专利名称：改善酮症的活性剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种改善(改善或治疗)酮症的活性剂，它含有一种胰岛素敏化物(胰岛素抗药性改进剂)。
本发明还涉及一种改善(改善或治疗)酸中毒的活性剂，它含有一种胰岛素敏化物。
另外，本发明涉及一种用于预防或治疗高渗性非酮症昏迷、感染性疾病、糖尿病骨质疏松症、糖尿病坏疽、口腔干燥、听觉下降、心绞痛、脑血管疾病或外周循环障碍的活性剂，它含有一种胰岛素敏化物。
背景技术：
酮症是指酮体在组织和体液中大量堆积的症状，是由于酮体的增加超过了身体利用它的能力所致。已知由酮体释放的氢离子的浓度增加导致酸中毒。
酸中毒是指体液特别是血液的酸碱平衡向酸的一边偏斜的症状。已知严重的酸中毒可以导致意识障碍或昏迷。
胰岛素敏化物又称胰岛素敏感性增强剂，它可以用作一种抗糖尿病剂，如有必要，可以与其他的抗糖尿病剂结合使用。
JP-AH9(1997)-67271描述了“一种含有一种胰岛素敏感性增强剂的药物组合物，该胰岛素敏感性增强剂与由α-糖苷酶抑制剂、一种醛糖还原酶抑制剂、一种双胍、一种statin化合物、一种角鲨烯合成抑制剂、一种fibrate化合物、一种LDL降解代谢增强剂和一种血管紧张素转化酶抑制剂组成的组中的至少一种成分结合使用。”WO 98/57634描述了“一种治疗哺乳动物糖尿病和与糖尿病相关症状的方法，该方法包括向需要治疗的哺乳动物给药一种有效无毒和药物上可接受剂量的胰岛素敏化物和一种抗高血糖剂。”而且已知胰岛素敏化物可以用作预防和治疗恶病质的活性剂(WO97/37656)。
但是，胰岛素敏化物用作改善酮症和改善酸中毒的活性剂没有报道。
需要开发一种效果良好并且毒性低的用于改善酮症的活性剂。
而且，还需要开发一种效果良好并且毒性低的用于改善酸中毒的活性剂。
本发明的说明本发明涉及(1)一种改善酮症的活性剂，它含有一种胰岛素敏化物；(2)一种根据上述(1)的活性剂，其中胰岛素敏化物是一种下式化合物；或一种它的盐 其中，R代表一个可以被取代的烃基或一个可以被取代的杂环基团；Y代表一个式-CO-，-CH(OH)-或-NR3-的基团，其中R3代表一个可以被取代的烷基；m是0或1；n是0、1或2；X代表CH或N；A代表一个化学键或具有1至7个碳原子的二价脂族烃基；Q代表氧或硫；R1代表氢或一个烷基；环E可以具有另外的1至4个取代基，此取代基可以与R1结合形成一个环；L和M分别代表氢或可以彼此结合形成一个化学键；(3)一种根据上述(1)的活性剂，其中胰岛素敏化物是盐酸吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone、4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]异噁唑烷-3，5-二酮或5-[[6-(2-氟苯甲氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮；(4)一种根据上述(1)的活性剂，其中酮症是糖尿病酮症；
(5)一种根据上述(1)的活性剂，其中酮症是由双胍引起的酮症；(6)一种根据上述(1)的活性剂，它是用于预防或治疗肝糖元病、内分泌疾病、先天性碳水化合物或有机酸代谢紊乱、丙酮血症呕吐或胃肠疾病；(7)一种改善酸中毒的活性剂，它含有一种胰岛素敏化物；(8)一种根据上述(7)的活性剂，其中胰岛素敏化物是一种下式化合物；或一种它的盐 其中，R代表一个可以被取代的烃基或一个可以被取代的杂环基团；Y代表一个式-CO-，-CH(OH)-或-NR3-的基团，其中R3代表一个可以被取代的烷基；m是0或1；n是0、1或2；X代表CH或N；A代表一个化学键或具有1至7个碳原子的二价脂族烃基；Q代表氧或硫；R1代表氢或一个烷基；环E可以具有另外的1至4个取代基，此取代基可以与R1结合形成一个环；L和M分别代表氢或可以彼此结合形成一个化学键；(9)一种根据上述(7)的活性剂，其中胰岛素敏化物是盐酸吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone、4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]异噁唑烷-3，5-二酮或5-[[6-(2-氟苯甲氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮；(10)一种根据上述(7)的活性剂，其中酸中毒是糖尿病酸中毒；(11)一种根据上述(7)的活性剂，其中酸中毒是由双胍引起的酸中毒；(12)一种根据上述(7)的活性剂，它是用于预防或治疗意识障碍、昏迷或呼吸疾病的药剂；(13)一种预防或治疗高渗性非酮症昏迷、感染性疾病、糖尿病骨质疏松症、糖尿病坏疽、口腔干燥、听觉下降、心绞痛、脑血管疾病或外周循环障碍的活性剂，它含有一种胰岛素敏化物；(14)一种根据上述(13)的活性剂，其中的胰岛素敏化物是盐酸吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone、4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]异噁唑烷-3，5-二酮或5-[[6-(2-氟苯甲氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮；(15)一种用于改善酮症的活性剂，它含有与胰岛素结合的胰岛素敏化物；(16)一种用于改善酸中毒的活性剂，它含有与胰岛素结合的胰岛素敏化物；(17)用于改善或治疗哺乳动物酮症的方法，它包括向所述的哺乳动物给药一种有效量的胰岛素敏化物；(18)用于改善或治疗哺乳动物酸中毒的方法，它包括向所述的哺乳动物给药一种有效量的胰岛素敏化物；(19)一种预防或治疗哺乳动物高渗性非酮症昏迷、感染性疾病、糖尿病骨质疏松症、糖尿病坏疽、口腔干燥、听觉下降、心绞痛、脑血管疾病或外周循环障碍的方法，包括向所述哺乳动物给药一种有效量的胰岛素敏化物；(20)胰岛素敏化物在制备一种改善或治疗酮症的药剂中的应用；(21)胰岛素敏化物在制备一种改善或治疗酸中毒的药剂中的应用；和(22)胰岛素敏化物在制备治疗高渗性非酮症昏迷、感染性疾病、糖尿病骨质疏松症、糖尿病坏疽、口腔干燥、听觉下降、心绞痛、脑血管疾病或外周循环障碍的药剂中的应用。
本发明所用的胰岛素敏化物是指能够恢复受损胰岛素受体的功能和改进胰岛素抗药性的任何和所有药物。胰岛素敏化物的具体实例包括式(I)代表的上述化合物或它的盐。
关于式(I)，在R的可取代的烃基中烃基的实例包括脂族烃基、脂环烃基、脂环-脂族烃基、芳香-脂族烃基和芳香烃基。构成此烃基的碳原子数目优选1至14。
脂族烃基优选C1-8脂族烃基。脂族烃基的实例包括饱和C1-8脂族烃基(例如烷基等)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、己基、异己基、庚基和辛基；以及不饱和C2-8脂族烃基(例如烯基、链二烯基、炔基、链二炔基等)，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2，4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基和1-辛炔基。
脂环烃基优选为C3-7脂环烃基。脂环烃基的实例例包括饱和的C3-7脂环烃基(例如环烷基等)，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；和不饱和C5-7脂环烃基(例如环烯基、环链二烯基等)，例如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基和2，4-环庚二烯基。
脂环-脂族烃基是一种由上述脂环烃基和脂族烃基组成的基团(例如环烷基-烷基、环烯基-烷基等)，优选C4-9脂环-脂族烃基。脂环-脂族烃基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、2-环庚基甲基、3-环庚基甲基、环己基甲基、2-环已烯基甲基、3-环己烯基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环庚基甲基、环庚基乙基等。
芳香-脂族烃基优选C7-13芳香-脂族烃基(例如芳烷基等)。芳香-脂族烃基的实例包括C7-9苯基烷基，例如苯甲基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基和1-苯基丙基；C11-13萘基烷基，例如α-萘基甲基、α-萘基乙基、β-萘基甲基和β-萘基乙基。
芳香烃基优选C6-14芳香烃基(例如芳香基等)。芳香烃基的实例包括苯基和萘基(α-萘基、β-萘基)。
关于式(I)，在R的可取代的杂环基团中杂环基团的实例为一种除碳作为环节之外，含有1至4个选自氧、硫和氮的杂环原子的5-至7-节杂环基团或一种稠合环基。稠环的实例包括由这种5-至7-节杂环基团和含有1个或2个氮原子的6-节环、苯环、或含有一个硫原子的5-节环构成的稠环。
杂环基团的实施例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、四唑-5-基、苯并咪唑-2-基、吲哚3-基、1H-吲唑-3-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、苯并吡喃基和双氢苯并吡喃基。优选的杂环基团为吡啶基、噁唑基或噻唑基。
关于式(I)，R的烃基和杂环基团可以分别在取代位置上具有1至5个，优选1至3个取代基。这种取代基包括例如脂族烃基、脂环烃基、芳香基、芳香杂环基团、非芳香杂环基团、卤原子、硝基、可以被取代的氨基、可以被取代的酰基、可以被取代的羟基、可以被取代的巯基、可以被酯化的羧基、脒基、氨基甲酰基、氨磺酰、磺基、氰基、叠氮基和亚硝基。
脂族烃基的实例包括具有1至15个碳原子的直链或支链脂族烃基，例如烷基、烯基和炔基。
优选的烷基是C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基、戊基、辛基、壬基和癸基。
优选的烯基是C2-10烯基，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。
优选的炔基是C2-10炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、 1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
脂环烃基的实例包括具有3至12个碳原子的饱和或不饱和脂环烃基，例如环烷基、环烯基和环链二烯基。
优选的环烷基为C3-10环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基和二环[4.3.1]癸基。
优选的环烯基为C3-10环烯基，例如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基和3-环己烯-1-基。
优选的环链二烯基为C4-10环链二烯基，例如2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基和2，5-环己二烯-1-基。
优选的芳基为C6-14芳基，例如苯基、萘基(1-萘基、2-萘基)、蒽基、菲基和苊基。
优选的芳族杂环基包括单环芳族杂环基，诸如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-二噁唑基、l，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、l，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、l，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；以及稠合芳族杂环基，诸如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、lH-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、l，5-二氮杂萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、B-咔啉基、Y-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiinyl、噻嗯基、 啶基、 咯啉、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4一三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基。
优选的非芳族杂环基包括环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂丁环基(oxetanyl)、硫杂丁环基(thietanyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂戊环基(thiolanyl)、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代和硫代吗啉代。
卤原子的实例包括氟、氯、溴和碘。
关于可被取代的氨基，其实例包括N-单-取代氨基和N，N-二-取代氨基。这种取代氨基的实例包括具有一个或两个取代基的氨基，此取代基选自由C1 -10烷基、C2-10链烯基、C2-10叫炔基、芳基、杂环基或C1-10叫酰基组成的组(例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙基氨基、环己氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、烟酰氨基等)。
可被取代的酰基中的酰基实例包括C1-13酰基，例如C1-10链烷酰基、C3-10链烯酰基、C4-10环烷酰基、C4-10环烯酰基、C6-12芳基羰基。
优选的C1-10链烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基和辛酰基。
优选的C3-10链烯酰基的实例包括丙烯酰基、2-甲丙烯酰基、丁烯酰基和异丁烯酰基。
优选的C4-10环烷酰基的实例包括环丁烷碳酰、环戊烷碳酰、环己烷碳酰和环庚烷碳酰。
优选的C4-10环烯酰基的实例包括2-环己烯碳酰。
优选的C6-12芳基碳酰基的实例包括苯甲酰基、萘甲酰基和烟酰基。
被取代的酰基中的取代基的实例包括C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤原子(例如氯、氟、溴等)、硝基、羟基和氨基。
关于可以被取代的羟基，被取代的羟基的实例包括烷氧基、环烷氧基、烯氧基、环烯氧基、芳烷氧基、酰氧基和芳氧基。
优选的烷氧基包括C1-10烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基和壬氧基。
优选的环烷氧基包括C3-10环烷氧基，例如环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
优选的烯氧基包括C2-10烯氧基，例如烯丙氧基、巴豆氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基。
优选的环烯氧基包括C3-10环烯氧基，例如2-环戊烯甲氧基和2-环己烯甲氧基。
优选的芳烷氧基包括C7-10芳烷氧基，例如苯基-C1-4烷氧基(例如苯甲氧基、苯乙氧基等)。
优选的酰氧基包括C2-13酰氧基，更优选C2-4烷酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等)。
优选的芳氧基包括C6-14芳氧基，例如苯氧基和萘氧基。芳氧基可具有1或2个取代基。取代基的实例包括卤原子(例如氯、氟、溴等)。被取代的芳氧基的实例包括4-氯苯氧基。
关于可以被取代的巯基，被取代的巯基的实例包括烷基硫基、环烷基硫基、烯基硫基、环烯基硫基、芳烷基硫基、酰基硫基和芳硫基。
优选的烷基硫基包括C6-14烷基硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基和壬硫基。
优选的环烷基硫基包括C3-10环烷基硫基，例如环丁硫基、环戊硫基和环己硫基。
优选的烯基硫基包括C2-10烯基硫基，例如丙烯基硫基、巴豆基硫基、戊烯基硫基和3-己基硫基。
优选的环烯基硫基包括C3-10环烯基硫基，例如2-环戊烯基硫基和2-环己烯基硫基。
优选的芳烷基硫基包括C7-10芳烷基硫基，例如苯基-C1-4烷硫基(例如苄硫基、苯乙硫基等)。
优选的酰基硫基是C2-13酰硫基，更优选C2-4烷酰硫基(例如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基等)。
优选的芳硫基包括C6-14芳硫基，例如苯硫基和萘硫基。芳硫基可具有1或2个取代基。取代基的实例包括卤原子(例如氯、氟、溴等)。被取代的芳硫基的实例包括4-氯苯硫基。
可以被酯化的羧基包括烷氧基羰基、芳烷基氧基羰基和芳氧基羰基。
优选的烷氧基羰基包括C2-5烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基。
优选的芳烷基氧基羰基包括C8-10芳烷氧基羰基，例如苄氧基羰基。
优选的芳氧基羰基包括C7-15芳氧基羰基，例如苯氧基羰基和对甲苯氧基羰基。
在R的烃基或杂环基团上的优选取代基包括C1-10烷基、芳杂环基和C6 -14芳香基。特别优选的是C1-3烷基、呋喃基、噻吩基、苯基或萘基。
关于式(I)化合物，当在R的烃基或杂环基团上的取代基是一个脂环的烃基、一个芳香基、一个芳杂环基或一个非芳杂环基时，此取代基还可以进一步含有一个或多个，优选1至3个适宜的取代基。这样的取代基的实例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳香基、芳香杂环基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、噻唑基等)、非芳香杂环基(例如四氢呋喃基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌嗪基等)、C7-9芳烷基、氨基、N-一-C1-4烷基氨基、N，N-二-C1-4烷基氨基、C2-8酰氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基等)、脒基、C2-8酰基(例如C2-8烷酰基等)、氨基甲酰基、N-一-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、N-一-C1-4烷基氨磺酰基、N，N-二-C1 -4烷基氨磺酰基、羧基、C2-8烷氧基羰基、羟基、C1-4烷氧基、C2-5烯氧基、C3-7环烷氧基、C7-9芳烷基氧基、C6-14芳氧基、巯基、C1-4烷基硫基、C7-9芳烷基硫基、C6-14芳硫基、磺基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基和卤原子。
在式(I)化合物中，R优选一个可以被取代的杂环基。R特别优选吡啶基、噁唑基或噻唑基，它可以具有1至3个选自由C1-3烷基、呋喃基、噻吩基、苯基和萘基组成的组的取代基。
关于式(I)化合物，Y代表-CO-、-CH(OH)-或-NR3，其中R3代表一个可以被取代的烷基。优选-CH(OH)-或-NR3-。在R3的可取代的烷基中烷基的实例包括C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。取代基的实例包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、羟基、硝基和C1-4酰基(例如甲酰基、乙酰基和丙酰基等)。
符号m代表0或1，并且优选0。
符号n代表0、1或2，并且优选0或1。
X代表CH或N，并且优选CH。
关于式(I)化合物，A代表一个化学键或一个具有1至4个碳原子的二价脂族烃基。此脂族烃基可以是直链或支链，并且还可以是饱和的或不饱和的。这样，可以提及的饱和二价脂族烃基是例如-CH2-、-CH(CH3)-、-(CH2)2-、-CH(C2H5)-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-等，而可以提及的不饱和二价脂族烃基是例如-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(C2H5)＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH-CH2-等。A优选代表代表一个化学键或一个具有1至4个碳原子的二价脂族烃基，它优选饱和基团。更优选的是，A代表一个化学键或-(CH2)2-。
R1的烷基包括一与上述R3的烷基类似的烷基。R1优选氢。
关于式(I)，部分的结构式 优选是 其中，每种符号具有与上述相同的含义。
再者，环E可以选择性地在取代位置含有1至4个取代基。这样的取代基的实例包括一个烷基、一个可以被取代的羟基、卤原子、一个可以被取代的酰基、硝基和一个可以被取代的氨基。这些取代基可以与上述R的烃基或杂环基中提到的取代基相同。
环E，也就是部分的结构式 优选是 其中R2代表氢、一个烷基、一个可以被取代的羟基、卤原子、一个可以被取代的酰基、硝基或一个可以被取代的氨基。
R2的烷基、可以被取代的羟基、卤原子、可以被取代的酰基和可以被取代的氨基中的每一个可以与上述R的烃基或杂环基中提到的取代基相同。R2优选氢、可以被取代的羟基或卤原子。R2更优选氢、可以被取代的羟基。尤其优选的是氢或一个C1-4烷氧基。
关于式(I)化合物，L和M分别代表氢或可以彼此结合形成一个化学键，并且优选它们是氢。
其中L和M彼此结合形成化学键的化合物，由于吡咯烷二酮(azolidinedione)环的5-位上的双键，可以以(E)-和(Z)-的异构体存在。
其中L和M分别代表氢的化合物，顾及到吡咯烷二酮环的5-位置上的不对称碳，可以以旋光异构体，即(R)-和(S)-型存在。此化合物包括这些旋光性化合物，即(R)-和(S)-型，以及外消旋型。
式(I)代表的优选化合物包括下列化合物其中R代表吡啶基、噁唑基或噻唑基，可以选择性地含有1至3个选自由C1-4烷基、呋喃基、噻吩基、苯基和萘基组成的组的取代基；m为0；n为0或1；X代表CH；A代表一个化学键或-(CH2)2-；R1代表氢；环E，也就是部分的结构式 是式
是结构式其中R2是氢或一个C1-4烷氧基；L和M分别代表氢。
式(I)代表的优选的化合物的实例包括5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧]苯甲基]-2，4-噻唑烷二酮(属名吡格列酮/AD-4833)；5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(属名曲格列酮/CS-045)；5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(属名rosiglitazone/BRL49653)；和5-[3-[4-(5-甲基-2-苯基)-4-噻唑基甲氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮。
式(I)代表的特别优选的化合物是吡格列酮。
式(I)代表的化合物的盐包括一种药物上可接受的盐，例如与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐和与碱性或酸性氨基酸的盐。
与一种无机碱的优选盐包括与碱金属例如钠、钾等或碱土金属例如钙、镁等的盐；铝盐和铵盐。
与一种有机碱的优选盐包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N，N-二苯甲基亚乙基二胺等的盐。
与一种无机酸的优选盐包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸等的盐。
与一种有机酸的优选盐包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
与一种碱性氨基酸的优选盐包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。与一种酸性氨基酸的优选盐包括与天门冬氨酸、谷氨酸等的盐。
一种式(I)代表的化合物或其盐，优选盐酸吡格列酮、曲格列酮或rosiglitazone(或其马来酸盐)，特别优选盐酸吡格列酮。
一种式(I)代表的化合物或其盐，可以按照JP-A S55(1980)-22636(EP-A-8203)、JP-A S60(1985)-208980(EP-A-155845)、JP-A S61(1986)-286376(EP-A-208420)、JP-A S61(1986)-85372(EP-A-177353)、JP-AS61(1986)-267580(EP-A-193256)、JP-A H5(1993)-86057(WO-A-92/18501)、JP-A H7(1995)-82269(EP-A-605228)、JP-A H7(1995)-101945(EP-A-612743)、EP-A-643050、EP-A-710659等中所述的方法或其类似方法制备。
本发明所用的胰岛素敏化物的实例除上述化合物外包括4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]异噁唑烷-3，5-二酮(JTT-501)；5-[3，4-二氢-2-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基]甲基]-2，4-噻唑二烷酮(属名恩格列酮)；5-[[4-[3-(5-甲基-2苯基-4-噁唑基)-1-氧丙基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(属名达格列酮/CP-86325)；5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲基)苯并呋喃-5-基甲基]-2，4-噁唑烷二酮(CP-92768)；5-(2-萘基磺酰基)-2，4-噻唑烷二酮(AY-31637)；4-[(2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-2-氧化物(AY-30711)；5-[[6-(2-氟苯甲氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(MCC-555)；5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰氨基(AHG-255)；4-[1-(3，5，5，8，8-)五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸(LGD1069)；6-[1-(3，5，5，8，8-)五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环丙基]烟酸(LG100268)；1，4-双[4-[(3，5-二氧-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基)苯氧基]-2-丁烯(YM-440)；bexarotene；GI-262570；DRF-2593；HQL-975；DN-108；CS-011；dexlipotam；INS-1；AR-H-0329242；CLX-0901；FK-614；KRP-297；CRE-16336；NN-2344；BM-13-1258；S-15261；KB-R-7785；DRF-2725；GW-2570；GW-2433；MWC-3255；L-746449；L-767827；L-783281；GW-409544等。
上述化合物可以以一种盐形式使用。这样的盐包括一种与上述式(I)代表的化合物的盐类似的盐。
本发明所用的胰岛素敏化物的实例还包括一种WO 99/58510中所述的下式的化合物或其一种盐 其中，R4代表一个可以被取代的烃基或一个可以被取代的杂环基团；Xa代表一个化学键、一个式-CO-，-CH(OH)或-NR9-的基团，其中R9代表氢或一个可以被取代的烷基；k是一个1至3的整数；Ya代表氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-，或-NRR10-，其中R10代表氢或一个可以被取代的烷基；环Ea代表一个可以具有另外的1至3个取代基的苯环；p是一个1至8的整数；R5代表氢、一个可以被取代的烃基或一个可以被取代的杂环基团；q是一个0至6的整数；r为0或1；R8代表羟基、-OR11其中R11代表一个可以被取代的烃基、或-NR12R13，其中R12和R13是相同或不同，并且代表氢、一个可以被取代的烃基、一个可以被取代的杂环基团、一个可以被取代的酰基；或R12与R13可以结合形成一个环；R6和R7是相同或不同，并且代表氢或一个可以被取代的烃基；或R6与R5可以结合形成一个环。
关于式(II)化合物，R4的“一个可以被取代的烃基或一个可以被取代的杂环基团”包括与式(I)中的R所述的相同的基团。
R4优选一个可以被取代的杂环基团，更优选吡啶基、噁唑基、噻唑基或三唑基，它们中的每一个均可以被取代。R4特别优选吡啶基、噁唑基、噻唑基或三唑基，它们中的每一个均可以含有1或2个选自由C1-3烷基、C3 -7环烷基、呋喃基、噻吩基、苯基和萘基组成的组的取代基。这里，呋喃基、噻吩基、苯基和萘基可以含有1或2个选自由C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘等)和C1-3卤烷基组成的组的取代基。
关于式(II)化合物，在Xa定义中的R9的“一个可以被取代的烷基”包括与式(I)定义Y中的R3所提到的相同的基团。
关于式(II)化合物，k是一个1至3的整数，优选1或2。
关于式(II)化合物，Ya代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-，或-NR10-，其中R10代表氢或一个可以被取代的烷基，优选-O-、-S-或-NR10-。这里，R10的“一个可以被取代的烷基”包括与式(I)定义Y中的R3所提到的相同的基团。
关于式(II)化合物，环E的“可以具有另外的1至3个取代基的苯环”中的取代基包括与式(I)的环E中的取代基所提到的相同的基团。此取代基优选C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤原子。
关于式(II)化合物，p优选1至3的整数。
关于式(II)化合物，R5的“一个可以被取代的烃基或一个可以被取代的杂环基团”包括与式(I)中的R所提到的相同的基团。
R5优选一种可以被取代的烃基。R5更优选C1-4烷基、C8-10苯基烯基或C6-4芳香基，它们中的每一个均可以被取代。这些烃基的取代基优选卤原子、C1-4烷氧基、C1-4芳基氧基和芳香杂环基团(例如呋喃基、噻吩基)。
关于式(II)化合物，q优选一个0至4的整数。
关于式(II)化合物，R8定义中R11的“一个可以被取代的烃基”包括与式(I)中的R所提到的相同的基团。
R11优选“C1-4烷基”和“可以被C1-4烷基(优选甲基、乙基)或卤原子(优选氯)取代的C6-10芳基(优选苯基)”。
关于式(II)化合物，R8定义中R12和R13的“可以被取代的烃基”和“可以被取代的杂环基”包括与式(I)中R所提到的相同基团。
对于R12和R13的“一个可以被取代的酰基”，所用的是与式(I)中的R的取代基所提到的相同的基团。
R12与R13结合所形成的环的实例包括5至7节环状氨基。优选1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-六亚甲基亚氨基、4-吗啉代、4-硫代吗啉代等。
关于式(II)化合物，R6和R7的“一个可以被取代的烃基”包括与式(I)中的R所述的相同的基团。特别优选的是式(I)定义Y中R3所提到的“一个可以被取代的烷基”。
R6与R5结合所形成的环的实例包括C5-11环烷、C5-11环烯。特别提到的是环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环庚烷、环庚烯、环辛烷、环辛烯、环壬烷、环壬烯、环癸烷、环癸烯、环十一烷、环十一烯等。
由于亚氨基键，式(II)代表的化合物可以以(E)-异构体和(Z)-的异构体存在。此化合物包括单独的(E)-异构体或(Z)-的异构体及其混合物。
式(II)代表的化合物的优选实例包括下列(1)至(10)化合物(1)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亚氨基]-2-苯乙酸；(2)Z-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亚氨基]-4-苯丁酸；(3)Z-2-(4-溴苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亚氨基]乙酸；(4)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亚氨基]-2-(4-苯氧苯基)乙酸；(5)Z-4-(4-氟苯基)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亚氨基]丁酸；(6)Z-3-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亚氨基]丁酸；(7)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亚氨基]-4-苯丁酸；(8)E-4-(4-氟苯基)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亚氨基]丁酸；(9)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亚氨基]-4-丁酰胺；(10)E-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亚氨基]-8-苯基辛酸。
在下文中，这些化合物还将被简单称作化合物(1)、化合物(2)等。
式(II)代表的化合物的盐包括与式(I)代表的化合物的盐相同。特别优选的是钠盐、钾盐和盐酸盐等。
胰岛素敏化物优选盐酸吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone(优选其马来酸盐)、4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]异草唑烷-3，5-二酮或5-[[6-(2-氟苯甲基氧)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。特别优选盐酸吡格列酮。
本发明用于改善酮症的活性剂或用于改善酸中毒的活性剂，可以含有两种或更多种胰岛素敏化物。当使用两种胰岛素敏化物时的特殊组合包括盐酸吡格列酮与选自由曲格列酮、rosiglitazone(优选其马来酸盐)、4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]异噁唑烷-3，5-二酮、5-[[6-(2-氟苯甲氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮、1，4-双[4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基)苯氧基]-2-丁烯、bexarotene、GI-262570；DRF-2593；HQL-975；DN-108组成的组中的一种的组合。
通过例如向“产生酮症的系统中”加入一种实验化合物，然后测定在此系统中的酮体浓度的变化，评价改善酮症的作用。
例如，在Wistar肥胖鼠中观察糖尿病酮症，此Wistar肥胖鼠是一种非胰岛素依赖性(2型)糖尿病的动物模型。因此，可以通过在给药一种实验化合物的Wistar肥胖鼠组(试验组)和没有给药一种实验化合物的Wistar肥胖鼠组(对照组)中比较血浆中总酮体的浓度，来评价实验化合物的改善酮症的作用。总酮体在血浆中的浓度是指血浆酮体例如乙酰乙酸、3-羟基丁酸等的浓度，它们可以用以下方式测定〖血浆中总酮体浓度的测定方法〗在一种氧化型β-硫代烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(硫代-NAD)存在下，通过3-羟基丁酸脱氢酶(3-HBDH)将样品中的3-羟基丁酸(3-HB)特殊氧化，以产生乙酰乙酸(AcAc)和一种还原型β-硫代烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(硫代-NADH)。另一方面，在一种还原型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)存在下，通过3-HBDH将AcAc特殊还原，以产生3-HB和一种氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。样品中总酮体，即3-HB和AcAc之和的浓度，可以通过测定如此获得的硫代-NADH的产生速度计算。
如上所述，本发明中的酮症包括糖尿病性酮症。糖尿病性酮症是指从患有糖尿病(1型糖尿病和2型糖尿病等)的患者中观察到的酮症。
一种双胍有时导致酮症，这一点在以后的实验例中显示。本发明中的酮症包括一种由一种双胍导致的酮症。
通过例如向“产生酸中毒的系统中”加入一种实验化合物，然后测定在此系统中血浆pH的变化，评价改善酸中毒的作用。由于这些变化随总酮体的浓度或血浆中的乳酸的浓度变化，所以还可以通过测定这些浓度的变化来进行评价。
例如，如上所述，可以通过在给药一种实验化合物的Wistar肥胖鼠组(试验组)和没有给药一种实验化合物的Wistar肥胖鼠组(对照组)中比较血浆中的总酮体的浓度，来间接地评价实验化合物的改善酸中毒的作用。
如上所述，本发明中的酸中毒包括糖尿病性酸中毒。糖尿病性酸中毒是指从患有糖尿病(1型糖尿病和2型糖尿病等)的患者中观察到的酸中毒。
一种双胍有时导致酸中毒。本发明的酸中毒包括由一种双胍导致的酸中毒。
本发明用于改善酮症的一种活性剂或用于改善酸中毒的一种活性剂，可以是以一种胰岛素敏化物本身作为一种活性成分。通常，可以通过将此活性成分与药物可接受的载体按照本领域普通技术人员的已知方法〖药物生产技术领域中的常规方法，例如，日本药典中所述的方法(例如第13版)等〗制备这些活性剂。
本发明用于改善酮症的一种活性剂或用于改善酸中毒的一种活性剂的给药形式的实例包括口服给药形式例如片剂、胶囊剂(包括软胶囊和微胶囊)、粉剂、颗粒剂、糖浆剂等；非口服给药形式例如注射剂(例如皮下注射剂、静脉注射剂、肌肉注射剂、腹膜内注射剂等)，外用形式(例如喷鼻制剂、经皮制剂、软膏剂等)，栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓剂等)，小丸，静脉滴注剂等。
生产口服给药形式和非口服给药形式的方法特别解释如下。
口服给药形式可以通过如下制备向活性成分加入、例如一种赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤藓醇、结晶纤维素、轻质硅酸酐等)、一种崩解剂(例如碳酸钙、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素、交链甲羧纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质硅酸酐等)、一种粘合剂(例如α-淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、结晶纤维素、甲基纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精等)、或一种润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅胶体、聚乙烯乙二醇6000等)，然后将所得的混合物压片和模制。为促进此活性成分溶解的目的，可以向口服给药形式中加入酸例如盐酸、磷酸、丙二酸、琥珀酸、DL-苹果酸、酒石酸、马来酸、富马酸、柠檬酸等；或碱例如碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、酒石酸钠等。
为了掩盖味道或为了在肠溶解或持续释放，可以通过本领域普通技术人员的已知方法给口服给药形式包衣。可以使用的包衣材料的实例包括肠包衣聚合物例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、异丁烯酸共聚物L、异丁烯酸共聚物LD、异丁烯酸共聚物S、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素等；胃的包衣聚合物例如聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E等；水溶性聚合物例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等；水不溶性聚合物例如乙基纤维素、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等；蜡等。当进行包衣时，增塑剂例如聚乙烯乙二醇等；和防晒剂例如氧化钛、三氧化二铁等可以与上述包衣材料一同使用。
注射剂通过如下制备将活性成分与一种分散剂(例如吐温80(由美国Atlas Powder生产)、HCO 60(由日本Nikko Chemicals生产)、聚乙烯乙二醇、羧甲基纤维素、藻酸钠等)、一种防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯丁醇、苯酚等)、一种等渗剂(如氯化钠、丙三醇、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖)等溶解、悬浮或乳化于一种水性载体(蒸馏水、生理盐水、林格氏液等)或一种油性载体(例如植物油例如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等；或丙二醇、聚乙二醇、三辛酸甘油酯等)中。
如果需要，还可以使用添加剂例如一种增溶剂(例如水杨酸钠、醋酸钠、聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等)、一种悬浮剂(例如表面活性剂例如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯按、苄索氯铵、甘油单硬脂酸酯等；和亲水性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等)、一种缓冲剂(例如缓冲溶液例如磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等)、一种稳定剂(例如人血清白蛋白等)、一种安抚剂(例如丙二醇、盐酸利多卡因、苯甲醇等)、一种防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯扎氯铵、苯甲醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等)等。
通过将活性成分加工成一种固体、半固体或液体组合物中制备外用给药形式。例如，一种固体组合物通过将活性成分，或者本身或者与一种赋形剂(例如乳糖、D-甘露糖醇、淀粉、微晶纤维素、蔗糖等)、一种增稠剂(例如天然树胶、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物等)等混合，加工成粉末制备。上述液体组合物基本上以与注射剂的情况相同的方式制备。半固体组合物优选一种含水或油性凝胶或一种软膏的形式。这些组合物可以选择性地含有一种pH控制剂(例如磷酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠等)、一种防腐剂(对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯扎氯铵、苯甲醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等)等。
通过将活性成分加工成一种油性或水性组合物，或者是固体、半固体或液体，制备栓剂。可以用于生产组合物的油性基质的实例包括高级脂肪酸甘油酯〖例如可可脂、Witepsols(huels Aktiengesellachaft，德国)等〗、中等链长的脂肪酸三甘油酯〖例如Migrols(huels Aktiengesellachaft，德国)等〗、植物油(芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。水性基质的实例包括聚乙二醇、丙二醇等。而且，含水凝胶基质的实例包括天然树胶、纤维素衍生物、乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物等。
在本发明的一种用于改善酮症的活性剂或用于改善酸中毒的活性剂中，一种胰岛素敏化物的含量范围为，例如，0.1至100重量％，优选5至80重量％。
本发明的一种用于改善酮症的活性剂或用于改善酸中毒的活性剂，在毒性方面是低的，并且在哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪、猴子等)中使用，无论口服或非口服，均是安全的。
可以根据作为一种活性成分的胰岛素敏化物的的推荐剂量，适当地确定本发明的一种用于改善酮症的活性剂或用于改善酸中毒的活性剂的剂量，并且此剂量可以根据受治疗者、受治疗者的年龄和体重、目前的临床状态、给药时间、给药形式、给药方法等适当地选择。胰岛素敏化物的剂量可以根据临床上使用的剂量适当地选择。
关于一种用于改善酮症的活性剂或用于改善酸中毒的活性剂的成人(体重为50kg)给药，例如，作为一种活性成分的一种胰岛素敏化物的每日剂量，通常是0.01至1000mg，优选0.1至600mg。此剂量可以一日给药一次至几次。
特别是，当用于改善酮症或用于改善酸中毒的活性剂含有盐酸吡格列酮作为一种胰岛素敏化物给成人(体重50kg)口服给药时，此活性剂的每日剂量通常是盐酸吡格列酮7.5至60mg，优选15至45mg。此剂量可以一日给药一次至两次。
当用于改善酮症或用于改善酸中毒的活性剂含有盐酸曲格列酮作为一种胰岛素敏化物给成人(体重50kg)口服给药时，此活性剂的每日剂量通常是盐酸曲格列酮100至1000mg，优选200至600mg。此剂量可以一日给药一次至两次。
当用于改善酮症或用于改善酸中毒的活性剂含有rosiglitazone(或其马来酸盐)作为一种胰岛素敏化物给成人(体重50kg)口服给药时，此活性剂的每日剂量通常是rosiglitazone(或其马来酸盐)1至12mg，优选2至12mg。此剂量可以一日给药一次至两次。
本发明用于改善酮症的一种活性剂，可以改善或治疗表现酮症的疾病中所出现的酮症，这些疾病例如肝糖原贮积病、内分泌疾病(例如甲状腺机能亢进、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰高血糖症)、先天性糖类和有机酸代谢疾病(例如果糖-二磷酸酶缺乏症、甲基丙二酸酸血症、丙酸酸血症、异戊酸酸血症、β-酮硫解酶缺乏症、乳酸酸血症)、丙酮酸症呕吐或胃肠道疾病(例如腹泻)等，而且可用作预防或治疗这些疾病的一种活性剂。
本发明一种用于改善酸中毒的活性剂，可以改善或治疗表现酸中毒的疾病中所出现的酸中毒，这些疾病例如意识障碍、昏迷、呼吸性疾病(例如肺结核)等，而且可用作一种预防或治疗这些疾病的活性剂。
为了“减少所用胰岛素敏化物的数量”、“减少胰岛素敏化物的副作用”等，在本发明的一种用于改善酮症的活性剂或一种用于改善酸中毒的活性剂中，可以使用一种不影响胰岛素敏化物的改善酮症或改善酸中毒作用的伴随药物。这种伴随药物的实例包括“一种非胰岛素敏化物的抗糖尿病剂”、“一种治疗糖尿病并发症的活性剂”、“一种治疗肥胖的活性剂”、“一种治疗高血压的活性剂”、“一种治疗高脂血症的活性剂”和“一种利尿剂”等。
而且，在使用本发明一种用于改善酮症的活性剂或一种用于改善酸中毒的活性剂时，可以采用饮食疗法(通过限制营养或热量的疗法)或治疗性运动。
“非胰岛素敏化物的抗糖尿病剂”的实例包括胰岛素分泌促进剂、双胍、胰岛素、α-葡糖苷酶抑制剂和β3激动剂等。
胰岛素分泌促进剂的实例包括磺酰脲类。磺酰脲类的具体实例包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲或其铵盐、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、甲磺环已脲和格列美脲等。
除上述以外，胰岛素分泌促进剂的实例还包括N-[[4-(1-甲基乙基)环己基]羰基]-D-苯基丙氨酸(Nateglinide，AY-4166)、(2S)-2-苯甲基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物(Mitiglinide，KAD-1229)、瑞格列奈、GLP(胰高血糖素-样肽)-1、GLP-1(7-36)-酰胺、V8-GLP-1(LY-307161)、Exendin-4(AC-2993)、DPP-728-A、V-411和JT-608等。
双胍的实例包括苯乙双胍、二甲双胍和丁二胍等。
胰岛素的实例包括从牛或猪的胰腺中提取的动物胰岛素；将从猪的胰腺中提取的胰岛素用酶合成的半合成人胰岛素；和通过基因工程技术典型地用大肠埃希氏茵或酵母合成的人胰岛素等。作为胰岛素，还可以使用含有0.45至0.9(W/W)％锌的胰岛素-锌；从氯化锌、硫酸鱼精蛋白和胰岛素生产的鱼精蛋白-胰岛素-锌等。而且，胰岛素可以是其片段或衍生物(例如INS-1等)。
可以得到多种类型的胰岛素例如超即时起效、即时起效、双峰起效、中效和长效等，可以根据患者的情况适当地选择胰岛素的类型。
α-葡糖苷酶抑制剂的实例包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和乙格列酯等。
β3激动剂的实例包括SR-58611-A、SB-226552和AZ40140等。
除上述以外，“非胰岛素敏化物的抗糖尿病剂”包括ergoset、pramlintide、leptin、BAY-27-9955和T-1095等。
治疗糖尿病并发症的活性剂的实例包括醛糖还原酶抑制剂、glycation抑制剂和蛋白激酶C抑制剂等。
醛糖还原酶抑制剂的实例包括tolurestat；依帕司他；3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸；米瑞司他；折那司他；6-氟-2，3-二氢-2’，5’-二氧-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4'-咪唑烷]-2-羧酰胺(SNK-860)；唑泊司他；索比尼尔；1-[(3-溴-2-苯并呋喃)磺酰基]-2，4-咪唑烷二酮(M-16209)；CT-112；NZ-314和ARI-509等。
glycation抑制剂的实例包括匹马吉定等。
蛋白激酶C抑制剂的实例包括NGF和LY-333531等。
除上述以外，“治疗糖尿病并发症的活性剂”的实例包括前列地尔、盐酸thiapride、西洛他唑、盐酸美西律、二十碳五烯酸乙基酯、美金刚和pimagedline(ALT-711)等。
“治疗肥胖的活性剂”的实例包括脂酶抑制剂和减肥剂等。
脂酶抑制剂的实例包括奥利司他等。
减肥剂的实例包括右芬氟拉明、氟西汀、西布曲明和baiamine等。
“治疗高血压的活性剂”的实例包括血管紧张素转化酶抑制剂、钙拮抗剂、钾通道开启剂和血管紧张素II拮抗剂等。
血管紧张素转化酶抑制剂的实例包括卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、雷米普利、赖诺普利、咪达普利、贝那普利、西罗普利、西拉普利、依那普利拉、福辛普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、螺普利、替莫普利、群多普利和马尼地平等。
钙拮抗剂的实例包括硝苯地平、氨氯地平、依福地平和尼卡地平等。
钾通道开启剂的实例包括左色满卡林、L-27152、AL 0671和NIP-121等。
血管紧张素II拮抗剂的实例包括氯沙坦、candesartan cilexetil、缬沙坦、irbesartan、4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1，3-dioxoran-4-基)甲基酯(CS-866)和E4177等。
“治疗高脂血症的活性剂”的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂和fibrate化合物等。
HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、atorvastatin、氟伐他汀、降脂异丙酯(lipantil)、cerivastatin、itavastatin、ZD-4522或它们的盐(例如钠盐等)等。
fibrate化合物的实例包括苯扎贝特、苯可乐定、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝丁酯、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特和羟乙茶碱安妥明等。
“利尿剂”的实例包括黄嘌呤衍生物制剂、噻嗪制剂、抗醛固酮制剂、碳酸盐脱水酶抑制剂、氯苯磺酰胺制剂等。
黄嘌呤衍生物制剂的实例包括可可碱和水杨酸钠、和可可碱和水杨酸钙等。
噻嗪制剂的实例包括乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄基氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪和甲氯噻嗪等。
抗醛固酮制剂的实例包括螺内酯和氨苯蝶啶。
碳酸盐脱水酶抑制剂的实例包括乙酰唑胺等。
氯苯磺酰胺制剂的实例包括氯噻酮、美夫西特和引哒帕胺等。
除上述以外，“利尿剂”的实例还包括阿佐赛米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼和呋塞米等。
上述伴随药物可以作为两种或多种任选的混合物使用。当联合使用两种伴随药物时，具体的组合的实例包括“一种胰岛素分泌促进剂和一种双胍的组合”、“一种胰岛素分泌促进剂和一种α-葡糖苷酶抑制剂的组合”、“胰岛素和一种双胍的组合”和“胰岛素和一种α-葡糖苷酶抑制剂的组合”等。
在本发明改善酮症的活性剂用于改善或治疗糖尿病酮症，尤其是I型糖尿病患者发生的酮症的情况下，优选将一种胰岛素敏化物与胰岛素联合应用。
在本发明改善酸中毒的活性剂用于改善或治疗糖尿病酸中毒，尤其是I型糖尿病患者发生的酸中毒的情况下，优选将一种胰岛素敏化物与胰岛素联合应用。
胰岛素敏化物和伴随药物给药时间的安排没有限制，并且可对受试者同时给药或者交错给药。
可根据临床应用剂量决定伴随药物的剂量，并且可按照受试者、受试者的年龄和体重、当前临床状况、给药时间、剂量形式、给药方法、和组合等进行适当的选择。
只要胰岛素敏化物和伴随药物在给药时间联合应用，对伴随药物的给药方法没有限制。这些方法的实例包括1)由胰岛素敏化物和伴随药物制备的单一制剂同时给药；2)分别由胰岛素敏化物和伴随药物制备的两种制剂按照相同的给药途径同时给药；3)分别由胰岛素敏化物和伴随药物制备的两种制剂按照相同的给药途径交错给药；4)分别由胰岛素敏化物和伴随药物制备的两种制剂按照不同的给药途径同时给药；5)分别由胰岛素敏化物和伴随药物制备的两种制剂按照不同的给药途径交错给药(例如胰岛素敏化物和伴随药物按这种顺序给药，或按相反的顺序给药)等。
对于“非胰岛素敏化物的抗糖尿病药物”的成人(体重50kg)给药，例如每日的剂量通常为0.1至2500mg，优选为0.5至1000mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于胰岛素分泌促进剂的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为0.1至1000mg，优选为1至100mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于双胍的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为10至2500mg，优选为100至1000mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于胰岛素的成人(体重50kg)给药(通常给药形式为注射剂)，例如每日的剂量通常为10至100U(单位)，优选为10至80U(单位)。此剂量可一日一次至数次给药。
对于α-葡糖苷酶抑制剂的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为0.1至400mg，优选为0.6至300mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于β3激动剂的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为10至2000mg，优选为100至1000mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于“治疗糖尿病并发症药物”的成人(体重50kg)给药，例如每日的剂量通常为0.1至2000mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于醛糖还原酶抑制剂的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为1至1000mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于glycation抑制剂的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为1至2000mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于蛋白激酶C抑制剂的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为0.1至100mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于“治疗肥胖的药物”的成人(体重50kg)给药，例如每日的剂量通常为0.01至1000mg，优选0.1至1000mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于脂酶抑制剂的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为0.1至1000mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于anorectics的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为0.01至1000mg，优选0.1至500mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于“治疗高血压的药物”的成人(体重50kg)给药，例如每日的剂量通常为0.01至1000mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于血管紧张素转化酶抑制剂的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为0.01至500mg，优选0.1至100mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于钙拮抗剂的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为0.1至500mg优选1至200mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于钾通道开放剂的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为0.01至1000mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于血管紧张素II拮抗剂的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为0.1至500mg，优选1至100mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于“治疗高脂血症”的成人(体重50kg)给药，例如，每日的剂量通常为0.01至3000mg，优选1至2000mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于HMG-CoA还原酶抑制剂的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为0.01至100mg，优选0.5至50mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于fibrate化合物的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为1至2000mg，优选10至1500mg。此剂量可一日一次至数次给药。
利于“利尿剂”的成人(体重50kg)给药，例如，每日的剂量通常为0.01mg至100g，优选0.05mg至10g。此剂量可一日一次至数次给药。
对于黄嘌呤衍生物制剂的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为0.1至100g，优选0.5至10g。此剂量可一日一次至数次给药。
对于噻嗪制剂的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为0.01至2000mg，优选0.05mg至500mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于抗醛固酮制剂的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为1至2000mg，优选10至1000mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于碳酸盐脱水酶抑制剂的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为10至5000mg，优选50至2000mg。此剂量可一日一次至数次给药。
对于氯苯磺酰胺制剂的成人(体重50kg)给药，每日的剂量通常为1至2000mg，优选10至1000mg。此剂量可一日一次至数次给药。
胰岛素敏化物和伴随药物的比例可根据受试者、受试者的年龄和体重、当前临床状况、给药时间、剂量形式、给药方法等进行适当的选择。例如，伴随药物的比例可为胰岛素敏化物重量的0.0001至10000倍。
本发明的“预防加治疗高渗性非酮症昏迷、感染性疾病(例如肺部感染、尿路感染、胃肠道感染、皮肤软组织感染、下肢感染)、糖尿病骨质疏松症、糖尿病坏疽、口腔干燥、听力下降、心绞痛、脑血管疾病或外周循环紊乱的活性剂，包括胰岛素敏化物”，该活性剂毒性低，可在哺乳动物(例如人、大鼠、小鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪、猴等)中安全地应用，可以口服给药，也可非口服给药。
其生产方法、剂量形式、剂量、联合应用的方法等与上面所述改善酮症或酸中毒的活性剂的情况相同。
另外，在这种活性剂中，其伴随药物与上面所述改善酮症或酸中毒的活性剂中的伴随药物相同，这些伴随药物可用于“减少胰岛素敏化物的用量”、“降低胰岛素敏化物的副作用”等。
实施本发明的最佳方式下面的实施例和试验性实施例将对本发明进行进一步的详细描述，它们并不是要对本发明范围进行限制。
每片的配方为(单位mg)1)盐酸吡格列酮 16.532)乳糖 92.873)羧甲基纤维素钙 7.24)羟丙基纤维素 3.05)硬脂酸镁 0.4合计120.0
每片的配方为(单位mg)1)盐酸吡格列酮 33.062)乳糖 76.343)羧甲基纤维素钙 7.24)羟丙基纤维素 3.05)硬脂酸镁 0.4合计120.0
每片的配方为(单位mg)1)盐酸吡格列酮 49.592)乳糖 114.513)羧甲基纤维素钙 10.84)羟丙基纤维素 4.55)硬脂酸镁 0.6合计180.0试验例1在Wistar肥鼠中研究胰岛素敏化物(盐酸吡格列酮)对糖尿病酮症的作用。这种鼠是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的动物模型。
首先将Wistar肥鼠(31周龄，雄性)分为2组，每组6只鼠。一组口服悬浮于0.5％(w/v)甲基纤维素水溶液中的盐酸吡格列酮(1mg/kg体重/日)，另一组口服0.5％(w/v)甲基纤维素水溶液，分别进行14日。给药后，在Wistar肥鼠的尾静脉中采血，通过AutoWako总酮体仪(商品名)(Wako纯化学有限公司，日本)和日立7070自动分析仪经酶法测定血浆中的总酮体。
给Wistar瘦鼠(6只)口服0.5％(w/v)甲基纤维素水溶液14日。这种鼠是非糖尿病(正常)的动物模型。然后，用上面同样的方法测定血浆中的总酮体。
结果显示在表1中。在表中，W.瘦、W.肥和Pio分别指Wistar瘦鼠、Wistar肥鼠和盐酸吡格列酮。表中的数字表示均值±标准差(受试者数＝6)表1W.瘦 97.67+23.18μMW.肥，未应用Pio 170.23±22.33μMW.肥，应用Pio 125.72+12.49μM**p＜0.01对Wistar肥鼠进行Dunnet检验如表1中所示，Wistar瘦鼠，正常模型，其总酮体的浓度为97.67±23.18μM。
另一方面，Wistar肥鼠，NIDDM模型(不用盐酸吡格列酮组)，其总酮体的浓度为170.23±22.33μM，它与Wistar瘦鼠，正常模型相比，高72.56μM。
Wistar肥鼠，NIDDM模型(用盐酸吡格列酮组)，其总酮体的浓度为125.72+12.49μM，它与不用盐酸吡格列酮组相比，低44.51μM。
上面的结果表明胰岛素敏化物(盐酸吡格列酮)可改善糖尿病酮症。试验例2在Wistar肥鼠中研究胰岛素敏化物(盐酸吡格列酮)对双胍(二甲双胍)引起的酮症的作用。这种鼠是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的动物模型。
首先将Wistar肥鼠(31周龄，雄性)分为3组，即A组、B组和C组，每组6只鼠。A组口服0.5％(w/v)甲基纤维素水溶液，B组口服悬浮于0.5％(w/v)甲基纤维素水溶液中的二甲双胍(300mg/kg体重/日)，C组口服悬浮于0.5％(w/v)甲基纤维素水溶液中的二甲双胍(300mg/kg体重/日)和悬浮于0.5％(w/v)甲基纤维素水溶液中的盐酸吡格列酮(1mg/kg体重/日)，分别进行14日。给药后，在Wistar肥鼠的尾静脉中采血，应用与试验性实施例1中相同的方法测定血浆中的总酮体。
结果显示在表2中。在表中，W.肥、Met和Pio分别指Wistar肥鼠、二甲双胍和盐酸吡格列酮。表中的数字表示均值±标淮差(受试者数＝6)表2A组未应用Met和Pio的W.肥170.23±22.33μM
B组应用Met的W.肥1 82.00±22.50μMC组应用Met和Pio的W.肥 155.25±42.12μM如表2中所示，未应用二甲双胍和盐酸吡格列酮组(A组)中的总酮体浓度为170.23±22.33μM。
另一方面，应用二甲双胍组(B组)中总酮体的浓度为182.00±22.50μM，它与未应用二甲双胍和盐酸吡格列酮组(A组)相比，高11.77μM。
应用二甲双胍组和盐酸吡格列酮组(C组)中总酮体的浓度为155.25±42.12μM，它与应用二甲双胍组(B组)相比，低26.75μM。试验例3用与试验性实施例2中相同的方法测定Wistar肥鼠血浆总酮体的浓度，但用药疗程由14日改为7日。
结果显示在表3中。在表中，W.肥、Met和Pio分别指Wistar肥鼠、二甲双胍和盐酸吡格列酮。表中的数字表示均值±标准差(受试者数＝6)表3A组未应用Met和Pio的W.肥160.37±14.00μMB组应用Met的W.肥 199.23±55.69μMC组应用Met和Pio的W.肥 153.50±26.14μM如表3中所示，未应用二甲双胍和盐酸吡格列酮组(A组)中的总酮体浓度为160.37±14.00μM。
另一方面，应用二甲双胍组(B组)中总酮体的浓度为199.23+55.69μM，它与未应用二甲双胍和盐酸吡格列酮组(A组)相比，高38.86μM。
应用二甲双胍组和盐酸吡格列酮组(C组)中总酮体的浓度为153.50±26.14μM，它与应用二甲双胍组(B组)相比，低45.73μM。
上面试验性实施例2和3中的结果表明胰岛素敏化物(盐酸吡格列酮)可改善由双胍(二甲双胍)引起的酮症。另外上面试验性实施例2和3中的结果还表明胰岛素敏化物(盐酸吡格列酮)除了可改善由双胍(二甲双胍)引起的酮症外，也可改善由糖尿病引起的酮症。
工业实用性本发明用于改善酮症的活性剂毒性低，此活性剂可用于预防和治疗表现酮症的疾病，诸如肝糖原贮积病、内分泌疾病(例如甲状腺机能亢进、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰高血糖症)、先天性糖类和有机酸代谢疾病(例如果糖-二磷酸酶缺乏症、甲基丙二酸酸血症、丙酸酸血症、异戊酸酸血症、β-酮硫解酶缺乏症、乳酸酸血症)、丙酮酸症呕吐或胃肠道疾病(例如腹泻)。
本发明用于改善酸中毒的活性剂毒性低，此活性剂可用于预防和治疗表现酸中毒的疾病，诸如意识障碍、昏迷、呼吸性疾病(例如肺结核)。
权利要求
1.一种改善酮症的活性剂，它含有一种胰岛素敏化物。
2.一种根据权利要求1所述的活性剂，其中胰岛素敏化物是一种下式化合物；或一种它的盐 其中，R代表一个可以被取代的烃基或一个可以被取代的杂环基团；Y代表一个式-CO-，-CH(OH)或-NR3的基团，其中R3是一个可以被取代的烷基；m是0或1；n是0，1或2；X代表CH或H；A代表一个化学键或具有1至7个碳原子的二价脂族烃基；Q代表氧或硫；R1代表氢或一个烷基；环E可以具有另外的1至4个取代基，取代基可以与R1结合形成一个环；L和M分别代表氢或可以彼此结合形成一个化学键。
3.一种根据权利要求1的活性剂，其中胰岛素敏化物是盐酸吡格列酮、曲格列酮、rosigitazone、4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]异噁唑烷-3，5-二-酮或5-[[6-(2-氟苯甲氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
4.一种根据权利要求1的活性剂，其中酮症是糖尿病酮症。
5.一种根据权利要求1的活性剂，其中酮症是由双胍引起的酮症。
6.一种根据权利要求1的活性剂，它是用于预防或治疗肝糖元病、内分泌疾病、先天性碳水化合物或有机酸代谢紊乱、丙酮血症呕吐或胃肠疾病。
7.一种改善酸中毒的活性剂，它含有一种胰岛素敏化物。
8.一种根据权利要求7的活性剂，其中胰岛素敏化物是一种下式化合物；或一种它的盐 其中，R代表一个可以被取代的烃基或一个可以被取代的杂环基团；Y代表一个式-CO-，-CH(OH)或-NR3的基团，其中R3是一个可以被取代的烷基；m是0或1；n是0，1或2；X代表CH或N；A代表一个化学键或具有1至7个碳原子的二价脂族烃基；Q代表氧或硫；R1代表氢一个烷基；环E可以具有另外的1至4个取代基，取代基可以与R1结合形成一个环；L和M分别代表氢或可以彼此结合形成一个化学键。
9.一种根据权利要求7的活性剂，其中胰岛素敏化物是盐酸吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone、4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]异噁唑烷-3，5-二酮或5-[[6-(2-氟苯甲氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
10.一种根据权利要求7的活性剂，其中酸中毒是糖尿病酸中毒。
11.一种根据权利要求7的活性剂，其中酸中毒是由双胍引起的酸中毒。
12.一种根据权利要求7的活性剂，它是用于预防或治疗意识障碍、昏迷或呼吸疾病的药剂。
13.一种预防或治疗高渗性非酮性昏迷、感染性疾病、糖尿病骨质疏松症、糖尿病坏疽、口腔干燥、听觉下降、心绞痛、脑血管疾病或外周循环障碍的活性剂，它含有一种胰岛素敏化物。
14.一种根据权利要求13的活性剂，其中的胰岛素敏化物是盐酸吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone、4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]异噁唑烷-3，5-二-酮或5-[[6-(2-氟苯甲氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
15.一种用于改善酮症的活性剂，它含有与胰岛素结合的胰岛素敏化物。
16.一种用于改善酸中毒的活性剂，它含有与胰岛素结合的胰岛素敏化物。
17.用于改善或治疗哺乳动物酮症的方法，它包括向所述的哺乳动物给药一种有效量的胰岛素敏化物。
18.用于改善或治疗哺乳动物酸中毒的方法，它包括向所述的哺乳动物给药一种有效量的胰岛素敏化物。
19.一种预防或治疗哺乳动物高渗性非酮性昏迷、感染性疾病、糖尿病骨质疏松症、糖尿病坏疽、口腔干燥、听觉下降、心绞痛、脑血管疾病或外周循环障碍的方法，它包括向所述的哺乳动物给药一种有效量的胰岛素敏化物。
20.胰岛素敏化物在制备改善或治疗酮症的药剂中的应用。
21.胰岛素敏化物在制备改善或治疗酸中毒的药剂中的应用。
22.胰岛素敏化物在制备治疗高渗性非酮性昏迷、感染性疾病、糖尿病骨质疏松症、糖尿病坏疽、口腔干燥、听觉下降、心绞痛、脑血管疾病或外周循环障碍的药剂中的应用。
全文摘要
一种具有良好作用和低毒性的改善酮症的活性剂,它含有一种胰岛素敏化物。
文档编号A61K31/4439GK1347319SQ00806187
公开日2002年5月1日 申请日期2000年4月13日 优先权日1999年4月14日
发明者小高裕之, 铃木正美 申请人:武田药品工业株式会社