专利名称：口腔护理组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有非阳离子、非水溶性或略溶于水的抗微生物剂的口腔护理组合物。
含有所述抗微生物剂的口腔护理组合物为人们熟知并且发现了它们在市场中的前途。这些抗微生物剂中一种最常用的代表物是卤代二苯基醚，2’，4，4’-三氯-2-羟基-二苯基醚，商品名称为三氯生。其他抗微生物剂是2，2’-二羟基-5，5’-二溴-二苯基醚、2，2’-亚甲基双-4(4-氯-6-溴-苯酚)、卤代N-水杨酰替苯胺类化合物和卤代N-碳酰苯胺。
所述抗微生物剂常常以占组合物0.1-1.0％(重量)的量含在口腔护理组合物中。
口腔护理组合物几乎总是含有阴离子型合成洗涤活性物质，以便在用户使用时产生口腔护理组合物所需要的发泡作用，最常用的的合成阴离子型洗涤活性物质是C8-C18烷基硫酸盐，特别是月桂基硫酸钠。月桂基硫酸钠(SLS)主要由十二烷基硫酸钠组成，具有少量的硫酸化高级醇的钠盐，以及微量的低级硫酸化醇和未硫酸化醇的钠盐。
SLS常常以占组合物0.5-3.0％(重量)的含量存在于口腔护理组合物中，并且含量一般为该组合物的1.5-2.7％(重量)。
有时侯也采用其他阴离子型合成洗涤活性物质，例如十二烷基苯磺酸钠(DOBS)，其单独使用，但更经常是与SLS合用。在口腔护理组合物中DOBS的用量或SLS和DOBS的混合物的用量通常与上面SLS指出的相同。
目前我们发现，如果上述组合物中的SLS至少部分被碱金属、铵或取代铵的烷基硫酸盐代替时，其中所述烷基主要为直链、饱和或不饱和的C10烷基(此后简称为SDS)，可以使抗微生物剂的功效获得意外增强。这使口腔护理组合物的配制者不但可以提供具有抗微生物活性的口腔护理组合物并且其活性明显高于具有相同水平的抗微生物剂和SLS的组合物，而且能够减少抗微生物剂的利用但仍然获得与具有同样水平的SLS和正常、高水平的抗微生物剂的组合物相同的抗微生物活性。
虽然按照本发明SDS可以完全代替SLS，但当用SDS代替至少30％的SLS时已经获得本发明的有益效果。我们还发现，SLS被SDS的部分代替还提供一种增强的发泡力，与某些SLS的来源相比，在同样的活性洗涤剂的总水平下，用SDS代替50％SLS所提供的发泡力等于或优于最常用类型的SLS的发泡力。
所以，在其最广义的方面，本发明涉及一种口腔护理组合物，其含有非阳离子型、非水溶性或略溶于水的抗微生物剂和碱金属、铵或取代铵的C8-C18烷基硫酸盐，并且其特征在于所述碱金属、铵或取代铵的C8-C18烷基硫酸盐含有至少30％(重量)的具有直链、饱和或不饱和C10烷基的碱金属、铵或取代铵的的烷基硫酸盐。
在本发明的一个优选实施方式中，所述碱金属、铵或取代铵的C8-C18烷基硫酸盐含有至少45％(重量)的带有直链饱和C10烷基的碱金属、铵或取代铵的烷基硫酸盐，余量为带有直链、主要为饱和的C12或更高级烷基的碱金属、铵或取代铵的烷基硫酸盐。
通常，如上面所述，按照本发明的烷基硫酸盐在口腔护理组合物中的总量为该组合物的0.5-3.0％(重量)，优选为该组合物的1.5-2.7％(重量)。在其他还含有合成阴离子型洗涤剂(例如DOBS)的情况中，烷基硫酸盐和其他阴离子型合成洗涤剂的总量也介于上述范围内，但所述另外的阴离子型合成洗涤剂可以不以大于烷基硫酸盐含量的25％(重量)的量存在。
本发明的优选抗微生物剂是三氯生，并且抗微生物剂在本发明中的用量是该组合物的0.1-1.0％(重量)，优选是该组合物0.1-0.3％(重量)。
本发明的口腔护理产品可以是任何公知的类型，例如膏剂、液体和凝胶。
口腔护理组合物可以含有选择性的常规组分，例如药学可接受的载体，如淀粉、蔗糖、水或水/醇体系等。还可以含有少量的其他表面活性剂，例如非离子、阳离子和两性离子或两性表面活性剂。优选的表面活性剂为非离子表面活性剂，例如氧化乙烯/环氧丙烯嵌段共聚物，如Pluronic F 127，以少量使用，如约0.25％(重量)。它们可以含有颗粒磨料物质，如二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、磷酸二钙、焦磷酸钙、羟磷灰石、三偏磷酸盐、不溶性六偏磷酸盐等，包括附聚的颗粒磨料物质，通常用量为3至60％(重量)。还可以包含适度水溶性的磨料盐，如碳酸氢钠和碳酸钠。优选的颗粒磨料物质是二氧化硅和碳酸钙，后者包括磨细的天然白垩以及合成上沉淀的碳酸钙。
而且，它们可以含有保湿剂，例如甘油、山梨糖醇、丙二醇、木糖醇、乳糖醇等。
还可以含有粘合剂和增稠剂，例如羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、角叉菜胶等；以及合成聚合物如聚丙烯酸酯和羧乙烯基聚合物如Carbopol。
也可以包含矫味剂如薄荷和留兰香油，以及防腐剂如苯甲酸钠、遮光剂、着色剂、pH调节剂、缓冲剂如柠檬酸钠和酒石酸钾、甜味剂等。
还可以包含其他抗菌剂，例如铜盐，硫酸铜、铜-日柏酚、铜-(乙基)麦芽酚亚；锌-和亚锡盐，如柠檬酸锌、柠檬酸钠锌、焦磷酸亚锡和血根碱提取物。
也可以含有提高活性成分如抗菌剂和抗龋齿剂(如氟化物)的聚合化合物。所述聚合物是聚乙烯甲基醚与马来酸酐的共聚物和其他类似的给药促进聚合物，例如DE-A-3942643(Colgate)的那些。
此外还可以含有抗炎剂，例如布洛芬、氟比洛芬、阿斯匹林、消炎痛等。
还可以含有抗龋齿剂，例如氟化钠和氟化亚锡、氨基氟化物、一氟磷酸钠、酪蛋白；噬斑缓冲剂，例如尿素、碳酸钙、甘油基磷酸钙、聚丙烯酸锶。在这方面，本发明发现，在本发明的组合物中低水平(如0.5％)的甘油基磷酸钙的应用可以进一步提高组合物的抗微生物功效。其他选择性的组分包括维生素类(如维生素C)和植物提取物。脱敏剂如甘油一油酸酯、柠檬酸钾、氯化钾、酒石酸钾、碳酸氢钾、草酸钾、硝酸钾和锶盐也可以含在其中。
组合物还可以含有缓冲pH和组合物离子强度的缓冲剂和盐。
而且，口腔用组合物可以含有抗结石剂，如碱金属焦磷酸盐、含有次磷酸盐的聚合物、有机膦酸盐、磷酸柠檬酸盐等。
此外，组合物可以含有功能型生物分子，例如细菌素、抗生素、酶等。
其他可以含有的选择性组分例如是漂白剂，如过氧化物，如有机过酸、过二磷酸钾；泡腾体系，例如碳酸氢钠/柠檬酸体系；变色体系等。组合物可以进一步含有(有色)微囊，其中含有固体或液体核芯，从而赋予该组合物一种有斑点的表观，特别是当后者为凝胶形式时。
牙膏也可以配制为适于双室型分配器使用的体系，或配制为具有不同颜色条纹的牙膏。
本发明进一步通过实施例说明。
实施例1制备下面的牙膏
* 烷基链分布为C10最高5％，C1245-100％，C14最高45％，C16+C18最高25％。
** 烷基链分布为C8小于10％，C10最低90％，C12小于4％(39％溶液)。
在类似于R.L.Wijeijweera和I.Kleinberg在Archs.OralBiol.，Vol 34，No.1，1989，pp43-53中所述的唾液沉降模型试验中、利用离体样本测试10和11号牙膏，并且测定传递到唾液沉降物的三氯生的量。
*ppmTCN/ml沉降物混悬液且A600(OD)＝2.0。
(A600＝在600nm波长下的吸光度；OD＝光密度)对于2号牙膏，在唾液沉降中测出211.6ppm的三氯生，和6号牙膏在唾液沉降中测定出367.1ppm的三氯生。这表明，在相同水平的三氯生和SLS下，SDS模型增强了三氯生的功效。
对比由4号和8号牙膏获得的结果，也表明在较低水平的SDS(1.75％)下三氯生的功效得到显著提高。2和9号牙膏的对比显示出，SLS被SDS部分代替(50∶50)也使三氯生的功效显著提高。10号牙膏所得结果与2号牙膏所得结果相比显示，在SDS的存在下三氯生的功效模型提高，而三氯生在10号牙膏中的水平却低于其在2号牙膏中的水平。3和7号牙膏的结果对比显示，甘油基磷酸钙的存在可以进一步明显增强了三氯生在本发明组合物中的功效。
实施例2利用第1、2、4-6和8-10号牙膏进行体外生物膜再生检定试验。
该试验是基于监测在96孔平板的孔中形成的、经牙膏浆处理后的一种口腔分离物的生物膜的生长(通过测定吸光度)，并且计算达到选定浊度(即在630nm的波长下选定的吸光度值)所需要的时间。
在BHI培养基中培养S.warneri的样本。离心培养物并且用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤2次达到约1.0的高密度(OD)。
通过将牙膏与唾液混合制备牙膏浆，得到33％(w/w)的浆液。孔用牙膏上清液处理30秒。处理和洗涤后，平板在37℃下在微量滴定平板读取器(Dynex Technologies DIAS)中温育并且在630nm下监测生长。终点为达到0.5的A630(OD)所需要的时间。
下表显示结果
按照本发明的6、8和9号牙膏显示出非常高于只含有SLS的牙膏(第2和4号)的功效。按照本发明含有0.2％三氯生的10号牙膏明显好于含有0.3％三氯生和SLS被SDS代替的2号牙膏。
实施例3采用1∶3唾液/6-10号牙膏的牙膏浆的体外泡沫试验表现出等于或高于含有三氯生和SLS被SDS代替的2-4号牙膏的泡沫高度。
权利要求
1.一种口腔护理组合物，该组合物含有非阳离子、非水溶性或略溶于水的抗微生物剂，和碱金属、铵或取代铵的C8-C18烷基硫酸盐，其特征在于该碱金属、铵或取代铵的C8-C18烷基硫酸盐含有至少30％(重量)的具有直链、饱和或不饱和C10烷基的碱金属、铵或取代铵的烷基硫酸盐。
2.按照权利要求1的组合物，其特征在于所述碱金属、铵或取代铵的C8-C18烷基硫酸盐含有至少45％(重量)的具有直链、饱和C10烷基的碱金属、铵或取代铵的烷基硫酸盐，余量为具有直链、主要为饱和的C12或更高级烷基的碱金属、铵或取代铵的烷基硫酸盐。
3.按照权利要求1或2的组合物，其特征在于抗微生物剂为三氯生。
4.按照权利要求1-3的组合物，其特征在于进一步含有甘油基磷酸钙。
5.碱金属、铵或取代铵的C10烷基硫酸盐在提高非阳离子、非水溶性或略溶于水的抗微生物剂的抗微生物功效中的应用。
6.碱金属、铵或取代铵的C10烷基硫酸盐在制备口腔护理组合物以提高该组合物的发泡能力中的应用，该组合物含有非阳离子型、非水溶性或略溶于水的抗微生物剂。
全文摘要
本发明提供一种口腔护理组合物,该组合物含有非阳离子型、非水溶性或略溶于水的抗微生物剂,和碱金属、铵或取代铵的烷基硫酸盐,所述烷基硫酸盐含有直链、饱和或不饱和C10烷基。所述口腔护理组合物提供了比类似的主要含有碱金属C12硫酸盐的组合物更加高的抗微生物功效。
文档编号A61K8/55GK1347304SQ00806339
公开日2002年5月1日 申请日期2000年4月6日 优先权日1999年4月19日
发明者L·M·C·博纳德, A·K·格林, E·S·穆恩特尼 申请人:荷兰联合利华有限公司