专利名称：含有含量高达90(重量)%的药物活性成分的小丸的制备方法
技术领域：
本发明涉及含量高达90(重量)％的水溶解性极高的药物活性成分的小丸的制备方法，特征在于用水润湿挤出并随后球化。
挤出并随后球化是长期已知的用于制备有一定形状和粒度的颗粒的方法，该方法在药物小丸的制备方面也具有重要意义(J.W.Conine等人，Drug & Cosmetic Ind.106，38-41(1970))。同时，对于多种药物活性成分的处理也有描述，就多颗粒形式的给药而言，由于改进的生物利用率、药物安全性和作用可靠性的原故，经常愿意选择整体形式的剂形。此外，还有内容广泛的文献论及制备条件的最佳化、论及配方组分的效果和各种类型挤出机之间的差异以及挤出/球化作用的原理(L.Hellen等人，Int.J.Pharm.，95，197-204和205-216(1993)；L.Baert等人，Int.J.Pharm.，96，225-229(1993)和Int.J.Pharm.，81，225-223(1992)和Int.J.Pharm.，97，79-92(1993)；k.Thoma等人，Drug Dev.Int.Pharm，24(5)，401-411(1998))。
用于小丸制备的挤出/球化法胜过造粒制丸的优点是，除了其它因素之外，小丸的压缩更大。由于这个原故，具有高含量活性成分的均质小丸，即活性成分含量最高达90(重量)％，能够通过上述的方法获得。此外，通过挤出/球化制备的小丸不仅更致密，而且小丸表面的孔隙率也更低，因而功能膜的涂敷量能够显著地减少而得到更均匀的释放分布(G.Zhang等人，Drug Dev.Ind.Pharm.，16(7)，1171-1184(1990)。由于这个原因，小丸的优选制备方法，特别是有控释作用的包衣的高剂量小丸的制备方法，是采用挤出/球化法。
除了所谓熔融挤出，用水湿润颗粒挤出是最常用的挤出方法。这里，挤出物在制球机中制成圆球和干燥之前，活性成分与辅料随着水的加入制成颗粒然后挤出。这个方法比熔融挤出的优越之处在于避免了含有活性成分混合物承受不希望的热负荷。
然而活性成分含量最高达90(重量)％的小丸，甚至对于水溶解性好乃至很好的活性成分，都能够用熔融挤出法制备(WO 96/14059)，采用用水湿润挤出法制备的小丸的活性成分含量限制相当关键地取决于活性成分的水溶解性的程度。因此，例如，对于具有低乃至差水溶性的活性成分，描述过活性成分含量大于80(重量)％的颗粒，尽管辅料的含量低，颗粒仍然足够圆并且具有窄的粒度分布(G.A.Hileman等人，Drug Dev.Ind Pharm.，19(4)，483-491(1993)。不过，公认的技术知识是，活性成分的水溶解性越好，能够加入到小丸中的活性成分的量越低(J.M.Newton等人，Pharm.Research，509-514(1998)；P H.Harrison，J.Pharm.Pharmacol.，37，686-691(1985)。因此，就水溶解度为0.3g/ml的易溶于水的活性成分而论，通常只有活性成分含量最高60(重量)％的颗粒能够较好地采用含水湿润挤出法制备。
因此，本发明的目的是提供含有水溶性度非常高的(即水溶解度≥0.5g/ml，优选≥1g/ml)药物成分的小丸，这种小丸是通过用水湿润挤出法制备的，而有利的是，这种小丸不但具有一定的粒度和非常良好的圆度，而且具有比较窄的粒度范围。
这个目的通过本发明含有水溶解度≥0.5g/ml的药物活性成分≥50(重量)％的小丸的制作方法达到了，通过将含有活性成分的混合物与水一起造粒、挤出、制成圆形并干燥湿润的小丸，其特征在于，含有活性成分的混合物的组成为A)至少50(重量)％，优选至少65(重量)％的至少一种水溶解度＞0.5g/ml，优选＞1g/ml的活性成分，和B)最多50(重量)％，优选最多35(重量)％的以下混合物a)平均粒度15-25μm的微晶纤维素(用激光衍射法测定(Malvern MasterSizer))，和b)平均粒度在10-25μm范围内的低取代羟丙基纤维素(用激光衍射法测定)，a)∶b)的重量比在4∶6至6∶4的范围内，加入混合物的水量仅到使后者对挤出和球化具有适当塑性的程度。
采用本发明得方法可以制备含有最高达90(重量)％的水溶解度极高的活性成分的颗粒，即水溶解度至少为0.5g/ml，例如盐酸曲马朵(tramadolhydrochloride)(＞3.0g/ml)、盐酸氯丙嗪(2.5g/ml)、安乃近-Na(＞1g/ml)、盐酸苯海拉明(860mg/ml)。
对于本发明的方法最重要的是所使用的辅助材料，即微晶纤维素和低取代的羟丙基纤维素有一定的平均粒度并且相互以一定的重量比使用。因此，必须使用平均粒度15-20μm的微晶纤维素，如AvicelTMPH 105，或Emcocel SP 15TM，或者平均粒度在10-25μm范围内的低取代的羟丙基纤维素，如1-HPCLH31TM、1-HPCLH30TM或1-HPCLH41TM，优选粒度≤20μm(例如1-HPCLH32TM、1-HPCLH30TM或1-HPCLH41TM)，并且羟丙基的含量为10-13(重量)％(1-HPCLH31TM)。
对比试验表明，迄今为止，当优选使用的粒度大约50μm的微晶纤维素通过湿润挤出法制备含有非常容易溶于水的活性成分(例如盐酸曲马朵)的颗粒时，只能以有效产率制备活性成分含量最高40-45(重量)％的颗粒。当活性成分含量更高时，得到的是结块或高粉尘含量(取决于水含量)的几乎不呈圆棒形的挤出物(哑铃)。令人惊异的是，这个缺点通过本发明使用的辅料而成功地克服了。
在含有活性成分的混合物中的这些辅料的比例应该是10-50(重量)％，优选20-30(重量)％，并且微晶纤维素与低取代羟丙基纤维素的比应该保持为4∶6至6∶4，优选1∶1，特别优选5.1∶4.9。
本领域的技术人员对于这个工艺的其余的条件是熟悉的，例如取决于挤出物水分含量的球化进程中其持续时间、速度和负荷的调整，挤出机类型和球化条件的选择。
采用本发明的方法制备的小丸原先不具备对所加入的高水溶性活性物质的控释作用。但是，尽管低取代羟丙基纤维素的高含量导致崩解，但这些颗粒即便在活性物质释放后和在生理学释放介质中停留几个小时，也不出现分崩解。因此它们是用功能性包衣(例如具有控释作用的包衣和/或抗胃液的包衣)包覆的理想的基质。也可以将包衣小丸模压制成快速崩解的片剂，多半与未包衣小丸一起作为初始剂量。这种配方的优点在于尽管活性成分的水溶性高也可以加入高含量的活性物质。由于这个原因，高剂量加入的活性成分可以以小胶囊或片剂的形式给药，它们通常是病人更喜欢采用的形式。
因此本发明也提供具有控释作用的包衣和/或抗胃液包衣的小丸的制备方法，通过给根据本发明制备的小丸在制成后提供合适的包衣，可任选地模压制成片剂或封装在胶囊里。
本领域的技术人员知道的所有药物学安全的包衣材料都适合作为包衣材料使用。优选使用天然的、任选改性的或合成的聚合物作为包衣材料。这些聚合物是，例如，纤维素醚或丙烯酸树脂。最优选不溶于水或在水中溶胀的纤维素衍生物，例如烷基纤维素，优选乙基纤维素，或水不溶性丙烯酸树脂，如聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物，例如其盐、酰胺或酯。不溶于水的蜡也能够作为包衣材料使用。
这些材料从现有技术中已经知道，例如Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang，“Uberzogene Arzneiformen”，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998，page 69ff，这里引证作为参考。
除了水不溶性聚合物和蜡之外，为了调节活性成分的释放速度，伴随物也可以由优选最高达30(重量)％最好是没有控释作用的水溶性的聚合物与可选择的公知的增塑剂一起构成，其中聚合物例如，聚乙烯吡咯烷酮或水溶性纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
含有活性成分的配方除了有控释作用的包衣外还可以包覆另外的包衣。
在这种结构中，例如，由不同于有控释作用的包衣材料组成的这样一种包衣能够作为没有控释作用的隔离层包覆到基质的表面上。
对于这种隔离层，适用的包衣材料优选纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯或甚至是天然聚合物材料。
也可以使这个另外的包衣—优选在有控释作用的包衣外—在基质的活性成分之外，或在与其它活性成分不同的一种活性成分外，这种活性成分通过这层包衣在口服给药后可以不受控地释放。借助于这种多层的包衣，在投给这种制剂后，能够非常迅速地获得初始剂量以用于初始治疗，通过随后活性成分的控释给药可以保持活性成分的水平。与此相适的包衣材料是与初始活性成分结合时药物学安全的材料，如纤维素醚、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙烯酸酯。但是除了提供基础活性成分或与之不同的药物学活性成分之外，还可以提供没有控释作用的包衣。
此外，除了有控释作用的包衣，小丸也可以有其溶解度由pH决定的其它包衣。这样，例如可以保证一种制剂的小丸的至少一部分在通过胃道时不释放并且保证活性成分首先在肠道释放。
实施例实施例1活性成分含量55(重量)％的盐酸曲马朵小丸的制备
活性成分和辅料首先在DiosnaP25制粒机中混合10分钟然后与2100g纯化水一起制粒10分钟。湿润的颗粒材料用挤出机(型号NICAE140，模具1×2mm)挤出，然后在制球机(型号NICA S450)中以900min-1的速度滚转10分钟，每次加料3kg。湿润的小丸在45℃在烘干炉中干燥一整夜然后包装。
用100 g小丸在振动筛塔(Fritsch公司)进行10分钟的筛析，筛析网的网眼尺寸是630至2000μm。每个筛网上的剩余物通过称量确定，各种筛筛过的重量以全部试样的重量％记录。每一次记录的份额是n＝3筛析的结果。<
粒度800至1250μm的圆形小丸的产率是94％。实施例2活性成分含量70(重量)％盐酸曲马朵小丸的制备
小丸以与实施例1相同的方式制备，只是粉料的混合与制粒是用108g纯化水在kenwood Chef混合器中进行。试样用1.2×2.4mm模具挤出并球化，球化机的装料是大约600。小丸的筛析如实施例1一样进行
>粒度1000至1600μm的圆形小丸的产率是98％。实施例3活性成分含量90(重量)％盐酸曲马朵小丸的制备
制粒用70g纯化水进行，此外小丸如实施例2一样制备和试验。
粒度1000至1600μm的圆形小丸的产率是90％。实施例4活性成分含量80(重量)％安乃近—钠小丸的制备
制粒用200g纯化水进行；挤出用1×2mm模具，球化机的装料是1200g。此外小丸如实施例2一样制备和试验。
粒度800至1250μm的圆形小丸的产率是95％。
权利要求
1.含有水溶解度≥0.5g/ml的药物活性成分≥50(重量％)的小丸的制作方法，通过将含有活性成分的混合物制作成含水颗粒、挤出、球化并干燥湿润的颗粒，其特征在于，含有活性成分的混合物的组成为A)至少50(重量)％的至少一种水溶解度＞0.5g/ml的活性成分B)最多50(重量)％的以下混合物a)平均粒度15-20μm的微晶纤维素，和b)平均粒度在10-25μm范围内的低取代羟丙基纤维素，c)a)∶b)的重量比在4∶6至6∶4的范围内，加入混合物的水量仅到使后者具有对挤出和球化适当塑性的程度。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，a)∶b)的重量比是1∶1。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，所使用的活性成分是水溶解度＞3.0g/ml的盐酸曲马朵、水溶解度是1g/ml的安乃近—钠或盐酸苯海拉明。
4.根据权利要求1～3中一个或多个权利要求的方法，其特征在于，制备活性成分的的含量高达90(重量)％的小丸。
5.根据权利要求1～4中一个或多个权利要求的方法，其特征在于，小丸包覆了具有控释作用的包衣和/或抗胃液的包衣。
6.根据权利要求1～5中一个或多个权利要求的方法，其特征在于，小丸被封装在胶囊中或模压制成片剂。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于，混合物含有至少65(重量)％的组分A)和最多35(重量)％的混合物B)。
全文摘要
本发明涉及含有水溶解度≥0.5g/ml的药物活性成分≥50(重量)%的小丸制备方法,其特征在于将含有活性成分的混合物制作成含水颗粒、挤出、球化并干燥湿润的颗粒,使用含有活性成分并具有下列组成的混合物:A)至少50(重量)%的至少一种水溶解度≥0.5g/ml的活性成分,B)最多50(重量)%的以下混合物:a)平均粒度15—20μm的微晶纤维素,和b)平均粒度在10—25μm范围内的低取代羟丙基纤维素,a)∶b)的重量比在4∶6至6∶4的范围内。
文档编号A61K31/138GK1270025SQ0010452
公开日2000年10月18日 申请日期2000年1月17日 优先权日1999年1月18日
发明者J·H·巴托洛迈乌斯, I·兹格勒 申请人:格吕伦塔尔有限公司