用于治疗骨质疏松和治疗癌骨转移的膦酸盐药物的制作方法

文档序号:964270阅读:388来源:国知局

专利名称::用于治疗骨质疏松和治疗癌骨转移的膦酸盐药物的制作方法
技术领域
:本发明涉及膦酸盐药物,具体涉及用于治疗骨质疏松和治疗癌骨转移的膦酸盐药物。骨质疏松是一种常见病,随着社会老龄化的出现,骨质疏松患者越来越多,目前我国已超过8000万人,2000年以后,将超过1亿人,这是一个极为严重的社会问题。骨质疏松主要由年龄增大后内分泌减弱(妇女停经后,雌激素分泌减少;男性雄激素分泌减少,女性和男性降钙素分泌减少)、慢性疾病(如甲亢、甲状旁腺功能亢进、糖尿病等内分泌疾病、类风湿性关节炎、Paget氏病等骨骼疾病)和长期服用激素等药物所致。当前用于治疗骨质疏松的药物主要有性激素和降钙素,另外还有各种钙剂。性激素和降钙素用于人体内分泌激素和降钙素之不足,以促进成骨细胞活性和降低破骨细胞活性,使骨代谢由骨吸收大于骨形成的负平衡向骨吸收小于或等于骨形成的正平衡方向发展,以防止骨质疏松的形成或恶化,从而治疗骨质疏松,但由于激素的各种毒副作用,不宜长期使用。各种钙制剂对形成新骨有一定作用,但不能从根本上解决骨质疏松问题。近年来国际上开发出了二膦酸盐类的抗骨吸收药物,有逐渐取代激素类药物的趋势,如羟基乙叉二膦酸盐(Etidronate);1-二氯代亚甲基二膦酸盐(Clodronate商品名骨膦),3-氨基-1-羟基丙基二膦酸盐(Pamidronate商品名博宁);4-氨基-1-羟基丁基二膦酸盐(Alendronate商品名阿伦)等。癌症到晚期由于癌细胞的扩散侵蚀或受某些体液因子刺激,破骨细胞或成骨细胞活性增强,引起癌骨转移,使骨代谢趋向不平衡,由于原发癌的种类不同,可引起成骨性为主的癌骨转移(如前列腺癌、乳腺癌等)或溶骨性为主的癌骨转移(如鼻咽癌、肺癌等)。部分癌骨转移患者将产生剧烈骨痛或高血钙症,必须给予及时治疗。对于癌骨转移引起的剧烈骨痛常用核素治疗(如153Sm-EDTMP、186Re-HEDP、89SrCl2等)和二膦酸盐类药物治疗(如骨膦、博宁等),对于癌骨转移引起的高血钙症,常用降钙素或二膦酸盐类药物治疗,其中膦酸盐用于治疗癌骨转移,没有核素治疗引起的血液毒性(血白细胞和血小板减小),具有开发意义。但现有二膦酸盐类药物的疗效仍不够理想,毒副作用还需进一步减小。本发明的目的就是提供疗效更好且毒副作用小的治疗骨质疏松和治疗癌骨转移的新药。本发明所提供的是以亚甲基二膦酸盐或羟基亚甲基二膦酸盐或乙二胺四甲撑膦酸盐中的一种膦酸盐为主要活性成份的用于治疗骨质疏松和治疗癌骨转移的新药。其中亚甲基二膦酸盐的一次用量(以膦酸计)为4mg~600mg,羟基亚甲基二膦酸盐的一次用量(以膦酸计)为2mg~300mg,乙二胺四甲撑膦酸盐的一次用量(以膦酸计)为3mg~450mg。所说的膦酸盐是指这些膦酸与钠离子、钙离子、锌离子、四价锝离子或是乙二胺四甲撑膦酸与三价铁离子、钐离子形成的膦酸盐或锝络合物。其中,用高锝酸钠和膦酸盐制备锝[99Tc]膦酸盐时,必须用0.3mg~1.0mg氯化亚锡或氟化亚锡或二氧化硫脲作为还原剂,以使高价锝(正七价)还原成能与膦酸盐络合的四价锝[99Tc]。另外,为了提高锝[99Tc]膦酸盐络合物的稳定性,还可以加入0.2mg~1.0mg的抗氧化剂抗坏血酸或龙胆酸。其中,膦酸盐、微量元素锝[99Tc]、药学还原剂和抗氧化剂均为有效活性成份,其主要活性成份膦酸盐(以膦酸计)的比例在总体活性成份中至少占50%。亚甲基二膦酸(MDP)、羟基亚甲基二膦酸(HMDP)是国内外用于核医学骨显像剂(锝[99mTc]亚甲基二膦酸盐注射液和锝[99mTc]羟基亚甲基二膦酸盐注射液)的载体,乙二胺四甲撑膦酸(EDTMP)是用于核医学癌骨转移药物钐-153-乙二胺四甲撑膦酸盐(153Sm-EDTMP)注射液的载体,以上三种膦酸盐过去未发现有抑制骨吸收、治疗骨质疏松和治疗癌骨转移的作用。发明人用骨膦和这三种膦酸盐作了抑制破骨细胞药效实验,方法为将10日龄大白兔(体重100g~120g)四肢长骨分离破骨细胞,接种于象牙骨薄切片上(Φ1.5cm)培养,5小时后加入上述药物或培养液。培养4天后取出骨片经1%甲苯胺兰染色后,光镜下观察计数吸收陷窝(药物用a-MEM培养剂稀释到所需浓度L实验结果表明当四种膦酸盐在浓度为10-4mol/L时对破骨细胞的活性有明显抑制作用。本发明的三种膦酸盐对破骨细胞活性的抑制率明显高于现有药品骨膦对破骨细胞的抑制率(试验结果见表6)。另外发明人选以上三种膦酸盐之一的亚甲基二膦酸盐为代表进行了预防和治疗骨质疏松的整体药效动物试验,即将8月龄SD雌性大鼠(体重200g-300g)双侧卵巢切除造成骨质疏松模型,分两批次通过灌胃给予亚甲基二膦酸盐,第一次给予大鼠200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg三个剂量,第二次为50g/kg、25g/kg两个剂量,另用尼尔雌醇为对照药,均连续给药90天,试验结果表明,各剂量组亚甲基二膦酸盐对双侧卵巢切除的骨质疏松模型大鼠骨量丢失均有预防作用,而50mg/kg剂量组的效果优于其它剂量组,对松质骨的作用比对皮质骨的作用要好(见表7~9),并优于尼尔雌醇对照组;剂量为200mg/kg剂量组对卵巢切除大鼠子宫有一定抑制作用,血清E2也有增高的趋势,但不如对照组尼尔雌醇(见表10)。用以上膦酸盐进行了对治疗骨质疏松和治疗癌骨转移的初步临床实验,结果表明,治疗骨质疏松的有效率为100%,治疗334例癌骨转移,镇痛效果很好,有效率达85.33%,其中显效率达35.63%,还有部分患者的癌骨转移病灶缩小和消失。另外,当患者的骨质疏松是由类风湿性关节炎、银屑病性关节炎等自身免疫性疾病引起时,为了标本兼治,在治疗骨质疏松时,须同时治疗引起骨质疏松的自身免疫性疾病,此时在膦酸盐中应加入微量元素锝[99Tc]。其制备方法为在药学上允许的还原剂(如氯化亚锡或氟化亚锡或二氧化硫脲)存在下,将高锝[99Tc]酸钠还原成低价态锝[99Tc](Ⅳ),并与膦酸盐络合生成锝[99Tc]膦酸盐络合物(如锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐),利用此类锝[99Tc]膦酸盐治疗骨关节已受到破坏、骨关节端已发生骨质疏松的严重类风湿性关节炎患者,能控制类风湿性关节炎患者病情的发展,并能修复破骨,治疗骨质疏松,改善关节功能,已使一些已瘫痪的患者下床行走,恢复了生活自理能力。上述结果表明本发明的三种膦酸盐在通过抑制骨吸收来治疗骨质疏松和治疗癌骨转移(用于癌骨转移镇痛,降低高血钙症的血钙浓度,使癌骨转移病灶缩小、消失)方面与同类药物相比有更优越的效果和更为重要的临床应用意义与价值。本发明的具体实施方式如下所说的膦酸盐药物包括注射剂、口服剂等不同剂型,根据适应症与剂型不同,膦酸盐的量(以膦酸计)和锝[99Tc]的量有所不同,其他金属离子的量无特别要求,只要求膦酸盐的pH值接近中性(pH值为4.0~8.0)。其中注射剂可分为静注液和静滴液,对于每单位药物的亚甲基二膦酸盐静注液,膦酸的含量可以为4mg、5mg、10mg、20mg或50mg;对于每单位药物的羟基亚甲基二膦酸盐静注液,膦酸的含量可以为2mg、5mg、10mg或20mg;对于每单位药物的乙二按四甲撑膦酸盐静注液,膦酸的含量可以为3mg、5mg、10mg、20mg或30mg。对于每单位药物的亚甲基二膦酸盐静滴液,膦酸的含量可以为100mg、200mg或300mg;对于每单位药物的羟基亚甲基二膦酸盐静滴液,膦酸的含量可以为50mg、100mg或150mg;对于每单位药物的乙二胺四甲撑膦酸盐静滴液,膦酸的含量可以为75mg、100mg或200mg。口服剂可制备成口服胶囊或片剂,对于每单位药物的亚甲基二膦酸盐口服剂,膦酸的含量可以为100mg、200mg、300mg、400mg、500mg或600mg;对于每单位药物的羟基亚甲基二膦酸盐口服剂,膦酸的含量可以为50mg、100mg、150mg、200mg或300mg;对于每单位药物的乙二胺四甲撑膦酸盐口服剂,膦酸的含量可以为75mg、150mg、200mg、300mg或450mg。当药物为锝[99Tc]膦酸盐注射剂时,对于上述每一种膦酸含量的膦酸盐,锝的含量可以为0.04μg、0.05μg、0.07μg、0.1μg、0.3μg、0.5μg、1μg或2μg,氯化亚锡或氟化亚锡或二氧化硫脲的含量可以为0.3mg、0.5mg、0.6mg、1.0mg。在上述的锝[99Tc]膦酸盐药物中,还可以加入抗氧化剂抗坏血酸或龙胆酸,其含量可以为0.2mg~1.0mg,其中0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg都是可以使用的剂量。上述膦酸盐中的膦酸含量及含有锝[99Tc]时的锝[99Tc]含量范围见表1(其他金属离子无特别要求)。表1以上所述的各种药物的具体制备方法及最佳实施方案如下1、常用膦酸盐静注液的制备在净化生产厂房内,按无菌操作要求称取所需量膦酸,用二次蒸馏水溶解,用2N氢氧化钠溶液调节溶液酸度至pH值5.0~7.0,在用生理盐水稀释至所需浓度,后经细菌过滤器过滤,再按要求分装成一定规格,最后经压盖密封,高温消毒灭菌,临床应用是直接静脉注射。表25ml膦酸盐静注液的膦酸含量规格2、常用膦酸盐静滴液的制备在净化生产厂房内,按无菌操作要求称取所需量膦酸,用二次蒸馏水溶解,用2N氢氧化钠溶液调节溶液酸度至pH值5.0~7.0,在用生理盐水稀释至所需浓度(50~100mg/ml),后经细菌过滤器过滤,再按要求分装进10ml玻瓶(每瓶2ml~2.5ml),在无菌室内冻干成粉针剂,在压盖密封,临用前用250~500ml生理盐水溶解稀释,静脉滴注。表3膦酸盐静滴液的膦酸含量规格3、常用膦酸盐口服剂(胶囊或片剂)制备按常规口服胶囊或片剂制备工艺,制备所需规格的膦酸盐口服剂。表4膦酸盐口服剂的膦酸含量规格4、锝[99Tc]膦酸盐注射液的制备在净化厂房内,按无菌操作要求称取所需量的膦酸,高锝[99Tc]酸钠,还原剂氯化亚锡(SnCl2·2H2O)和抗氧化剂抗坏血酸(维生素C)配制成所需浓度溶液,再制成不同规格的注射液或静滴液。表5锝膦酸盐注射液各种有效成份的含量规格表6膦酸盐对破骨细胞的抑制试验结果(膦酸盐的浓度为10-4mol/L)表7MDP对卵巢切除大鼠90天后股骨骨量测量结果(X±SD、n=8)<tablesid="table5"num="005"><table>分组干重(g/cm3)灰重(g/cm3)钙(g/cm3)正常对照组1.193±0.0300.805±0.0210.337+0.011切卵对照组1.118±0.018△△△0.759±0.020△△△0.284±0.017△△△切卵+MD)P50mg/kg1.201±0.016***0.818±0.014**0.355±0.012***切卵+尼尔雌醇1mg/kg1.160±0.044*0.792±0.047*0.341±0.012*</table></tables>与正常组比较△△△P<0.001与切卵组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001表8对卵巢切除大鼠用亚甲基二膦酸盐(MDP)灌胃90天后大鼠BMD测量结果(X±SD)<tablesid="table6"num="006"><table>分组全身BMD(n=6),g/cm2%股骨BMD(n=8),g/cm2%正常对照组0.413±0.0180.231±0.017切卵对照组0.391±0.014↓5.30.214±0.011△↓5.3(与正常比较)切卵+MDP50mg/kg0.406±0.024↑3.80.219±0.011↑2.3(与切卵比较)切卵+尼尔雌醇1mg/kg0.386±0.011↓1.30.217±0.018↑1.4(与切卵比较)</table></tables>△P<0.05表9对卵巢切除大鼠用亚甲基二膦酸盐(MDP)灌胃90天后大鼠腰椎骨小梁面积测量结果(X±SD)与正常组比较△△△P<0.001与切卵组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001表10对卵巢切除大鼠用亚甲基二膦酸盐(MDP)灌胃90天后大鼠子宫湿度和血清E2测量结果(X±SD)与正常组比较△△△P<0.001与切卵组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.00权利要求1.一种用于治疗骨质疏松和治疗癌骨转移的膦酸盐药物,其特征在于药物的主要活性成份包括亚甲基二膦酸盐或羟基亚甲基二膦酸盐或乙二胺四甲撑膦酸盐当中的一种膦酸盐,其中亚甲基二膦酸盐的一次用量为4mg~600mg,羟基亚甲基二膦酸盐的一次用量为2mg~300mg,乙二胺四甲撑膦酸盐的一次用量为3mg~450mg。2.如权利要求1所述的药物,其特征在于所说的膦酸盐是指这些膦酸与钠离子、钙离子、锌离子、四价锝离子或者是乙二胺四甲撑膦酸与三价铁离子、钐离子形成的膦酸盐或锝络合物。3.如权利要求1或2所述的药物,其特征在于在制药学允许的还原剂存在条件下,由高锝酸钠与膦酸生成的锝[99Tc]膦酸盐中,每单位药物的锝[99Tc]的含量为0.04μg~2.00μg。4.如权利要求3所述的药物,其特征在于所说的制药学允许的还原剂为氯化亚锡或氟化亚锡或二氧化硫脲,每单位药物中其含量为0.3mg~1.0mg。5.如权利要求3所述的药物,其特征在于锝[99Tc]的膦酸盐药物中还含有抗氧化剂抗坏血酸或龙胆酸,每单位药物中其含量为0.2mg~1.0mg。6.如权利要求4所述的药物,其特征在于锝[99Tc]的膦酸盐药物中还含有抗氧化剂抗坏血酸或龙胆酸,每单位药物中其含量为0.2mg~1.0mg。7.如权利要求1或2或4或5或6所述的药物,其特征在于其主要活性成份膦酸盐的比例在总体活性成份中至少占50%。8.如权利要求3所述的药物,其特征在于其主要活性成份膦酸盐的比例在总体活性成份中至少占50%。全文摘要本发明提供了一种用于治疗骨质疏松和治疗癌骨转移的膦酸盐药物,其主要活性成份包括亚甲基二膦酸盐或羟基亚甲基二膦酸盐或乙二胺四甲撑膦酸盐当中的一种膦酸盐,其中亚甲基二膦酸盐的一次用量为4mg~600mg,羟基亚甲基二膦酸盐的一次用量为2mg~300mg,乙二胺四甲撑膦酸盐的一次用量为3mg~450mg。发明的三种膦酸盐在通过抑制骨吸收来治疗骨质疏松和治疗癌骨转移方面与同类药物相比具有疗效更好且毒副作用小的优越效果。文档编号A61P19/00GK1302609SQ0010008公开日2001年7月11日申请日期2000年1月6日优先权日2000年1月6日发明者李茂良,李明起,张毅,李敏,钟国标,苑娇梅,程作用,王翰申请人:中国核动力研究设计院
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