专利名称：新的方法
技术领域：
本发明涉及某些药物的改进的制备方法。
EP 0633879 B1公开了据说具有NMDA受体拮抗活性的化合物。该化合物称为(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺，特别是在治疗中风中是特别有用的。然而，在EP 0633879 B1中公开的制备该化合物的方法存在某些缺点，例如，需要使用丁基锂，在大规模生产中使用丁基锂不方便。
现在已经研究出制备(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺的新方法，不必使用丁基锂，因此该方法更适合于大规模生产中的应用。由于本发明方法取消了使用丁基锂的要求，因而它还有其它优点，即不再受由于放出丁烷而产生的环境问题的困扰。此外，令人惊奇地发现本发明的方法仅使用催化量的碱(相对于式(II)的2-甲基吡啶)便可实施，而不是象EP 0633879 B1中那样需使用化学计量的碱。因此，从各个方面来说，本发明要求保护的方法比EP 0633879 B1中的方法是更有效的、更安全的、更符合环境要求的和更经济的。
第一方面，本发明提供了制备式(I)化合物或其可药用盐的方法 该方法包括在六甲基二硅叠氮化金属存在下使式(II)化合物与式(III)化合物反应，并且任选地拆分式(I)化合物的对映体及形成可药用盐， 式(III)化合物可由苯甲醛和六甲基二硅叠氮化金属、优选六甲基二硅叠氮化锂(LHMDS)制得。优选式(III)化合物在降低温度、即低于35℃、并且优选低于25℃的条件下制得。
化合物(II)和(III)的反应适于在升高温度，例如约40℃条件下进行。该反应可以在惰性溶剂、优先在醚类溶剂、例如叔丁基甲基醚或更优选的四氢呋喃中进行。六甲基二硅叠氮化金属优先是六甲基二硅叠氮化锂(LHMDS)，并且该碱相对于式(II)的2-甲基吡啶按催化量使用，例如约10mol％。反应混合物经酸处理得到所需要的式(I)化合物。
本发明化合物可以形成可药用溶剂化物和盐。式(I)化合物可与酸、例如常规可药用酸、如苹果酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、三氟乙酸和甲磺酸形成酸加成盐。优选的盐是苹果酸盐和盐酸盐。
特别优选的盐是EP 0691977 B1中公开的用手性酸制备得到的式(I)化合物单个对映体的盐。优选地式(I)化合物的外消旋体用(S)-苹果酸处理得到(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺(S)-苹果酸盐。
另一方面，当用本发明的方法制备时，本发明提供了(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺及其盐，特别是(S)-苹果酸盐。
本发明用下面的实施例加以说明。
实施例(S)-α-苯基-2-吡啶乙胺(S)-苹果酸盐将六甲基二硅叠氮化锂(在四氢呋喃中的1100ml的1.0M溶液，1.1mol)溶液在氮气氛和冷却条件下滴加到搅拌的苯甲醛(102ml，1.0mol)在四氢呋喃(305ml)中的溶液中，同时维持温度低于25℃。所得溶液在20℃搅拌30分钟，然后一次加入2-甲基吡淀(101ml，1.0mol)，接着加入四氢呋喃(102ml)。然后将反应混合物用30分钟加热到40℃，并在40℃保持90分钟。然后将溶液用10分钟冷却到20℃，滴加到浓盐酸(420ml，5.0mol)在去离子水(900ml)中的溶液中，其间保持冷却，以便维持温度在10℃和20℃之间。所得混合物(pH1)在20℃搅拌15分钟，然后分层。分出较低的水层并用乙酸乙酯(2×900ml)洗涤，然后加入氢氧化钠(200g，5.0mol)在去离子水(830ml)中的溶液进行碱化，同时保持冷却，以便将温度维持在10℃至20℃范围内。所得混合物(pH12)在20℃搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯(2×800ml)提取。将乙酸乙酯溶液加到S-苹果酸(120.7g，0.9mol)在乙醇(1060ml)中的溶液中，然后加入标题化合物的籽晶(0.2g)。将该混合物在20℃搅拌30分钟，然后冷却至0℃，并在0℃搅拌20小时。过滤悬浮液并用乙醇(530ml)洗涤，得到白色固体，将其在40℃真空箱中干燥过夜，得到(S)-α-苯基-2-吡啶乙胺(S)-苹果酸盐胺(S)-苹果酸盐(119.07g，35.8％)，为白色固体，与已知物质相同。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐的制备方法， 该方法包括使式(II)化合物 在六甲基二硅叠氮化金属存在下与式(III)化合物反应 并且然后任选地拆分式(I)化合物的对映体和形成可药用盐。
2.根据权利要求1的方法，其中六甲基二硅叠氮化金属是六甲基二硅叠氮化锂。
3.根据权利要求1或2的方法，其中化合物(II)和(III)在醚类溶剂中反应。
4.根据权利要求1至3中之一的方法，其中六甲基二硅叠氮化锂相对于式(II)化合物以催化量使用。
5.根据权利要求1至4中之一的方法，其中式(II)化合物与六甲基二硅叠氮化锂的摩尔比是约10∶1。
6.根据权利要求1至5中之一的方法制备的(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺或其盐。
7.根据权利要求1至5中之一的方法制备的，(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺(S)-苹果酸盐。
全文摘要
本发明涉及某些有药物活性的吡啶基化合物的制备方法。
文档编号A61K31/4402GK1370145SQ00806198
公开日2002年9月18日 申请日期2000年4月14日 优先权日1999年4月15日
发明者M·贾尔斯 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司