸氢钠的用量，其次是柠檬酸的用量，PEG6000用量影响较小，优选的配方条件为A3B1C2；由加速稳定性试验30天时的硬度的极差分析R值可知，因素的主次关系从主到次依次为C、A、B。即影响最大的是PEG6000的用量，其次是柠檬酸的用量，碳酸氢钠用量影响较小，优选的配方条件为A1B3C3；经对综合评分进行极差分析，因素的主次关系从主到次依次为B、C、A。即影响最大的是碳酸氢钠的用量，其次是PEG6000的用量，柠檬酸用量影响较小，优选的配方条件为A2B1C3。4、方差分析将崩解时限、加速稳定性试验30天时的硬度及综合评分分别进行方差分析，结果见表3、表4、表5。表3崩解时限方差分析表方差来源方差平方和自由度均方F显著性A8720.222224360.111122.31显著B295366.88892147683.4444755.63高度显著C410.88892205.44441.05不显著误差390.88892195.4444总和304888.88898表3结果表明，碳酸氢钠的用量对片子的崩解有非常显著的影响，是关键因素，结合极差分析可以得出，碳酸氢钠的用量越大，片子崩解越快，其次柠檬酸的用量对片子的崩解亦有显著影响，用量大时加快崩解速度。PEG6000用量对崩解影响不显著。表4加速稳定性试验30天时的硬度方差分析表方差来源方差平方和自由度均方F显著性A5.004222.502132.96显著B6.065223.032639.95显著C6.952823.476445.79显著误差0.151820.0759总和18.17418 表4结果表明，柠檬酸、碳酸氢钠及PEG6000用量对加速稳定性试验30天时的硬度均有显著影响，是关键因素。结合极差分析可以得出，PEG6000的用量越大，片子的硬度越大，片子质量越好。碳酸氢钠及柠檬酸用量大也有助于改善产品硬度。表5综合评分方差分析表方差来源方差平方和自由度均方F显著性A0.140620.070312.05不显著B1.146720.573398.29显著C0.245120.122521.01显著误差0.011720.0058总和1.54408 结合表2、表3、表4结果，综合分析崩解时限及加速稳定性试验30天时的硬度两个指标，当柠檬酸及碳酸氢钠均为用量大时对崩解有益，用量小时对片子的质量稳定性（加速稳定性试验30天时的硬度大）有利。而PEG6000用量大时有利于产品质量稳定性（加速稳定性试验30天时的硬度大），而对崩解时限基本无影响。结合表5结果综合分析，酸剂、碱剂及包裹剂用量均是影响崩解时限及硬度两个指标的关键因素，其中碱剂及包裹剂剂量调整对该综合效果影响更为显著。因此，根据极差分析的结果，选择A2B1C3作为处方配比是合理的。5、验证试验将按优选的工艺条件A2B1C3进行试验，并按上述试验方法进行数据处理，与直观得到的最佳工艺条件A1B1C3（试验1）进行对比。结果见表6。表6杞咖益元泡腾片泡腾剂、包裹剂处方配比验证试验结果验证试验表明，两组试验结果相接近，综合评分相差不大，优选的工艺条件A2B1C3试验结果略优于直观得到最佳工艺条件A1B1C3（原试验1）。6、结论根据极差分析、方差分析及验证试验结果，确定最佳工艺条件为A2B1C3，即杞咖益元泡腾片中酸剂柠檬酸、碱剂碳酸氢钠、包裹剂PEG6000用量的最佳配比为：加入柠檬酸为处方总量的12%、碳酸氢钠为处方总量的15.7%、PEG6000的用量为处方总量的5.0%，即每1000片的处方中柠檬酸用量为480.0g，碳酸氢钠用量为628.0g，PEG6000用量为200.0g。矫味剂包括甜味剂、酸味剂和香味剂。甜味剂为三氯蔗糖、罗汉果苷、阿斯巴甜、甘草甜素、甜菊苷、甜蜜素中的一种或多种。该泡腾片产品中不含葡萄糖、麦芽糖、淀粉等糖类成分，为实际意义上的无糖食品，同时甜度适口，口感好。酸味剂为柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸中的一种或多种。香味剂为菠萝香精、草莓香精、桔子香精、薄荷香精中的一种或多种。为了有效地改善颗粒和粉末的流动性，以利于压片，我们选用防吸潮性能优良的胶态二氧化硅作为助流剂。这是因为硅胶表面的硅醇基吸附药物后有一定的抗粘防潮作用，在改善粉末流动性的同时，防止粘冲，利于压片。经过试验，确定加入处方总量的1%较为适宜，即按1000片处方总量4000份计，为40份。本发明的杞咖益元泡腾片，优选由如下重量份数配比的原、辅料组成：枸杞提取物粉640.0份；玛咖提取物粉1188.0份；柠檬酸480.0份；碳酸氢钠628.0份；羧甲基淀粉钠120.0份；低取代羟丙纤维素300.0份；甜菊苷48.0份；木糖醇356.0份；PEG6000200.0份；胶态二氧化硅40.0份。本发明泡腾片具有抗疲劳、抗氧化和增强机体免疫力的保健功能，主要用于改善或恢复免疫力低下者、早衰患者、脑力或体力劳动过度者及亚健康状态人群的生存质量或精神状态。本发明采用以下技术方案来实现本发明的第二个目的：作为压制片剂，目前国内外主要采用湿法制粒压片、干法制粒压片、全粉直接压片三种生产工艺。而泡腾片由于其剂型特点，所以一般采用湿法制粒压片工艺，为减少酸、碱剂直接接触发生反应的机会，以及改善流动性，通常采用将酸、碱剂以外的原、辅料分别与酸、碱剂混合，湿法制粒后再混合压片的工艺。该方法存在工艺操作繁琐，药物含量均匀度较差，且片剂外观质量差（易花片）等问题，此外，该工艺压制的泡腾片还存在药物长时间存放后依然会发生缓慢接触反应，质量稳定性较差等问题。基于上述情况，我们拟采用将碱剂用加热熔融的PEG6000溶解后，再冷却凝固粉碎形成包裹，再与其它包括酸剂在内的原辅料药粉混合，全粉直接压片或干法制粒压片的基本工艺。采用全粉直接压片或干法制粒压片，可以有效避免湿润剂破坏包裹体，造成酸、碱剂直接发生接触反应的风险。此外，工艺操作简单，生产效率高，不会出现因酸、碱剂分开湿法制粒存在色差，压片后出现花片的问题，也就不需要加入色素进行掩盖。参考有关文献，并结合预试验的结果，初步确定在处方中选用酒石酸、柠檬酸、富马酸的一种或多种作为泡腾剂的酸剂；碳酸氢钠作为泡腾剂的碱剂；为了提高产品的质量稳定性，防止酸、碱剂直接接触发生反应，影响产品质量，选择PEG6000作为包裹隔离碳酸氢钠的包裹剂；选用交联聚维酮（PVPP）、低取代羟丙纤维素（L-HPC）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）的一种或多种作为崩解剂；为了提高产品的外观光洁度及颗粒的可压性，同时改善口感，选用了木糖醇、D-甘露糖醇、山梨糖醇的一种或多种作为稀释剂；为了进一步改善杞咖益元泡腾片崩解后溶液的口感，在原有柠檬酸及木糖醇的基础上，加入了一定量的甜菊苷作为矫味剂；为了保证颗粒具有良好的流动性，选用胶态二氧化硅作为助流剂；包裹剂聚乙二醇6000本身作为水溶性润滑剂。考虑到本品溶于水后的外观质量，如果采用疏水性润滑剂，如硬脂酸镁，片子崩解溶散后，崩解剂因不溶于水，常常浮于水面，影响产品外观质量，故我们选择亲水性润滑剂。本品使用的碳酸氢钠包裹剂PEG6000亦为亲水性润滑剂，在本品中用量较大，故不需要另外再加入润滑剂。目前国内外泡腾片主要采用湿法制粒压片工艺，为减少酸、碱剂直接接触发生反应的机会，以及改善流动性，通常采用将酸、碱剂以外的原、辅料分别与酸、碱剂混合，湿法制粒后再混合压片的工艺。该方法存在工艺操作繁琐，药物含量均匀度较差，且片剂外观质量差（易花片）等问题，此外，该工艺压制的泡腾片还存在药物长时间存放后依然会发生缓慢接触反应，质量稳定性较差等问题。基于上述情况，我们拟采用将碱剂用加热熔融的PEG6000溶解后，再冷却凝固粉碎形成包裹，再与其它包括酸剂在内的原辅料药粉混合，分别采用全粉混合直接压片工艺、全粉混合干法制粒压片工艺及酸、碱剂分别与其他原辅料混合干法制粒压片工艺，并分别考察各工艺方法对崩解时限及加速稳定性试验30天时的硬度的影响。1、试验方法。片剂的制备工艺。方案一（全粉混合直接压片工艺）：按500片，处方总量为2000g（每1g记作1份，下同）设计试验。将CMS-Na、L-HPC、柠檬酸、碳酸氢钠、木糖醇、甜菊苷分别粉碎，过90目筛；称取处方量PEG6000水浴加热至全部熔融（57℃±2℃），加入处方量碳酸氢钠粉，搅拌均匀，倾入不锈钢盘内使冷却凝固，破碎，粉碎，过90目筛，得包裹物粉；称取处方量枸杞提取物粉、玛咖提取物粉、CMS-Na粉、L-HPC粉、柠檬酸粉、木糖醇粉、甜菊苷粉、胶态二氧化硅，与上述碳酸氢钠包裹物粉混合均匀，调节压片机压力为7.5kg，压制成500片（每片重4.0g）。方案二（全粉混合干法制粒压片工艺）：按500片，处方总量为2000g（每1g记作1份，下同）设计试验。将CMS-Na、L-HPC、柠檬酸、碳酸氢钠、木糖醇、甜菊苷分别粉碎，过90目筛；称取处方量PEG6000水浴加热至全部熔融（57℃±2℃），加入处方量碳酸氢钠粉，搅拌均匀，倾入不锈钢盘内使冷却凝固，破碎，粉碎，过90目筛，得包裹物粉；称取处方量枸杞提取物粉、玛咖提取物粉、CMS-Na粉、L-HPC粉、柠檬酸粉、木糖醇粉、甜菊苷粉，与上述碳酸氢钠包裹物粉混合均匀，干法制粒（24目筛整粒），加入处方量胶态二氧化硅，混合均匀，调节压片机压力为7.5kg，压制成500片（每片重4.0g）。方案三（酸、碱剂分别与其他原辅料混合干法制粒压片工艺）：按500片，处方总量为2000g（每1g记作1份，下同）设计试验。将CMS-Na、L-HPC、柠檬酸、碳酸氢钠、木糖醇、甜菊苷分别粉碎，过90目筛；称取处方量PEG6000水浴加热至全部熔融（57℃±2℃），加入处方量碳酸氢钠粉，搅拌均匀，倾入不锈钢盘内使冷却凝固，破碎，粉碎，过90目筛，得包裹物粉；称取处方量枸杞提取物粉、玛咖提取物粉、CMS-Na粉、L-HPC粉、木糖醇粉、甜菊苷粉，混合均匀。取750.0g与柠檬酸粉混合均匀，干法制粒（24目筛整粒），得酸剂颗粒；再取剩余518.0g混合粉，与碳酸氢钠包裹物粉混合均匀，干法制粒（24目筛整粒），得碱剂颗粒。加入处方量胶态二氧化硅，混合均匀，调节压片机压力为7.5kg，压制成500片（每片重4.0g）。崩解时限测定：同“酸、碱剂及包裹剂用量筛选试验研究”第2项（试验方法）第款。加速稳定性试验30天时的硬度：同“酸、碱剂及包裹剂用量筛选试验研究”第2项（试验方法）第款。综合评分标准：同“酸、碱剂及包裹剂用量筛选试验研究”第2项（试验方法）第款。2、试验结果具体试验结果见表7。表7不同压片工艺方法对崩解时限及加速稳定性试验30天时的硬度的影响由表7结果可知，三种工艺方法效果有一定的差异，但总体差不大。无论是从综合评分，还是从崩解时限及加速稳定性试验30天时的硬度指标分析，三种工艺方法均可行。从加速稳定性试验30天时的硬度来看，三种方案均可行，从崩解时限及综合评分来看，方案一具有一定的优势。综合考虑，从简化工艺，降低成本的目的出发，选择方案一（全粉混合直接压片工艺）作为优选的工艺条件，其次为方案二（全粉干法制粒压片）。经筛选试验研究确定，本发明杞咖益元泡腾片的制备工艺，包括如下基本步骤：a.粉碎：将羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、柠檬酸、碳酸氢钠、木糖醇、甜菊苷分别粉碎，过90目筛；b.制备碱剂包裹体：称取处方量PEG6000水浴加热至全部熔融（57℃±2℃），加入处方量碳酸氢钠粉，搅拌均匀，倾入不锈钢盘内使冷却凝固，破碎，粉碎，过90目筛，得包裹物粉；c.混合：称取处方量枸杞提取物粉、玛咖提取物粉、将羧甲基淀粉钠粉、低取代羟丙纤维素粉、柠檬酸粉、木糖醇粉、甜菊苷粉，与上述碳酸氢钠包裹物粉混合均匀，得混合粉；d.压片：取混合粉，干法制粒或不制粒，加入处方量的胶态二氧化硅混合均匀，调节压片机压力为7.5kg，压制成片，即得。优选的，所述泡腾片的制备工艺包括如下详细操作步骤：a.原辅料的检验：投料前原药材、辅料应按相应的原辅料质量标准进行检验，符合规定与处方要求者方能使用；b.药材前处理(整理炮制)：将鉴定合格的枸杞、玛咖药材进行挑选，除去非药用部位，泥土、杂质，并按相应的要求进行炮制处理，待用；枸杞子：除去杂质；玛咖：除去杂质，洗净，润至透心，切厚片（2〜4mm），及时干燥；c.提取配料称量：将前处理、炮制合格的药材，按投料单分别称取，每味药物重量差异不得超过±0.5%，严格按配料称量制度进行投料；d.枸杞提取：取枸杞子，加水煎煮三次，第一次加水8倍量，煎煮2小时；第二次加水6倍量，煎煮1小时；第三次加水6倍量，煎煮1小时。合并煎液，滤过，滤液减压浓缩（真空压0.075MPa±0.005MPa）至相对密度为1.13～1.15（50℃），加入食用酒精使含醇量达50%，搅匀，密闭静置24小时。取上清液，滤过，回收食用酒精，减压浓缩（真空压0.075MPa±0.005MPa）至相对密度为1.35～1.40(50℃)的稠膏，减压干燥（真空压0.065MPa±0.005MPa），粉碎成细粉，密封。挂牌存放，标记为“枸杞提取物粉”；e.玛咖提取：取玛咖，切厚片，加水煎煮二次，每次1.5小时，第一次8倍量水，浸泡30分钟；第二次6倍量水。合并煎液，滤过，滤液减压浓缩（真空压0.075MPa±0.005MPa）至相对密度为1.18～1.20（50℃）的清膏，喷雾干燥，密封。挂牌存放，标记为“玛咖提取物粉”；f.辅料粉碎、过筛：将CMS-Na、L-HPC、柠檬酸、碳酸氢钠、木糖醇、甜菊苷分别粉碎，过90目筛，分别收集药粉，置洁净的容器内，密封，放物料标示卡，注明：品名、重量、批号、粉碎日期、操作人等；g.制剂配料称量：将粉碎过筛的原、辅料及其他原、辅料，按投料单分别称取，每种药物重量差异不得超过±0.5%，严格按配料称量制度进行投料；h.碳酸氢钠包裹物制备：称取处方量PEG6000水浴加热至全部熔融（57℃±2℃），加入处方量碳酸氢钠粉，搅拌均匀，倾入不锈钢盘内使冷却凝固，破碎，粉碎，过90目筛，得包裹物粉，置洁净的容器内，密封，放物料标示卡，注明：品名、重量、批号、粉碎日期、操作人等。挂牌存放，标记为“碳酸氢钠包裹物粉”；i.总混：称取处方量枸杞提取物粉、玛咖提取物粉、CMS-Na粉、L-HPC粉、柠檬酸粉、木糖醇粉、甜菊苷粉、胶态二氧化硅、碳酸氢钠包裹物粉，置三维混料器，混合30分钟，使充分混合均匀存放于不锈钢桶中，封口，挂牌存放，标记为“杞咖益元泡腾片总混粉”；j.压片：将上述总混粉，干法制粒或不制粒，上ZP-11型旋转式压片机，调节压力为7.5kg，压制成片。挂牌存放，标记为“杞咖益元泡腾片半成品”。填写中间体请验单，请验；k.包装工序：将检验合格的泡腾片，按包装岗位操作法规定的包装材料和包装规格进行包装，包装封口严密，批号清晰，装量准确，包装好后。挂待验标示牌，填写请验单，请验；l.检验入库：经检验合格后办理入库手续。本发明与现有技术相比，具有如下有益效果。、本发明枸杞提取物及玛咖提取物的制备方法，系以富集枸杞多糖及玛咖多糖为目的而设计，所得提取物水溶性极佳，经功能性试验证明，该保健品具有显著的抗疲劳、抗氧化、增强机体免疫力的保健功效。、本发明采用的辅料全部为糖尿病人可以安全服用的非糖类食品添加剂或药用辅料，为糖尿病人需要服用抗疲劳、抗氧化、增强机体免疫力这一类保健产品者提供了一个可以安全放心服用的保健产品，同时还可以防止长期服用易致龋齿及肥胖的问题。、本发明还具体提供了保健泡腾片剂型的优选原辅料配比及制备工艺，该工艺操作简便，适合工业化生产，产品适合商业化开发，进而提供富含枸杞多糖、玛咖多糖的枸杞、玛咖深加工产品以满足市场需求，达到了本发明的目的。、由于本发明泡腾片制剂成型的原料枸杞提取物吸湿性及粘性极强，制剂成型极其困难，本发明采用处方量PEG6000水浴加热（57℃±2℃）至全部熔融后，加入处方量碳酸氢钠粉，搅拌均匀，倾入不锈钢盘内使冷却凝固，破碎，粉碎，过90目筛，制备“碳酸氢钠包裹物粉”，可以充分隔离酸、碱剂，克服了因酸、碱剂直接接触发生反应，影响泡腾片产品质量稳定性的问题。此外通过筛选加入适宜量的助流剂和润滑剂，适当控制环境温、湿度，成功实现干法制粒压片或全粉直接压片。、本发明制备工艺操作简便，生产效率高，成本低，适合产业化应用推广，满足消费者的需求。具体实施方式下面通过具体实施方式来进一步说明本发明，以下实施例为本发明的较佳实施方式，但本发明的实施方式并不受下述实施例的限制。实施例1一种杞咖益元泡腾片，由包括如下重量份数的原料制成的制剂：由如下重量份数配比的原、辅料组成：枸杞提取物508-778份，玛咖提取物1050-1320份，崩解剂336-504份，稀释剂280-430份，泡腾剂880-1330份，包裹剂160-240份，矫味剂38-58份，助流剂32-48份。所述枸杞提取物的制备方法：取枸杞子，加水煎煮三次，第一次加水6-10倍量，煎煮1-3小时；第二次加水4-8倍量，煎煮0.5-2.0小时；第三次加水4-8倍量，煎煮0.5-2.0小时，合并煎液，滤过，滤液在真空压0.075MPa±0.005MPa条件下减压浓缩至50℃热测相对密度为1.13～1.15，加入食用酒精使含醇量达50%，搅匀，密闭静置24小时，取上清液，滤过，回收食用酒精，在真空压0.075MPa±0.005MPa条件下减压浓缩至50℃热测相对密度为1.35～1.40的稠膏，在温度60℃±5℃、真空压0.065MPa±0.005MPa条件下减压干燥，粉碎成细粉，即得。所述玛咖提取物的制备方法：取玛咖，切厚片，加水煎煮二次，每次1-2小时，第一次6-10倍量水，浸泡20-40分钟；第二次4-8倍量水，合并煎液，滤过，滤液在真空压0.075MPa±0.005MPa条件下减压浓缩至50℃热测相对密度为1.18～1.20的清膏，喷雾干燥，即得。本发明泡腾片可通过将原料枸杞提取物、玛咖提取物加入泡腾片可接受的辅料制成。所述辅料为糖尿病人可以安全服用的非糖类食品添加剂或药用辅料。其中，崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。稀释剂为木糖醇。泡腾剂包括酸剂384-576份和碱剂304-946份，酸剂为酒石酸、柠檬酸、富马酸中的一种或多种，碱剂为碳酸氢钠。包裹剂为PEG6000。矫味剂包括甜味剂、酸味剂和香味剂，甜味剂为三氯蔗糖、罗汉果苷、阿斯巴甜、甘草甜素、甜菊苷、甜蜜素中的一种或多种，酸味剂为柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸中的一种或多种，香味剂为菠萝香精、草莓香精、桔子香精、薄荷香精中的一种或多种。助流剂为胶态二氧化硅。本发明泡腾片的药物活性物质包括枸杞多糖和玛咖多糖，且枸杞多糖和玛咖多糖为本发明泡腾片的主要活性物质。其中，所述枸杞提取物主要药物活性物质为枸杞多糖；所述玛咖提取物主要药物活性物质为玛咖多糖；优选的，本发明泡腾片每100g含多糖（包括枸杞多糖和玛咖多糖的总量）以葡萄糖C6H12O6计，不少于5.0g。实施例2一种杞咖益元泡腾片，在实施例1的基础上，优选由如下重量份数的原料制成：枸杞提取物508份、玛咖提取物1320份，或者枸杞提取物570份、玛咖提取物1258份，或者枸杞提取物584份、玛咖提取物1244份，或者枸杞提取物598份、玛咖提取物1230份，或者枸杞提取物612份、玛咖提取物1216份，或者枸杞提取物626份、玛咖提取物1202份，或者枸杞提取物640份、玛咖提取物1188份，或者枸杞提取物654份、玛咖提取物1174份，或者枸杞提取物668份、玛咖提取物1160份，或者枸杞提取物682份、玛咖提取物1146份，或者枸杞提取物696份、玛咖提取物1132份，或者枸杞提取物778份、玛咖提取物1050份。实施例3一种杞咖益元泡腾片，具体为在实施例1基础上，优选由包括如下重量份数的原、辅料配比制成：枸杞提取物粉640.0份、玛咖提取物粉1188.0份、柠檬酸480.0份、碳酸氢钠628.0份、羧甲基淀粉钠120.0份、低取代羟丙纤维素300.0份、甜菊苷48.0份、木糖醇356.0份、PEG6000200.0份、胶态二氧化硅40.0份。实施例4一种杞咖益元泡腾片，具体为在实施例3基础上，优选采用如下制备工艺：a.原辅料的检验：投料前原药材、辅料应按相应的原辅料质量标准进行检验，符合规定与处方要求者方能使用；b.药材前处理(整理炮制)：将鉴定合格的枸杞、玛咖药材进行挑选，除去非药用部位、泥土、杂质，并按相应的要求进行炮制处理，待用；枸杞子：除去杂质；玛咖：除去杂质，洗净，润至透心，切厚片（2〜4mm），及时干燥；c.提取配料称量：将前处理、炮制合格的药材，按投料单（实际中试生产为处方量的10倍）分别称取，每味药物重量差异不得超过±0.5%，严格按配料称量制度进行投料；d.枸杞提取：取枸杞子，加水煎煮三次，第一次加水8倍量，煎煮2小时；第二次加水6倍量，煎煮1小时；第三次加水6倍量，煎煮1小时。合并煎液，滤过，滤液减压浓缩（真空压0.075MPa±0.005MPa）至相对密度为1.13～1.15（50℃），加入食用酒精使含醇量达50%，搅匀，密闭静置24小时。取上清液，滤过，回收食用酒精，减压浓缩（真空压0.075MPa±0.005MPa）至相对密度为1.35～1.40(50℃)的稠膏，减压干燥（真空压0.065MPa±0.005MPa），粉碎成细粉，密封。挂牌存放，标记为“枸杞提取物粉”；e.玛咖提取：取玛咖，切厚片，加水煎煮二次，每次1.5小时，第一次8倍量水，浸泡30分钟；第二次6倍量水。合并煎液，滤过，滤液减压浓缩（真空压0.075MPa±0.005MPa）至相对密度为1.18～1.20（50℃）的清膏，喷雾干燥，密封。挂牌存放，标记为“玛咖提取物粉”；f.辅料粉碎、过筛：将CMS-Na、L-HPC、柠檬酸、碳酸氢钠、木糖醇、甜菊苷分别粉碎，过90目筛，分别收集药粉，置洁净的容器内，密封，放物料标示卡，注明：品名、重量、批号、粉碎日期、操作人等；g.制剂配料称量：将粉碎过筛的原、辅料及其他原、辅料，按投料单（实际中试生产为每批10000片）分别称取，每种药物重量差异不得超过±0.5%，严格按配料称量制度进行投料；h.碳酸氢钠包裹物制备：称取处方量PEG6000水浴加热至全部熔融（57℃±2℃），加入处方量碳酸氢钠粉，搅拌均匀，倾入不锈钢盘内使冷却凝固，破碎，粉碎，过90目筛，得包裹物粉，置洁净的容器内，密封，放物料标示卡，注明：品名、重量、批号、粉碎日期、操作人等。挂牌存放，标记为“碳酸氢钠包裹物粉”；i.总混：称取处方量枸杞提取物粉、玛咖提取物粉、CMS-Na粉、L-HPC粉、柠檬酸粉、木糖醇粉、甜菊苷粉、胶态二氧化硅、碳酸氢钠包裹物粉，置三维混料器，混合30分钟，使充分混合均匀存放于不锈钢桶中，封口，挂牌存放，标记为“杞咖益元泡腾片总混粉”；j.压片：将上述总混粉，干法制粒或不制粒，上ZP-11型旋转式压片机，调节压力为7.5kg，压制成片（4.0g/片）。挂牌存放，标记为“杞咖益元泡腾片半成品”。填写中间体请验单，请验；k.包装工序：将检验合格的泡腾片，按包装岗位操作法规定的包装材料和包装规格进行包装，包装封口严密，批号清晰，装量准确，包装好后。挂待验标示牌，填写请验单，请验；l.检验入库：经检验合格后办理入库手续。实施例5一种杞咖益元泡腾片，由如下重量份数配比的原、辅料组成：枸杞提取物粉640.0份、玛咖提取物粉1188.0份、柠檬酸480.0份、碳酸氢钠628.0份、交联聚维酮120.0份、交联羧甲基纤维素钠300.0份、甜菊苷48.0份、木糖醇356.0份、PEG6000200.0份、胶态二氧化硅40.0份。上述杞咖益元泡腾片的制备工艺除羧甲基淀粉钠替换为交联聚维酮、低取代羟丙纤维素替换为交联羧甲基纤维素钠外，其它与实施例4相同。实施例6一种杞咖益元泡腾片，由如下重量份数配比的原、辅料组成：枸杞提取物粉640.0份、玛咖提取物粉1188.0份、酒石酸480.0份、碳酸氢钠628.0份、交联聚维酮120.0份、交联羧甲基纤维素钠300.0份、甜菊苷48.0份、木糖醇356.0份、PEG6000200.0份、胶态二氧化硅40.0份。上述杞咖益元泡腾片的制备工艺除柠檬酸替换为酒石酸外，其它与实施例4相同。实施例7一种杞咖益元泡腾片，由如下重量份数配比的原、辅料组成：枸杞提取物粉640.0份、玛咖提取物粉1188.0份、柠檬酸480.0份、碳酸氢钠628.0份、羧甲基淀粉钠120.0份、低取代羟丙纤维素300.0份、罗汉果苷48.0份、山梨糖醇356.0份、PEG6000200.0份、胶态二氧化硅40.0份。上述杞咖益元泡腾片的制备工艺除甜菊苷替换为罗汉果苷、木糖醇换为山梨糖醇外，其它与实施例4相同。实施例8一种杞咖益元泡腾片，具体为在实施例1基础上，该泡腾片用于改善或恢复免疫力低下者、早衰患者、脑力或体力劳动过度者及亚健康状态人群的生存质量或精神状态。实施例9选用实施例4的一种杞咖益元泡腾片的原料，混合均匀（以下简称“测试样品”），进行功能性试验。实验一：小鼠负重游泳试验目的：研究本发明测试样品对小鼠的抗疲劳作用。方法：将体重为18-22g的SPF级昆明种雄性小鼠48只，随机分为4组，每组12只。测试样品低剂量组(200mg/kg)，测试样品中剂量组(400mg/kg)，测试样品高剂量组(800mg/kg)和对照组(生理盐水0.15mL/10g)，每日灌胃给药1次，连续灌胃给药30天，测定小鼠负重游泳时间、血清尿素氮、肝糖原、肌糖原和乳酸含量等指标，考察测试样品的抗疲劳作用。结果：测试样品各剂量组能显著延长小鼠的负重游泳时间，其中中剂量组持续游泳时间比对照组平均延长38.10%，持续最长游泳时间平均提高8.85min。力竭游泳时间比对照组平均延长33.12%，力竭游泳最长时间比对照组平均提高8.04min。各剂量组测试样品均可以明显提高肝糖原和肌糖原含量（P<0.05），降低血清尿素氮和乳酸的含量（P<0.05）。结论：测试样品具有抗疲劳作用。实验二：体外抗氧化活性试验目的：研究本发明测试样品的抗氧化作用。方法：将体重为18-22g的SPF级昆明种雄性小鼠75只，禁食24h后颈椎脱臼处死，迅速解剖取出肝脏，经过处理制备肝微粒体，并用缓冲液制成肝微粒体悬液，测定肝微粒体中蛋白含量，采用四氯化碳(CCl4)刺激诱导肝微粒体脂质过氧化模型，包括浓度为4mg/ml、8mg/ml及16mg/ml的三个供试液水溶液组和纯化水模型对照组，通过测定产生的丙二醛(MDA)含量，观察测试样品对肝微粒体过氧化损伤的保护作用。结果：正常对照组MDA含量较模型对照组明显降低(P<0.01)，表明造模成功。采用三种浓度的测试样品水溶液处理后，其MDA含量均有不同程度的降低。其中浓度为16mg/ml测试样品水溶液组作用最为明显（P<0.01），其MDA含量基本接近正常水平；8mg/ml测试样品水溶液组作用次之；4mg/ml测试样品水溶液组作用相对较弱，但P<0.05。各浓度组呈现一定的量效关系。结论：测试样品具有抗氧化作用。实验三：免疫调节实验目的：研究本发明测试样品对机体免疫功能的调节作用。方法：将体重为18-22g的SPF级昆明种雄性小鼠48只，随机分为4组，每组12只。测试样品低剂量组(200mg/kg)，测试样品中剂量组(400mg/kg)，测试样品高剂量组(800mg/kg)和对照组(生理盐水0.15mL/10g)，每日灌胃给药1次，连续灌胃给药7天，第8天断颈处死小鼠，摘取胸、脾脏，用扭力天平称重。结果：经统计学处理，测试样品中剂量组(400mg/kg)的小鼠的脾脏和胸腺重量与对照组比较，P<0.01；测试样品高剂量组(800mg/kg)、测试样品低剂量组(200mg/kg)组的小鼠的脾脏和胸腺重量与对照组比较，P<0.05，表明三个剂量组均能明显促使正常小鼠胸腺和脾脏重量增加，测试样品高剂量组(800mg/kg)的作用弱于测试样品中剂量组(400mg/kg)，表明剂量增大时免疫增强作用反而减弱。结论：测试样品具有免疫调节作用。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出一些改进或优化，这些改进或优化也应视作本发明的保护范围。当前第1页1 2 3