包括金属、金属纳米颗粒的益生细菌和其应用_3

文档序号:9755890阅读:来源:国知局
3]第一方面所述的细菌和通过第三方面的方法可获得的细菌均可以食品形式或以药物组合物形式被口服给予对象。
[0094]因此,另一方面,本发明涉及包括根据第一方面的细菌或通过第三方面的方法可获得的细菌或其生物纯培养物的食品。
[0095]术语“食品”,如本文所用,指代适于人和/或动物食用的物质或组合物。根据本发明的食品可涉及准备食用的食品。然而,可选地或另外地,如本文所用的术语食品可意为用于制备食品的一种或多种食物材料。可用于本发明的适宜食品的非限制性实例是乳汁、酸乳、奶酪、凝乳、发酵乳汁、乳汁基础的发酵产物、发酵谷物基础的产物、发酵肉类产物、其他乳汁基础的或谷物基础的粉末、临床营养配方、冰淇淋、果汁、面包、蛋糕或糖果、动物饲料制剂、半合成或合成膳食制剂、婴幼儿配方、临床营养配方、冰淇淋、果汁、面粉、面包、蛋糕、糖果或口香糖。本领域技术人员已知如何由益生细菌(例如,本发明的细菌)制备食品。
[0096]另一方面,本发明涉及包括根据第一方面的细菌或通过第三方面的方法可获得的细菌或其生物纯培养物和药物活性赋形剂的药物组合物。
[0097]术语“药物组合物”,如本文所用,指代意图用于治疗的组合物。药物组合物针对口服给予,并且可采用片剂、胶囊、细菌悬浮液、干型口服补充剂、湿型口服补充剂、干管喂食(dry tube feeding)或湿管喂食(wet tube feeding)形式。
[0098]术语〃药学上可接受的载体〃,如本文所用,意为从一个器官或身体部分至另一器官或身体部分运载或运输对象剂所涉及的药学上可接受的材料、组合物或媒介,如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。每种载体必须是在与制剂其他成分可相容意义上〃可接受的〃。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括:(I)糖,如乳糖、葡萄糖和蔗糖;(2)淀粉,如玉米淀粉和马铃薯淀粉;(3)纤维素和其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;(4)粉末状黄蓍胶;(5)麦芽;(6)明胶;(7)滑石;(8)赋形剂,如可可脂;(9)油,如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;(10)二醇,如丙二醇;(11)多元醇,如甘油、山梨糖醇、甘露醇、solutol和聚乙二醇;(12)酯,如油酸乙酯和月桂酸乙酯;(13)琼脂;(14)缓冲剂,如氢氧化镁和氢氧化铝;(15)海藻酸;(16)无热原水;(17)等渗盐水;(18)林格氏溶液;(19)乙醇;(20)磷酸盐缓冲溶液;和(21)用于药物制剂的其他无毒相容性物质,如DMSO(二甲基亚讽)和其衍生物。Remingtor/ s PharmaceuticalSciences.Ed.by Gennaro ,Mack Publishing ,Easton ,Pa.,1995 公开了用于配制药物组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。
[0099]适于口服给予的药物形式包括任何固体组合物(片剂、锭剂、胶囊、粒剂等)或液体组合物(溶液、细菌悬浮液、乳液、糖浆等),并且可包含本领域已知的常规赋形剂,如粘合剂,例如,糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂,例如,乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸;用于制备片剂的润滑剂,例如,硬脂酸镁、崩解剂,例如,淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠或微晶纤维素;或药学上可接受的润湿剂,如月桂基硫酸纳。
[0100]食品或药物组合物中的本发明细菌的需要剂量将根据下列而变化:疾病性质或组合物的建议用途、预防性还是治疗性使用、和涉及的生物类型。
[0101]本发明细菌的任何适宜剂量可用于本发明,条件是毒性效应不超过治疗效应。治疗效力和毒性可利用实验动物通过标准药物程序确定,如通过计算ED(群体50%治疗有效的剂量)或LD(群体50 %致死的剂量)统计。毒性效应与治疗效应的剂量比是治疗指数,其可表示为LD/ED比。然而,本发明细菌在个体中的活性自然是剂量依赖性的,以及取决于细菌的金属纳米颗粒负载。优选呈现大治疗指数的组合物。利用从动物研究获得的数据配制一定范围的人或动物使用的剂量。这种组合物包含的剂量优选在具有很少或无毒性的包括ED的循环浓度范围内。剂量根据所用剂型、患者敏感性、和给予途径在此范围内变化。确切剂量将由医生基于需要治疗的对象相关的因素确定。例如,关于制备根据本发明的食品,本发明的细菌被掺入适当载体,掺入量为105cfu/g至约1012cfu/g载体材料,优选约106cfu/g至约111Cf u/g载体材料,更优选约106cf u/g至约101()cf u/g载体材料。
[0102]在药物组合物的情况下,本发明细菌的剂量应为约105cfu/g至约1014cfu/g载体材料,优选约106cf u/g至约1013cf u/g载体材料,更优选约107cf u/g至约1012cf u/g载体材料。用于本发明的目的,缩写词Cfu应表示“菌落形成单位”,其被限定为通过琼脂板上的微生物学计数揭示的细菌细胞数。
[0103]剂量和给予被调整以提供充足水平的金属纳米颗粒或保持期望的效果。可纳入考虑的因素包括疾病状态严重程度、对象总体健康状况、对象年龄、体重、和性别、给予时间和频率、药物组合(一种或多种)、反应敏感度、和治疗响应。长效组合物可每3至4天、每周、或每两周被给予,取决于具体制剂的半衰期和清除速率。
[0104]金属缺乏引起的疾病的治疗和/或预防方法
[0105]本发明的细菌适于用作需金属对象的口服补充剂。通过本发明的细菌给予金属是有利的,除其他原因外,还因为金属纳米颗粒特异性地在肠道中释放,避免金属在胃中释放,这通常导致不需要的副作用(实施例2,图5)。此外,与乳酸细菌或双歧杆菌联合的不同金属,如钙或锌,也在胃和肠道条件中释放(实施例2,图6和7),这使这些细菌成为适于多金属口服补充的平台。因此,另一方面,本发明涉及选自第一方面所述的细菌和通过第三方面的方法可获得的细菌的细菌、或其生物纯培养物,其用于治疗和/或预防与金属缺乏相关的疾病或状况,其中细菌包括所述疾病或状况缺乏的金属,并且其中所述细菌或培养物被口服给予。
[0106]另一方面,本发明涉及选自第一方面所述的细菌和通过第三方面的方法可获得的细菌的细菌、或其生物纯培养物在制备用于治疗和/或预防与金属缺乏相关的疾病或状况的药物中的应用,其中细菌包括所述疾病或状况缺乏的金属,并且其中所述细菌或培养物被口服给予。
[0107]另一方面,本发明涉及用于治疗和/或预防与金属缺乏相关的疾病或状况的治疗方法,包括给予对象治疗有效量的选自第一方面所述的细菌和通过第三方面的方法可获得的细菌的细菌、或其生物纯培养物,其中所述细菌包括所述疾病或状况缺乏的金属,并且其中所述细菌或培养物被口服给予。
[0108]术语“金属”已连同本发明的细菌一起被定义。在治疗和/或预防金属缺乏引起的疾病的方法的【具体实施方式】中,金属是钙或锌。在【具体实施方式】中,金属是“金属阳离子”。术语“金属阳离子”,如本文所用,指代处于正氧化态,产生正电荷的金属元素。在【具体实施方式】中,金属阳离子是二价金属阳离子,即,价态为2的金属阳离子。二价金属阳离子的实例是Fe2+、Mn2+、Co2+、Ni2+、Ca2+、Zn2+、Mg2+、Cr2+、Se2+和Si2+。在【具体实施方式】中,二价金属阳离子是 Ca2+或 Zn2+。
[0109]在治疗和/或预防方法的另一【具体实施方式】中,细菌包括多于一种金属,例如,2、
3、4、5或更多种金属。在更具体的实施方式中,细菌包括钙和锌。
[0110]包括至少一种可用于治疗和/或预防金属缺乏引起的疾病的方法的金属的乳酸细菌或双歧杆菌可通过使所述乳酸细菌或双歧杆菌与所述金属接触而获得。本申请实施例2中提供了用于获得包括一种或多种金属的所述细菌的示例性非限制性方法。
[0111]在【具体实施方式】中,将金属与细菌表面联合。
[0112]在另一【具体实施方式】中,被包含在纳米颗粒中的金属结合至细菌表面。术语“纳米颗粒”以及其具体和优选的实施方式已在前文进行过描述。
[0113]在【具体实施方式】中,乳酸细菌或双歧杆菌包括金属纳米颗粒、和不同于纳米颗粒中包括的金属的至少一种另外的金属。优选地,金属纳米颗粒包括氧化物,更优选氧化铁,还更优选磁赤铁矿。优选地,至少一种另外的金属选自铁、锰、钴、镍、钙、锌、镁、钾、铜、铬、砸、硅、碘及其组合。更优选的,另外的金属是钙、锌、砸或其组合。还更优选地,另外的金属是I丐和梓。
[0114]在【具体实施方式】中,当金属是砸时,其不是砸代半胱氨酸形式。
[0115]在更具体的实施方式中,乳酸细菌或双歧杆菌包括磁赤铁矿纳米颗粒、钙和锌。
[0116]术语“治疗”,如本文所用,指代任何过程、行为、应用、处理、或类似形式,其中向对象(或患者)(包括人)提供医疗救助,目的是直接或间接改善对象状况、或减缓对象状况或障碍的进程、或减轻被治疗疾病或障碍的至少一种症状。
[0117]术语“预防”,如本文所用,意为本发明的细菌可用于给予患者,而该患者在被给予时还未被诊断为可能患有障碍或疾病,但一般被预测会罹患该障碍或疾病或该障碍或疾病风险增大。根据本发明,本发明的细菌会减缓障碍或疾病症状的发生、延迟障碍或疾病的发作、或根本上防止个体罹患该障碍或疾病。
[0118]术语“患者”或“对象”,如本文所用,指代任何动物,优选哺乳动物,包括但不限于,家养和农场动物、灵长类和人,例如,人、非人灵长类、牛类、马类、猪类、绵羊类、山羊类、犬类、猫类、或啮齿类。在优选实施方式中,对象是任何年龄或种族的人。在【具体实施方式】中,对象患有与金属缺乏相关的疾病。在另一【具体实施方式】中,对象还未被诊断患有与金属缺乏相关的疾病,但被认为罹患所述疾病的风险增大。
[0119]术语“与金属缺乏相关的疾病或状况”,如本文所用,指代呈现一种或多种金属的低血清水平的状况。被认为是低血清水平的金属血清水平根据诸如性别和年龄的参数而变化,并且被本领域技术人员已知。金属缺乏可源于所述金属的摄入、消化、吸收或利用不足。
[0120]在【具体实施方式】中,与金属缺乏相关的疾病或状况选自与铁缺乏相关的疾病或状况、与猛缺乏相关的疾病或状况、与钴缺乏相关的疾病或状况、与镍缺乏相关的疾病或状况、与1丐缺乏相关的疾病或状况、与锌缺乏相关的疾病或状况、与镁缺乏相关的疾病或状况、与钾缺乏相关的疾病或状况、与铜缺乏相关的疾病或状况、与铬缺乏相关的疾病或状况、与砸缺乏相关的疾病或状况、与硅缺乏相关的疾病或状况和与碘缺乏相关的疾病或状况。
[0121]与金属缺乏相关的疾病或状况的示例性非限制性实例为下列:
[0122]-与铁缺乏相关的疾病或状况:虚弱、疲劳、皮肤苍白、气促、贫血、自身免疫低下、抑郁、低血压、语言障碍、记忆力差和感冒。
[0123]-与锰缺乏相关的疾病或状况:注意缺陷多动障碍(ADHD)、哮喘、腕管综合征、癫痫发作、性欲缺乏、流产、生长迟缓和恶梦。
[0124]-与钴缺乏相关的疾病或状况:恶性贫血、严重疲劳,气促和低甲状腺。
[0125]-与镍缺乏相关的疾病或状况:高血糖(高血糖)、低血压、抑郁、肝脏疾病、贫血,低胃酸、窦充血、疲劳和低肾上腺。
[0126]-与钙缺乏相关的疾病或状况:佝偻病、骨软化症、骨质疏松、退缩龈、经前期综合征、恐慌发作、肌肉痉挛、肺弱、腰痛、肾结石、失眠、骨骼脆弱、骨刺和钙沉积。
[0127]-与锌缺乏相关的疾病或状况:味觉丧失、嗅觉丧失、生长迟缓、性发育延迟、伤口愈合慢、ADHD、脱发、出生缺陷、体味、脑障碍、腹泻、心脏缺陷、疝、性无能、肺障碍和前列腺障碍。
[0128]-与镁缺乏相关的疾病或状况:肌无力和痉挛、恶心,心律失常、ADHD、动脉钙化、低钙吸收、惊厥、抑郁、胃肠道障碍、生长障碍、经期偏头痛、骨质疏松、震颤、心情易变和昏晕。
[0129]-与钾缺乏相关的疾病或状况:恶心、厌食症、易激、肌无力、恐惧、精神疾病、低能(1W energy)、疼痛和刺痛、酸性(acidity)、暴力倾向、多疑、缺乏抱负、不安和消极。
[0130]-与铜缺乏相关的疾病或状况:ADHD、贫血、关节炎、暴力、脑瘫、高胆固醇、眼睑下垂、白发、疝、肝脏、硬化、学习问题、低血糖、高中风风险和静脉曲张。
[0131]-与铬缺乏相关的疾病或状况:ADHD、意外体重下降、精子计数低、糖尿病、躁狂抑郁、学习问题、生长问题、多动、冠状血管疾病、白内障和糖水平异常。
[0132]-与砸缺乏相关的疾病或状况:老年斑、皮肤老化、阿尔茨海默氏症、癌症、囊性纤维化、疲劳、心悸、HIV、甲状腺功能减退、肝损伤、肌无力和脊柱侧凸。
[0133]-与硅缺乏相关的疾病或状况:发脆、指甲和趾甲脆、皮肤质量差、钙利用差和动脉疾病。
[0134]-与碘缺乏相关的疾病或状况:甲状腺肿、月经紊乱、精神错乱、心脏和肺部问题。
[0135]根据本发明的第一治疗应用,将包括待治疗疾病或状况缺乏的金属的金属纳米颗粒给予对其有需要的对象。例如,如果对象将要接受铁缺乏相关疾病的治疗,或如果可需要的是在有罹患所述疾病风险的对象中预防铁缺乏相关疾病,则将包括铁纳米颗粒的细菌给予该对象。
[0136]根据本发明的第一治疗应用和方法,细菌或生物纯培养物被口服给予。
[0137]术语“口服给予”,如本文所用,指代向对象递送本发明的细菌或培养物的任何形式,其中本发明细菌或培养物被置于对象口中,无论本发明的细菌或培养物是否立即被吞食。因此,〃口服给予〃包括颊部和舌下以及食管给予。
[0138]术语“治疗有效量”,如本文所用,指代本发明的细菌或培养物足以提供期望的效果的量,并且总体上通过本发明的细菌或培
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