本申请要求于2018年2月2日提交的美国临时申请62/625,467的权益。该引用申请的内容通过引用合并到本申请中。
本公开广泛地涉及尼古丁离子对制剂。更具体地但非排它地，本公开涉及用co2中和的尼古丁离子对制剂。更具体地但非排它地，本公开涉及在生产电子液体中的用co2中和的尼古丁离子对制剂。更具体地但非排它地，本公开涉及装载有包括用co2中和的尼古丁离子对的电子液体的装置。
背景技术：
尼古丁是一种烟草植物生物碱，对中枢神经系统(cns)具有成瘾性。尼古丁盐，称为nic盐，是一种用于电子液体的加工尼古丁，应用用于蒸发装置中。许多电子烟用户(vaper)发现尼古丁盐比普通的“游离碱”尼古丁更令人满意。游离基尼古丁是一种在不增加剂量的情况下增加尼古丁效力的方法。对于游离碱尼古丁，烟草公司通常以磷酸二铵的形式添加氨。添加氨(一种碱)使尼古丁去质子化，使其更容易穿过身体的膜。这使得药物对肺、大脑和组织更具“生物可利用性”。
尼古丁是一种兴奋剂，释放多种神经递质，如乙酰胆碱、β-内啡肽、多巴胺和血清素，并可能产生身体表现：诸如末梢血管收缩、心动过速和血压升高，和在某些情况下恶心(pubchem,2017-openchemistrydatabase-https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/nicotine#section＝top)。尼古丁通过呼吸道快速地被吸收，到达肺泡。吸收后，尼古丁穿过肺/血液界面流，到达大脑中的估计时间为10-20秒。这种快速的吸收主要归因于肺的较大表面积以及在ph值约7.4有效溶解尼古丁进入肺部体液，这有利于跨膜转移。在这个ph下，大约69％的尼古丁被离子化，其中31％的尼古丁仍保持未离子化(benowitz等，2009-nicotinechemistry,metabolism,kineticsandbiomarkers.handb.exp.pharmacol.192)：29-60；lechuga，2006-wo2006/004646)。为了实现该效果，健康肺部中的ph值范围在7.38至7.42之间，相当于血液穿过身体。众所周知，在肺/血液界面，“游离碱”形式是更容易穿过膜屏障的形式，在“游离碱”形式和离子形式之间建立了平衡。因为肺部的表面积大，因此肺部固有地具有显著的缓冲能力，使得上述离子化和未离子化尼古丁之间的平衡连续重建。然而，研究已经表明，离子化(即质子化)形式的尼古丁还可以穿过肺/血液界面(nair等人，1997-biomembranepermeationofnicotine:mechanisticstudieswithporcinemucosaeandskin.jpharmsci；86(2):257-62)。事实上，观察到，当使用猪的鼻粘膜时，质子化形式比未离子化形式渗透性更高。
因为尼古丁是烟碱型乙酰胆碱受体的激动剂，它会引起副作用，如刺激、灼烧感和恶心。已经发现，通过向香烟和无烟烟草产品中加入各种形式的有机酸，由于这些有机酸中的一些可以作为乙酰胆碱受体的拮抗剂或可以通过尼古丁抑制感觉神经纤维的活化，这些不需要的副作用可以大大减少甚至消除(kobal等，ep2967125a2；lawson等，us4,830,028)。由于这些有机酸中的一些用于食品工业来改善味道，因此这些有机酸与尼古丁一起使用可以实现改善味道同时减少或消除使用烟草所固有的副作用的双重效果。
尼古丁是含有一对氮原子的弱碱，其可在适当条件下中和。为实现该效果，具有沸点100℃-250℃(在蒸发条件下挥发)的有机酸，通常以1:1到1:3(尼古丁：酸)的比例，用于中和尼古丁。此外，至关重要的是，有机酸通过吸入和口服显示毒性很低或没有毒性(lawson等-us4,830,028)。尼古丁的酸处理通常在约3至约8.5的ph值下进行(cipolla,2015；inhalednicotinereplacementtherapy.asianj.的pharmaceuticalscience；6：472-480；lechuga，2006-wo2006/004646)。在此范围之上，相应的尼古丁盐通常对消费者产生不好的味道和烧喉的感觉。
技术实现要素：
本公开广泛地涉及尼古丁离子对制剂。在一个方面，本公开涉及用co2中和的尼古丁离子对制剂。在另一方面，本公开涉及在生产电子液体中的用co2中和的尼古丁离子对制剂。在另一方面，本公开涉及装载有包含用co2中和的尼古丁离子对制剂的电子液体的装置。
在一个方面，本公开涉及用co2中和尼古丁的方法。在本公开的一个实施方案中，该方法包括用co2中和尼古丁。
在一个方面，本公开涉及用co2中和尼古丁的方法。在本公开的一个实施方案中，该方法包括用co2中和尼古丁。在本公开的一个实施方案中，尼古丁在溶剂中溶剂化。在本公开的一个实施方案中，溶剂包括极性质子溶剂。在本公开的另一个实施方案中，溶剂包括丙二醇。
在一个方面，本公开涉及用co2中和尼古丁的方法。在本公开的一个实施方案中，该方法包括用co2中和尼古丁。在本公开的一个实施方案中，该方法还包括用有机酸中和尼古丁。在本公开的另一实施方案中，有机酸包括一元羧酸、二元羧酸、多元羧酸、芳族酸、硝基芳族酸或其任何组合中的至少一种。在本公开的另一个实施方案中，有机酸包括乙醇酸。
在一个方面，本公开涉及用co2中和的尼古丁离子对制剂。在本公开的一个实施方案中，该方法包括用co2中和尼古丁。
在一个方面，本公开涉及用co2中和的尼古丁离子对制剂。在本公开的一个实施方案中，该方法包括用co2中和尼古丁。在本公开的一个实施方案中，尼古丁在溶剂中溶剂化。在本公开的一个实施方案中，溶剂包括极性质子溶剂。在本公开的另一个实施方案中，溶剂包括丙二醇。
在一个方面，本公开涉及用co2中和的尼古丁离子对制剂。在本公开的一个实施方案中，该方法包括用co2中和尼古丁。在本公开的一个实施方案中，该方法还包括用有机酸中和尼古丁。在本公开的另一个实施方案中，有机酸包括一元羧酸、二元羧酸、多元羧酸、芳族酸、硝基芳族酸或其任何组合中的至少一种。在本发明的另一个实施方案中，有机酸包括乙醇酸。
在一个方面，本公开涉及用co2中和的尼古丁离子对制剂。在本公开的一个实施方案中，尼古丁离子对制剂还包括有机酸。在本公开的另一个实施方案中，有机酸包括一元羧酸、二元羧酸、多元羧酸、芳族酸、硝基芳族酸或其任何组合中的至少一种。在本发明的另一个实施方案中，有机酸包括乙醇酸。
在一个方面，本公开涉及用co2中和的尼古丁离子对制剂。在本公开的一个实施方案中，尼古丁离子对制剂还包括有机酸。在本公开的另一个实施方案中，有机酸包括一元羧酸、二元羧酸、多元羧酸芳族酸硝基芳族酸或其任何组合中的至少一种。在本发明的另一个实施方案中，有机酸包括乙醇酸。在本公开的又一个实施方案中，尼古丁离子对制剂还包括载体。
在一个方面，本公开涉及用co2中和的尼古丁离子对制剂。在本公开的一个实施方案中，尼古丁离子对制剂还包括有机酸。在本公开的另一个实施方案中，有机酸包括一元羧酸、二元羧酸、多元羧酸、芳族酸、硝基芳族酸或其任何组合中的至少一种。在本发明的另一个实施方案中，有机酸包括乙醇酸。在本公开的又一个实施方案中，尼古丁离子对制剂还包括载体。在本公开的另一个实施方案中，尼古丁离子对制剂还包括调味剂。
在一个方面，本公开涉及式为c10h14n2h+co2sol-的尼古丁离子对制剂，其中c10h14n2是尼古丁，sol是溶剂。在本公开的一个实施方案中，溶剂是极性质子溶剂。在一个实施方案中，本公开涉及式为c10h14n2h+co2c3h7o2-的尼古丁离子对制剂，其中c10h14n2是尼古丁，c3h7o2-是丙烯糖苷(propyleneglycoxide)。在本公开的一个实施方案中，尼古丁离子对制剂还包括有机酸。在本公开的另一个实施方案中，有机酸包括一元羧酸、二元羧酸、多元羧酸、芳族酸、硝基芳族酸或其任何组合中的至少一种。在本发明的另一个实施方案中，有机酸包括产生了式为c10h15n2+co2c2h3o3-的尼古丁离子对的乙醇酸。
在一个方面，本公开涉及式为c10h14n2h+co2sol-的尼古丁离子对制剂，其中c10h14n2是尼古丁，sol是溶剂。在本公开的一个实施方案中，溶剂是极性质子溶剂。在一个实施方案中，本公开涉及式为c10h14n2h+co2c3h7o2-的尼古丁离子对制剂，其中c10h14n2是尼古丁，c3h7o2-是丙烯糖苷(propyleneglycoxide)。在本公开的一个实施方案中，尼古丁离子对制剂还包括有机酸。在本公开的另一个实施方案中，有机酸包括一元羧酸、二元羧酸、多元羧酸、芳族酸、硝基芳族酸或其任何组合中的至少一种。在本发明的另一个实施方案中，有机酸包括产生了式为c10h15n2+co2c2h3o3-的尼古丁离子对的乙醇酸。在本公开的又一个实施方案中，尼古丁离子对制剂还包括载体。
在一个方面，本公开涉及式为c10h14n2h+co2sol-的尼古丁离子对制剂，其中c10h14n2是尼古丁，sol是溶剂。在本公开的一个实施方案中，溶剂是极性质子溶剂。在一个实施方案中，本公开涉及式为c10h14n2h+co2c3h7o2-的尼古丁离子对制剂，其中c10h14n2是尼古丁，c3h7o2-是丙烯糖苷(propyleneglycoxide)。在本公开的一个实施方案中，尼古丁离子对制剂还包括有机酸。在本公开的另一个实施方案中，有机酸包括一元羧酸、二元羧酸、多元羧酸、芳族酸、硝基芳族酸或其任何组合中的至少一种。在本发明的另一个实施方案中，有机酸包括产生了式为c10h15n2+co2c2h3o3-的尼古丁离子对的乙醇酸。在本公开的又一个实施方案中，尼古丁离子对制剂还包括载体。在本公开的另一个实施方案中，尼古丁离子对制剂还包括调味剂。
在一个方面，本公开涉及包括用co2中和的尼古丁离子对制剂的电子液体。
在一个方面，本公开涉及包括用co2中和的尼古丁离子对制剂的电子液体。在一个实施方案中，本公开涉及包括式为c10h14n2h+co2sol-的尼古丁离子对制剂的电子液体，其中c10h14n2是尼古丁，sol是溶剂。在本公开的又一个实施方案中，电子液体用于蒸发装置。
在一个方面，本公开涉及包括用co2中和的尼古丁离子对制剂的电子液体。在一个实施方案中，本公开涉及包括式为c10h14n2h+co2sol-的尼古丁离子对制剂的电子液体，其中c10h14n2是尼古丁，sol是溶剂。在本公开的一个实施方案中，溶剂是极性质子溶剂。在一个实施方案中，本公开涉及式为c10h14n2h+co2c3h7o2-的尼古丁离子对制剂，其中c10h14n2是尼古丁，c3h7o2-是丙烯糖苷(propyleneglycoxide)。在本公开的又一个实施方案中，电子液体用于蒸发装置。
在一个方面，本发明涉及包括尼古丁离子对制剂的电子液体，该尼古丁离子对制剂通过包括用co2中和尼古丁的方法获得。
在一个方面，本发明涉及包括尼古丁离子对制剂的电子液体，该尼古丁离子对制剂通过包括用co2中和尼古丁的方法获得。在一个实施方案中，本公开涉及包括式为c10h14n2h+co2sol-的尼古丁离子对制剂的电子液体，其中c10h14n2是尼古丁，sol是溶剂。在本公开的又一个实施方案中，电子液体用于蒸发装置。
在一个方面，本发明涉及包括尼古丁离子对制剂的电子液体，该尼古丁离子对制剂通过包括用co2中和尼古丁的方法获得。在一个实施方案中，本公开涉及包括式为c10h14n2h+co2sol-的尼古丁离子对制剂的电子液体，其中c10h14n2是尼古丁，sol是溶剂。在本公开的又一个实施方案中，溶剂是极性质子溶剂。在又一个实施方案中，本公开涉及式为c10h14n2h+co2c3h7o2-的尼古丁离子对制剂，其中c10h14n2是尼古丁，c3h7o2-是丙烯糖苷(propyleneglycoxide)。在本公开的又一个实施方案中，电子液体用于蒸发装置。
在一个方面，本发明涉及包括尼古丁离子对制剂的电子液体，该尼古丁离子对制剂通过包括用co2中和尼古丁的方法获得。在本公开的一个实施方案中，该方法还包括用有机酸中和尼古丁。在本公开的另一个实施方案中，有机酸包括一元羧酸、二元羧酸、多元羧酸、芳族酸、硝基芳族酸或其任何组合中的至少一种。在本发明的另一个实施方案中，有机酸包括乙醇酸。在一个实施方案中，本公开涉及包括式为c10h14n2h+co2sol-的尼古丁离子对制剂的电子液体，其中c10h14n2是尼古丁，sol是溶剂。在本公开的又一个实施方案中，溶剂是极性质子溶剂。在又一个实施方案中，本公开涉及式为c10h14n2h+co2c3h7o2-的尼古丁离子对制剂，其中c10h14n2是尼古丁，c3h7o2-是丙烯糖苷(propyleneglycoxide)。在本公开的又一个实施方案中，电子液体用于蒸发装置。
在一个方面，本公开涉及包括如本公开的上述任何实施方案中的电子液体的蒸发装置。
在一个方面，本公开涉及一种蒸发试剂盒(kit)，所述蒸发试剂盒包括蒸发装置和包括用co2中和的尼古丁离子对制剂的电子液体。
在一个方面，本公开涉及一种蒸发试剂盒，所述蒸发试剂盒包括蒸发装置和包括如本公开的上述任何实施方案中的电子液体的容器。
本发明还公开了实施方案1至48。实施方案1是式为c10h14n2h+co2sol-的尼古丁离子对制剂，其中c10h14n2是尼古丁，sol是溶剂。实施方案2是实施方案1的尼古丁离子对制剂，其式为c10h14n2h+co2c3h7o2-，其中c10h14n2是尼古丁，c3h7o2-是丙烯糖苷(propyleneglycoxide)。实施方案3是根据实施方案1或2的尼古丁离子对制剂，还包括有机酸。实施方案4是根据实施方案3的尼古丁离子对制剂，其中有机酸是一元羧酸、二元羧酸、多元羧酸、芳族酸、硝基芳族酸或其任何组合中的至少一种。实施方案5是实施方案3或4的尼古丁离子对制剂，其中有机酸是乙醇酸。实施方案6是根据实施方案1至5中任一项的尼古丁离子对制剂，还包括载体。实施方案7是实施方案6的尼古丁离子对制剂，其中载体还包括丙二醇或植物甘油中的至少一种。实施方案8是根据实施方案1至7中任一项的尼古丁离子对制剂，还包括调味剂。
实施方案9是制备尼古丁离子对制剂的方法，该方法包括用co2中和尼古丁。实施方案10是根据实施方案9的方法，进一步包括用有机酸中和尼古丁。实施方案11是根据实施方案10所述的方法，其中有机酸是一元羧酸、二元羧酸、多元羧酸、芳族酸、硝基芳族酸或其任何组合中的至少一种。实施方案12是根据实施方案10或11所述的方法，其中有机酸是乙醇酸。实施方案13是根据实施方案9至12中任一项的方法，其中尼古丁在溶剂中溶剂化。实施方案14是根据实施方案13所述的方法，其中溶剂包括极性质子溶剂。实施方案15是根据实施方案14实施的方法，其中溶剂包括丙二醇。
实施方案16是包括式为c10h14n2h+co2sol-的尼古丁离子对制剂的电子液体，其中c10h14n2是尼古丁，sol是溶剂。实施方案17是根据实施方案16所述的电子液体，其中尼古丁离子对制剂具有式c10h14n2h+co2c3h7o2-，其中c10h14n2是尼古丁，c3h7o2-是丙烯糖苷(propyleneglycoxide)。实施方案18是根据实施方案16或17所述的电子液体，其中尼古丁离子对制剂还包括有机酸。实施方案19是根据实施方案18所述的电子液体，其中有机酸是一元羧酸、二元羧酸、多元羧酸、芳族酸、硝基芳族酸或其任何组合中的至少一种。实施方案20是根据实施方案18或19所述的电子液体，其中有机酸是乙醇酸。实施方案21是根据实施方案16至20中任一项的电子液体，其中尼古丁离子对制剂还包括载体。实施方案22是根据实施方案21所述的电子液体，其中载体包括丙二醇或植物甘油中的至少一种。实施方案23是根据实施方案16至22中任一项的电子液体，其中尼古丁离子对制剂还包括调味剂。
实施方案24是根据实施方案16至23中的任一项的电子液体在蒸发装置中的用途。
实施方案25是根据实施方案1至8中的任一项的尼古丁离子对制剂在蒸发装置中的用途。
实施方案26是制备电子液体的方法，该方法包括用co2中和尼古丁。实施方案27是根据实施方案26所述的方法，还包括用有机酸中和尼古丁。实施方案28是根据实施方案27所述的方法，其中有机酸是一元羧酸、二元羧酸、多元羧酸、芳族酸、硝基芳族酸或其任何组合中的至少一种。实施方案29是根据实施方案27或28所述的方法，其中有机酸是乙醇酸。实施方案30是根据实施方案26至29中任一项所述的方法，其中尼古丁用溶剂溶剂化。实施方案31是根据实施方案30所述的方法，其中溶剂包括极性质子溶剂。实施方案32是根据实施方案31所述的方法，其中溶剂包括丙二醇。
实施方案33是包括电子液体的蒸发装置，该电子液体包括式c10h14n2h+co2sol-的尼古丁离子对制剂，其中c10h14n2是尼古丁，sol是溶剂。实施方案34是根据实施方案33所述的蒸发装置，其中尼古丁离子对制剂具有式c10h14n2h+co2c3h7o2-，其中c10h14n2是尼古丁，c3h7o2-是丙烯糖苷(propyleneglycoxide)。实施方案35是根据实施方案33或34所述的蒸发装置，其中尼古丁离子对制剂还包括有机酸。实施方案36是根据实施方案35所述的蒸发装置，其中有机酸是一元羧酸、二元羧酸、多元羧酸、芳族酸、硝基芳族酸或其任何组合中的至少一种。实施方案37是根据实施方案35或36所述的蒸发装置，其中有机酸是乙醇酸。实施方案38是根据实施方案33至37中任一项所述的蒸发装置，其中尼古丁离子对制剂还包括载体。实施方案39是根据实施方案38所述的蒸发装置，其中载体包括丙二醇或植物甘油中的至少一种。实施方案40是根据实施方案33至39中任一项的蒸发装置，其中尼古丁离子对制剂还包括调味剂。
实施方案41是包括电子液体的容器，该电子液体包括式c10h14n2h+co2sol-的尼古丁离子对制剂，其中c10h14n2是尼古丁，sol是溶剂。实施方案42是根据实施方案41所述的容器，其中尼古丁离子对制剂具有式c10h14n2h+co2c3h7o2-，其中c10h14n2是尼古丁，c3h7o2-是丙烯糖苷(propyleneglycoxide)。实施方案43是根据实施方案41或42所述的容器，其中尼古丁离子对制剂还包括有机酸。实施方案44是根据实施方案43所述的容器，其中有机酸是一元羧酸、二元羧酸、多元羧酸、芳族酸、硝基芳族酸或其任何组合中的至少一种。实施方案44是根据实施方案44或43所述的容器，其中有机酸是乙醇酸。实施方案45是根据实施方案41至44中任一项所述的容器，其中尼古丁离子对制剂还包括载体。实施方案46是根据实施方案45所述的容器，其中载体包括丙二醇或植物甘油中的至少一种。实施方案47是根据实施方案41至46中任一项的容器，其中尼古丁离子对制剂还包括调味剂。
实施方案48是一种蒸发(vaping)试剂盒，其包括蒸发装置和如实施方案41至47中任一项限定的容器。
在阅读仅通过示例给出的以下示例性实施方案的非限制性描述之后，本公开的上述和其它优势和特征将变得显而易见。
具体实施方式
术语表
为了提供对本公开中使用的术语的清楚和一致的理解，下面提供了许多定义。此外，除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本说明书所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
当与权利要求和/或说明书中的术语“包括”结合使用时，词语“一个(a)”或“一个(an)”可以表示“一个”，但是它也与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或一个以上”的含义一致，除非内容另有明确规定。类似地，除非内容另有明确规定，否则词语“另一个”可以表示至少第二个或更多个。
如在本说明书和权利要求中所使用的，词语“包括”(和任何形式的包括(comprising)，例如“包括(comprise)”和“包括(comprises)”，“具有(having)”(和任何形式的具有(having)，例如“具有(have)”和“具有(has)”或“包括”(以及任何形式的包括(including)，例如“包括(include)”和“包括(includes)”)或“包含”(以及任何形式的包含(containing)，例如“包含(contain)”和“包含(contains)”，是包容性的或开放式的，不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如在本说明书和权利要求中所使用的，词语“由......组成”及其派生词旨在是封闭式术语，其指定所述特征、元素、组分、组、整数和/或步骤的存在，并且还排除存在其它未说明的特征、元素、组件、组、整数和/或步骤。
如本文所使用的，术语“基本上由......组成”旨在指明所述特征、元素、组分、组、整数和/或步骤的存在以及不会对这些特征、元素、组分、组、整数和/或步骤的基本和新特征产生实质性影响的那些特征、元素、组分、组、整数和/或步骤。
本文所使用的术语“约”、“基本上”和“大约”是指修饰术语的合理偏差量，使得最终结果不会显著改变。如果该偏差不会否定其修饰词语的含义，这些术语的程度应被解释为包括修饰术语的至少±1％的偏差。
本文所用的术语“合适的”是指特定化合物或条件的选择取决于要进行的特定合成操作，但选择完全在本领域技术人员的技能范围内。本文所述的所有方法/方法步骤均在足以提供所示产物的条件下进行。本领域技术人员将理解，所有反应条件，包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度、反应压力、反应物比率以及反应是否应在无水或惰性气氛下进行，是可以变化的，以优化所需产品的产量，这也在本领域技术人员的技能范围内。
本文所使用的关于本文公开的反应或方法步骤的表述“进行到足够程度”是指反应或方法步骤进行到使原料或底物向产物的转化最大化的程度。当大于约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99％的原料或底物转化为产物时，转化率可以最大化。
术语“尼古丁离子对”或“尼古丁盐”在本文中可互换使用。尼古丁具有很大的质子亲和力，并且已知数十年能产生质子化单体。在质子溶剂中用co2至少部分中和后，尼古丁离子对可以表示质子化尼古丁单体。在用有机酸处理尼古丁离子对进一步中和之后，尼古丁盐表示质子化的尼古丁单体。应理解，尼古丁盐也是尼古丁离子对。
在一个方面，本公开广泛地涉及尼古丁离子对制剂。在一个方面，本公开涉及用co2中和的尼古丁离子对制剂。在另一方面，本公开涉及在生产电子液体中的用co2中和的尼古丁离子对制剂。在又一方面，本公开涉及包括装载有用co2中和的尼古丁离子对制剂的电子液体的装置。
在一个方面，本公开涉及使用co2中和尼古丁。在一个实施方案中，本公开涉及使用co2和有机酸中和尼古丁。
在一个方面，本公开涉及用co2中和的尼古丁离子对制剂。在本公开的一个实施方案中，尼古丁离子对进一步用有机酸中和。在又一个实施方案中，有机酸是乙醇酸。尼古丁离子对制剂适合用作蒸发装置和蒸发(vaping)试剂盒中的电子液体。
co2的毒性低于通常用于生产尼古丁盐的大多数有机酸。此外，由于co2是无味的，因此它不会增加本发明的电子液体制剂的味道。此外，与仅使用有机酸的传统尼古丁盐形成相比，用co2中和尼古丁的方法更便宜且更省时。
在一个方面，本发明的尼古丁离子对制剂提供了在蒸发(vaping)期间吸入更大量的尼古丁，但没有通常与较高尼古丁浓度相关的刺激性味道和其它不期望的感觉。
在一个实施方案中，本公开涉及制备尼古丁离子对制剂的方法，其包括用co2和乙醇酸中和尼古丁。该方法基于如下原理：叔胺如尼古丁在非水环境中与co2反应形成离子对。
在park等，2006-absorptionofcarbondioxideintonon-aqueoussolutionsofn-methyldiethanolamine.koreanj.ofchemistry；23(5)：806-811；lidal，1992-carbondioxideremovalingastreatingprocesses.博士学位论文，工程学。特隆赫姆大学.https://inis.iaea.org/collection/nclcollectionstore/_public/26/056/26056565.pdf？r＝1&r＝1和sada，1989-chemicalkineticsofthereactionofcarbondioxidewithtriethanolamineinnon-aqueoussolvents.chem.eng.j.,40,7)中讨论了co2-胺反应的各个方面。此外，在先前使用叔胺中和co2的相关工作中，提出在非水介质中使用叔链烷醇胺与溶解的co2反应以根据反应(i)产生离子对：
r3nh(hsol)+co2→r3nh+co2sol-(i)
其中r3nh(hsol)代表溶剂化的链烷醇胺，其中hsol是非水溶剂。虽然尼古丁(c10h14n2)不是链烷醇胺，但是它在非水介质中与co2的反应仍然可以通过上述反应来说明。此外，已知链烷醇胺的醇基对总反应没有重要影响。
在非水溶液中co2与胺的反应速率是假一级反应，并由下式表示：
rco2-胺(hsol)＝k2[co2][胺(hsol)](ii)
在非水溶液中co2与尼古丁的反应速率可由下式表示：
rco2-尼古丁(hsol)＝k2[co2][尼古丁(hsol)](iii)
其中r表示co2与在丙二醇(pg)中溶剂化的尼古丁之间的反应速率。
关于尼古丁并且参考反应(i)，r3nh代表尼古丁，而hsol代表极性质子溶剂。在本公开的一个实施方案中，极性质子溶剂是丙二醇。在本公开的另一个实施方案中，用co2中和尼古丁取决于co2在丙二醇溶剂中的溶解度，其反过来与方法压力直接相关并与方法温度成反比。在又一个实施方案中，用co2中和尼古丁的方法在约ph9.5或更低的ph下进行。在又一个实施方案中，用co2中和尼古丁的方法在ph约9.5至约6.5的范围内进行。
在本公开的一个方面，使用有机酸来完成中和过程。在本公开的一个实施方案中，有机酸是一元羧酸、二元羧酸、多元羧酸、芳族酸、硝基芳族酸或其任何组合中的至少一种。在本公开的又一个实施方案中，有机酸包括乙醇酸。乙醇酸是一种相对无臭味且无味的α-羟基酸。在本公开的一个实施方案中，尼古丁以1：3的比例与乙醇酸接触(尼古丁：乙醇酸)。
溶剂的性质对co2和胺之间的反应具有直接影响。实际上，在特定温度和压力下可溶解的co2摩尔数取决于溶剂的性质(gui等2011-solubilityofco2inalcohols,glycols,ethers,andketonesathighpressuresfrom(288.15to318.15ok).chemicalandengineeringdata；56(5)：2420-2249)。例如，在25℃下在乙醇中在0.41mpa的压力下溶解的co2的摩尔数为0.0349；在25℃下在丙二醇中在0.38mpa的压力下溶解的co2的摩尔数为0.0100；在25℃下在丙酮中在0.52mpa的压力下溶解的co2的摩尔数为0.0876。据报道，co2可以溶解在水和乙醇中(park等，absorptionofcarbondioxideintonon-aqueoussolutionsofn-methyldiethanolamine.koreanj.ofchemistry；23(5)：806-811；lidal，carbondioxideremovalingastreatingprocesses.博士学位论文，工程学。特隆赫姆大学。https://inis.iaea.org/collection/nclcollectionstore/_public/26/056/26056565.pdf？r＝1&r＝1)。
根据本公开的一个实施方案，在用于基于丙二醇/植物甘油的电子液体的丙二醇中进行用co2中和尼古丁。在该过程中，丙二醇中纯尼古丁的初始ph值高于9.5；在用co2中和后，ph降至7.5。进行另外两个实验，其中尼古丁在水中中和(最终ph为6.8)并在作为溶剂的植物甘油中中和。考虑到co2的溶解度降低，植物甘油中的中和反应不太有利(nunes等，2013-solubilityofco2inglycerolathighpressures.j.offluidphaseequilibria；358：105-107)。
据报道，在15-45℃的温度范围内，以及在0.14-4.36mpa范围内的较高压力下，co2在所有测试溶剂中变得更加可溶(gui等.2011-solubilityofco2inalcohols,glycols,ethers,andketonesathighpressuresfrom(288.15to318.15ok).chemicalandengineeringdata；56(5)：2420-2249)。在本发明的一个实施方案中，在中和期间将丙二醇溶剂保持在冰浴中同时用co2中和尼古丁；在所得尼古丁离子对产物中未观察到显着差异。在本公开的一个实施方案中，用co2中和在约0℃至约25℃的温度下进行。在另一个实施方案中，用co2中和在低于0℃的温度下进行。在本公开的又一个实施方案中，用co2中和可以在约-45℃至约25℃的温度下进行。
在本公开的一个实施方案中，实施bihong等人2015年描述的实验装置(mechanismsofco2captureintomonoethanolaminesolutionwithdifferentco2loadingduringtheabsorption/desorptionprocesses.j.ofenvironmentalsciencetechnology；49(17)：10728-10735)。因此，将co2圆筒连接到含有溶解在丙二醇中的尼古丁的三颈圆底烧瓶中。在恒定压力和温度下将co2连续供应到尼古丁和丙二醇溶液中。第二个和第三个颈部用塞子保持关闭，并定期取尼古丁样品以确定ph值。在本发明的另一个实施方案中，压力增加至0.41mpa，除了提供安全的工作条件外，这产生了关于用co2部分中和的令人满意的结果。在本公开的另一实施方案中，用co2中和在约0.1mpa至约2.7mpa的压力下进行。
尼古丁喉咙刺激和ph：尼古丁喉咙刺激是吸入尼古丁引起的喉咙感觉。随着蒸汽向下到喉咙，这种感觉的范围从平滑令人满意的感觉，到无法忍受的不平滑。在本公开的一个实施方案中，在丙二醇中用co2中和纯尼古丁后的最终ph为约7.5。对许多受试者进行了感官测试，所有受试者都认为在ph值7.5下，高浓度(超过18mg/ml)的尼古丁会在喉咙中产生灼热和不愉快的感觉以及胸部的呼吸短促感。相同的受试者同意，在ph值低于6.15(20℃的尼古丁的pka；尼古丁完全中和)时，喉咙中的灼烧感减弱或消失，即使尼古丁浓度高达40mg/ml也表明这一点。此外，当降低ph时，呼吸短促的感觉也减弱或消失。值得注意的是，上述感觉也与制剂中使用的酸有些相关，所述酸如柠檬酸、乳酸和苹果酸通常产生令人不快的感觉。
在本发明的一个实施方案中，用co2中和尼古丁是在约25℃的温度和约0.41mpa的压力下进行的。在这些条件下，用co2中和尼古丁可以在ph不超过7.5下完成。然而，在该ph和高尼古丁浓度下，观察到令人不快的感觉，例如涩味以及呼吸短促。当向尼古丁离子对制剂中加入有机酸时，基本上或完全避免了这些令人不快的感觉。有机酸通常基于在蒸发(vaping)条件下的挥发性、无味、对人类健康的低毒性或无毒性、易于操作、形成液体盐的能力和产生令人不快的感觉(例如呼吸短促)的倾向来选择。在本发明的另一个实施方案中，有机酸是乙醇酸。为此，尼古丁以1：3(尼古丁：乙醇酸)的比例与乙醇酸接触，形成无味的液体盐，并且不会导致诸如呼吸短促的不良感觉。
在本公开的一个实施方案中，在丙二醇中用co2中和纯尼古丁后的最终ph为约6.5。
在本公开的一个实施方案中，尼古丁离子对制剂包含约0.005mol/l至约0.01mol/l的co2浓度和约10mg/ml至约40mg/ml的尼古丁离子对浓度。
在本公开的一个实施方案中，用co2中和尼古丁在约0℃至约50℃的温度下进行。在本发明的另一个实施方案中，用co2中和尼古丁在约2℃至约25℃的温度下进行。
在本公开的一个实施方案中，用co2中和尼古丁在约0.1mpa至约4.4mpa的压力下进行。在本公开的另一个实施方案中，用co2中和尼古丁在约0.2mpa至约0.5mpa的压力下进行。
在本公开的一个实施方案中，尼古丁离子对制剂包含浓度为约0.8％wt至约1.8％wt的乙醇酸和浓度为约10mg/ml至约40mg/ml的尼古丁离子对。
在本发明的一个实施方案中，用乙醇酸中和尼古丁在约15℃至约25℃的温度下进行。在本公开的另一个实施方案中，用乙醇酸中和尼古丁在大气压下进行。
在本公开的一个实施方案中，尼古丁离子对制剂的ph范围为约3至约8.5。
在本公开的一个实施方案中，尼古丁离子对制剂包含合适的载体。在本公开的一个实施方案中，载体包括丙二醇和植物甘油中的至少一种。在本公开的另一个实施方案中，载体包括丙二醇。在本公开的另一个实施方案中，载体包括植物甘油。在本公开的另一个实施方案中，载体包括丙二醇和植物甘油的混合物。在本公开的另一个实施方案中，载体包括约0％wt至约100％wt的丙二醇和约100％至约0％wt的植物甘油。
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