含有肽组分的营养组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本公开内容涉及可减少自身免疫性疾病发病率的包含肽组分的营养组合物。更具 体地说，所述营养组合物可减少糖尿病的发病率，包括1型糖尿病（"T1D"）和2型糖尿病 ("T2D")。本文描述的营养组合物适合给予成人和儿童受试者。营养组合物的肽组分包括 本文公开的选择的肽。
[0002] 此外，本公开内容涉及通过提供包含本文描述的肽组分的营养组合物，减少自身 免疫性疾病的发病率的方法。
【背景技术】
[0003] 自身免疫性疾病起因于人体对存在于体内的某些组织的不适当的免疫反应。这种 自身免疫反应可限于某些器官，例如胰腺（如在糖尿病中），或可仅影响某些组织和器官的 某些膜。免疫系统的功能之一是通过对入侵微生物，例如病毒或细菌的反应，通过产生抗体 或增敏的淋巴细胞来保护身体。在正常条件下，不能针对人们的自身细胞触发免疫反应。 然而，自身免疫性疾病的特征在于身体的免疫系统可能会犯错误并攻击它们所要保护的细 胞。因此，自身免疫性疾病涵盖广泛种类的相关疾病，其中身体免疫系统攻击其自身组织。
[0004] 自身免疫性疾病是由变得误导身体的健康细胞和/或组织的免疫细胞引起的任 何疾病。目前，自身免疫性疾病影响3%的美国人口并且很可能影响类似百分率的工业化世 界人口。自身免疫性疾病的特征为异常靶向自-蛋白、-多肽、-肽和/或引起体内器官、组 织或细胞类型损害和/或功能障碍的其它自-分子的T和B淋巴细胞。因此，当有一些正常 控制过程（其使得淋巴细胞避免抑制）中断时，或当在一些身体组织中存在变化，以致其不 再被识别为"自身的"并因此受到攻击时，发生自身免疫性疾病。引起自身免疫性疾病的准 确机理可以不同，但可由许多因素触发，所述因素包括：细菌、病毒、毒素、药物和遗传倾向。 [0005]自身免疫性疾病包括影响特定组织的疾病以及可影响多个组织的疾病。组织特异 性自身免疫的特征性特征是单一组织或单个细胞类型的选择性靶向。然而，某些靶向遍在 自-蛋白的自身免疫性疾病也可影响特定组织。
[0006] 具体的自身免疫性疾病通常分类为器官特异性疾病和非-器官-特异性类型。例 如，桥本氏病（Hashimoto' s disease)影响甲状腺，愛迪生氏病（Addison' s disease)影 响肾上腺，和1型糖尿病影响胰腺。非-器官-特异性自身免疫性疾病的实例包括类风湿 性关节炎、系统性红斑狼疮和皮肌炎。目前已知超过30种自身免疫性疾病，包括类风湿性 关节炎、胰岛素-依赖性糖尿病、多发性硬化、重症肌无力、系统性红斑狼疮和硬皮病。自 身免疫性疾病的另外的非限制性实例包括：急性播散性脑脊髓炎、爱迪生氏病（Addison' s disease)、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性淋巴增生性综合征、伯杰氏病 (Berger' s disease)、Blau综合征、某些类型的癌症、腹腔疾病、美洲锥虫病、慢性复发性 多灶性骨髓炎、Churg-Strauss综合征、Cogan综合征、冷凝集素病、克罗恩氏病（Crohn's disease)、库兴氏综合征（Cushing，s syndrome)、1 型糖尿病、Evan' s 综合征、Grave' s 病、桥本氏脑病（Hashimoto' s encephalopathy)、川崎氏病（Kawasaki' s disease)、Lou Gehrig's病、美尼尔氏病（Meniere's disease)、多发性硬化、神经性肌强直、眼瘢痕性类天 疱疮、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、雷诺现象（Reynaud phenomenon)、Reiter' s综合征、不宁 腿综合征、类风湿性关节炎、干燥综合征（Sjogren's syndrome)、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、 血管炎和韦格纳氏肉芽肿（Wegener' s granulomatosis)。
[0007] 糖尿病是特征为持续的高血糖状态（由于胰岛素作用的缺乏）的代谢病症的一 个通用术语。一般来说，糖尿病粗略地分为胰岛素-依赖性糖尿病（"IDDM"）和非-胰岛 素-依赖性糖尿病（"NIDDM"）。IDDM的一种形式包括1型糖尿病（"T1D"），其是由胰腺 的产生胰岛素的β细胞的自身免疫性破坏导致的糖尿病形式。
[0008] 胰岛素是抑制血糖水平升高的生物物质。胰岛素是由胰腺分泌的激素，其可在肝 中促进碳水化合物代谢和增强肌肉细胞和脂肪细胞对葡萄糖的吸收，以降低升高的血糖水 平。缺乏胰岛素，其导致血糖和尿糖增加，在胰腺的β细胞正被破坏和当所有的β细胞已 经被破坏这两种情况下被观察到。因此，糖尿病的特征为复发性或持续性高血糖。
[0009] TlD可由许多不同的因素引起，包括遗传因素、环境因素、饮食因素、个体的总体敏 感性、糖尿病的触发剂和/或暴露于驱动抗原。目前TlD被认为是一种多基因病，这意味着 不同的基因可促进TlD的发病。
[0010] TlD的典型症状包括多尿症（尿频）、多饮（增加的口渴）、口腔干燥（干口）、多 食症（增加的饥饿感）、疲劳和体重减轻。通常，未治疗的TlD可导致糖尿病酮症酸中毒。 糖尿病酮症酸中毒是潜在的威胁生命的并发症，其在当身体经历胰岛素缺乏并因此为了能 量开始分解脂肪酸时发生。脂肪酸的分解产生酸性酮体，其引起本文描述的许多症状。
[0011] 另一形式的糖尿病包括T2D，其是其中由于胰岛素分泌不足和由不确定和多样的 因素例如年老、应激和饮食引起的胰岛素抵抗而表现为高血糖的一类糖尿病。T2D的特征为 NIDDM。典型地，患有糖尿病的所有个体的约90%属于NIDDM。
[0012] 餐后血糖水平的快速增加及其延续许多年被认为是加重糖尿病。糖尿病的加重常 常伴有血管病的发展，这可导致神经症、肾病和视网膜病的发展并导致心肌梗塞和中风的 其它并发症。
[0013] 通常对于易于发生或易患糖尿病的个体，可采用某些类型的饮食和锻炼疗法。采 用某些锻炼和饮食方式可帮助稳定血糖水平且可改进整体碳水化合物代谢。
[0014] 证据显示严格的血糖控制是预防与糖尿病相关的并发症的主要因素。然而，由于 胰腺细胞功能的逐渐丧失所致的高血糖进行性恶化，目前可获得的药物一般不能维持足够 的长期血糖控制。因此，通过药物、治疗方案、营养补剂和/或营养组合物的最佳血糖控制 是治疗糖尿病的重要途径。虽然糖尿病可通过胰岛素或给予口服降血糖药物治疗，但仍有 对减少糖尿病发病率的安全和有效的营养补剂或营养组合物的需求。
[0015] 自身免疫性疾病可以用免疫抑制剂、激素替代疗法或输血（在自身免疫性血液病 的情况下）治疗。这些治疗包括几种不需要的副作用且对于目标受试者而言可能是昂贵 的。其次，当给予免疫抑制剂时，一般来说，在降低免疫系统的活性同时允许免疫系统对抗 疾病的能力之间存在脆弱的平衡。此外，免疫抑制剂可引起不需要的副作用例如骨丢失和 /或骨和组织退化。
[0016] 因此，本公开内容提供包含肽组分的营养组合物，其可减少自身免疫性疾病的发 病率。此外，本公开内容提供包含肽组分的营养组合物，其可通过提供给目标受试者包含本 文公开的肽组分的营养组合物，减少TlD和T2D的发病率。
[0017] 本发明的公开内容 简单地说，在一个实施方案中，本公开内容涉及包含蛋白等价物源的营养组合物，所述 蛋白等价物源包含含有 SEQ ID NO 4、SEQ ID NO 13、SEQ ID NO 17、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO 24、SEQ ID NO 30、SEQ ID NO 31、SEQ ID NO 32、SEQ ID NO 51、SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 60和SEQ ID NO 63的肽组分。在一些实施方案中，肽组分包含至少10种选自表1的另 外的肽。
[0018] 在一些实施方案中，肽组分可包含至少5种选自表1的肽和至少另外3种选自表 2的肽。在又一个实施方案中，肽组分可包含至少10种选自表1的另外的肽。
[0019] 在一些实施方案中，2 0%_8 0%的蛋白等价物源包括本文描述的蛋白质组分和 20%-80%的蛋白等价物源包括完整蛋白、水解蛋白（包括部分水解蛋白）及其组合。
[0020] 本公开内容的营养组合物可还包含婴儿配方食品。在一些实施方案中，本公开内 容的营养组合物可包含儿童营养组合物、营养补剂或成人营养组合物。
[0021] 在一些实施方案中，本公开内容涉及一种减少自身免疫性疾病的发病率的方法， 该方法包括提供包含蛋白等价物源的营养组合物，所述蛋白等价物源包含本文公开的肽组 分。在还有的其它实施方案中，本公开内容提供通过提供包含本文公开的肽组分的营养组 合物，用于减少糖尿病的发病率的方法。
[0022] 应理解，前面的一般性描述和下面的详细描述二者提供本公开内容的实施方案， 并意欲提供用于理解如所要求保护的本公开内容的性质和特征的概观或框架。说明书起着 解释要求保护的主题的原理和操作的作用。本公开内容的其它和进一步的特征和优点在本 领域技术人员阅读以下公开内容后将是显而易见的。
[0023] 附图简述 图1说明通过激活暴露于广泛水解酪蛋白的原代人树突细胞的IL12P70的促炎细胞因 子分泌。
[0024] 图2说明通过激活暴露于大于500 Da部分的广泛水解酪蛋白的原代人树突细胞 的IL12p70的促炎细胞因子分泌。
[0025] 图3说明通过激活暴露于广泛水解酪蛋白的人树突细胞的干扰素 -γ的促炎细胞 因子分泌。
[0026] 图4说明通过激活暴露于大于500 Da部分的广泛水解酪蛋白的原代人树突细胞 的干扰素-γ的促炎细胞因子分泌。
[0027] 图5说明通过激活暴露于广泛水解酪蛋白的人树突细胞的白介素 -8的促炎细胞 因子分泌。
[0028] 图6说明通过激活暴露于大于500 Da部分的广泛水解酪蛋白的原代人树突细胞 的白介素-8的促炎细胞因子分泌。
[0029] 图7说明通过激活暴露于广泛水解酪蛋白的人树突细胞的肿瘤坏死因子-α的促 炎细胞因子分泌。
[0030] 图8说明通过激活暴露于大于500 Da部分的广泛水解酪蛋白的原代人树突细胞 的肿瘤坏死因子-α的促炎细胞因子分泌。
[0031] 图9说明通过激活暴露于广泛水解酪蛋白的人树突细胞的白介素 -6的促炎细胞 因子分泌。
[0032] 图10说明通过激活暴露于大于500 Da部分的广泛水解酪蛋白的原代人树突细胞 的白介素-6的促炎细胞因子分泌。
[0033] 图11说明通过激活暴露于广泛水解酪蛋白的人树突细胞的白介素-1 β的促炎细 胞因子分泌。
[0034] 图12说明通过激活暴露于大于500 Da部分的广泛水解酪蛋白的人树突细胞的白 介素_1β的促炎细胞因子分泌。
[0035] 图13显示当暴露于广泛水解酪蛋白时，激活的原代人巨噬细胞的肿瘤坏死因 子-α的分泌。
[0036] 图14说明当暴露于大于500 Da部分的广泛水解酪蛋白时，激活的原代人巨噬细 胞的肿瘤坏死因子-α的分泌。
[0037] 图15说明在NOD小鼠、BALB/C小鼠和广泛水解酪蛋白饮食喂养的NOD小鼠的回 肠中白介素 -I (ILl)的分泌。
[0038] 图16说明在NOD小鼠、BALB/C小鼠和广泛水解酪蛋白饮食喂养的NOD小鼠的回 肠中白介素-18 (IL18)的分泌。
[0039] 图17说明在NOD小鼠、BALB/C小鼠和广泛水解酪蛋白饮食喂养的NOD小鼠的回 肠中白介素-6 (IL6)的分泌。
[0040] 图18说明在NOD小鼠、BALB/C小鼠和广泛水解酪蛋白饮食喂养的NOD小鼠的回 肠中白介素-17 (IL17)的分泌。
[0041 ] 图19说明NOD小鼠、BALB/C小鼠和广泛水解酪蛋白饮食喂养的NOD小鼠的肠 道-引流淋巴结T细胞的IFN- γ的分泌。
[0042] 图20说明NOD小鼠、BALB/C小鼠和广泛水解酪蛋白饮食喂养的NOD小鼠的肠 道-引流淋巴结T细胞的白介素-4的分泌。
[0043] 图21说明NOD小鼠、BALB/C小鼠和广泛水解酪蛋白饮食喂养的NOD小鼠的肠 道-引流淋巴结T细胞的白介素-17的分泌。
[0044] 图22说明来自暴露于广泛水解酪蛋白、非-无菌过滤的广泛水解酪蛋白和大于 500 Da部分的广泛水解酪蛋白的小鼠巨噬细胞的白介素-12ρ40的促炎细胞因子分泌。
[0045] 图23说明来自暴露于广泛水解酪蛋白、非-无菌过滤的广泛水解酪蛋白和大于 500 Da部分的广泛水解酪蛋白的小鼠巨噬细胞的白介素_1β的促炎细胞因子分泌。
[0046] 图24说明来自暴露于广泛水解酪蛋白、非-无菌过滤的广泛水解酪蛋白和大于 500 Da部分的广泛水解酪蛋白的小鼠巨噬细胞的白介素-6的促炎细胞因子分泌。
[0047] 图25说明来自暴露于广泛水解酪蛋白、非-无菌过滤的广泛水解酪蛋白和大于 500 Da部分的广泛水解酪蛋白的小鼠巨噬细胞的肿瘤坏死因子-α的促炎细胞因子分泌。
[0048] 图26说明来自暴露于广泛水解酪蛋白、非-无菌过滤的广泛水解酪蛋白和大于 500 Da部分的广泛水解酪蛋白的小鼠巨噬细胞的白介素-12ρ40、白介素-1 β、白介素-6和 肿瘤坏死因子-α的促炎细胞因子分泌。
[0049] 图27说明在暴露于IL-I β时，广泛水解的酪蛋白对胰岛素分泌（η=4)的影响。
[0050] 图28说明在暴露于IL-I β时，大于500 Da部分的广泛水解酪蛋白对胰岛素分泌 (η=4)的相应影响。
[0051] 图29说明在暴露于IFN-γ时，水解产物样品对胰