专利名称：递送肉豆蔻脑酸十六醇酯的方法
技术领域：
本发明涉及递送肉豆蔻脑酸十六醇酯的有利新方法。本发明递送方法可用于治疗疼痛和影响人与动物的几种疾病。
背景技术：
肉豆蔻脑酸十六醇酯(CM)是在瑞士小白鼠中发现的和并可从中分离。该化合物还可以在实验室中使用鲸蜡醇和十四碳烯酸(肉豆蔻脑酸)合成得到。美国专利4,049,824；4,113,881；和5,569,676中描述了获得CM的方法。这些专利全文引入本发明以作参考。通过这些方法分离的CM的纯度约为40.0％。
CM可通过口服递送给动物和人；然而，其吸收由于“首过效应(first pass effect)”而被抑制(胃肠道引起的困难)，即被胃酸和消化胰腺以及肝脏酶失活。
目前有人提出将脂肪酶消化酶与CM一起口服给药以提高其吸收。需要能使得CM被有效吸收的递送CM的新方法。
发明概述本发明的目的是提供包含肉豆蔻脑酸十六醇酯的透皮给药装置、局部施用霜剂、栓剂、包有肠溶衣的组合物、鼻内滴剂和喷雾剂、以及微包封的组合物。本发明的另一目的是提供治疗影响人类和动物的各种疾病的方法，包括给需要这种治疗的人和动物提供肉豆蔻脑酸十六醇酯组合物。本发明的这些和其它目的是通过一个或多个下述实施方案提供的。
本发明的一个实施方案提供了用于将肉豆蔻脑酸十六醇酯递送给人或动物的透皮给药装置，其中所述透皮给药装置含有1mg-3000mg肉豆蔻脑酸十六醇酯。
本发明的另一实施方案提供了口服药物，其中包含肉豆蔻脑酸十六醇酯和肠溶包衣。所述包衣在胃中抗溶解，但是在肠中倾向于溶解，以防止肉豆蔻脑酸十六醇酯释放直至该组合物进入肠中为止。
本发明的又一个实施方案提供了口服药物，其中包含微包封的肉豆蔻脑酸十六醇酯。该微包封体在胃中抗溶解，但是在肠中倾于溶解，以防止肉豆蔻脑酸十六醇酯释放直至该组合物进入肠中为止。
本发明又一实施方案提供了用于经直肠、经阴道、或经尿道给药的栓剂，其中包含肉豆蔻脑酸十六醇酯和可在人或动物体温熔化的生理可接受固体载体。
本发明又一实施方案提供了用于将肉豆蔻脑酸十六醇酯递送给动物或人的电转运透皮给药装置，其中包含1mg-3000mg肉豆蔻脑酸十六醇酯。
本发明再一个实施方案提供了用于递送肉豆蔻脑酸十六醇酯的鼻内给药装置，其中所述鼻内给药装置将0.01mg/kg/天-10mg/kg/天递送到动物或人的鼻粘膜上。
附图简述附
图1表示的是制备肉豆蔻脑酸的水解器方法。
附图2表示的是制备肉豆蔻脑酸十六醇酯的方法。
发明描述肉豆蔻脑酸十六醇酯(CM)是下述结构式所示的脂肪酸酯
本发明提供了递送CM的新方法，以使得与CM的常规递送方法相比该化合物的吸收得以改善。这些方法包括透皮给药装置、栓剂、鼻喷雾剂和滴剂、肠溶包衣剂、以及微包封剂。
制备肉豆蔻脑酸十六醇酯CM是羧酸酯，并且是由天然脂肪和油制得的。肉豆蔻脑酸(得自牛脂)与鲸蜡醇的反应是制备CM的一种方法。例如，使用碱性物质例如氢氧化钠和少量组分例如硅酸钠或硫酸镁将牛脂转化成其中性盐。制备肉豆蔻脑酸虽然本发明不限于任何特定方法，但是肉豆蔻脑酸一般是用水解器方法制得的。典型的水解器方法采用连续水解以将牛脂转化成肉豆蔻脑酸。该方法与在水解中使用的脂肪酸提取的现有技术非常类似。
例如，在热和压力条件下加工牛脂以除去不需要的物质。然后通过水解除去甘油和水分。所得产物是酯化的蜡状酯。该酯是固体，其含有构成肉豆蔻脑酸的必需脂肪酸。
一般水解方法的步骤包括(1)水解，(2)脂肪酸蒸馏，(3)中和，(4)肉豆蔻脑酸提取，和(5)甘油回收。开发连续水解是高效制备的关键步骤。如下所示，在该反应中，将牛脂和水混合以形成脂肪酸和甘油混合物其中R是具有8个或更多个碳原子的烷基。
该等式代表完全水解。该反应以逐步方式进行，形成中间体甘油二酯和甘油单酯。
该反应是通过水与脂肪分子的紧密接触而实现的。高温使得有相当量的水溶于脂肪相中以获得紧密接触。在220°F，水的溶解度增加至高达25％。为了防止水变成蒸汽，高压也是必需的。所需的高温、高压、和连续除去甘油的组合可在逆流水解器柱中实现。
该反应是可逆的。为了使反应朝右方进行，可提高水与脂肪的比例，或者可使用甘油作为反应强制法。
可将脂肪原料(牛脂)与起催化剂作用的3％无水氧化锌混合。将该混合物维持在约212°F(100℃)以确保无水并将锌保持在溶液中。在高压下，通过例如具有可调驱动器的活塞型进料泵(这样可准确控制进料速度以及脂肪与水的比例)来加入用于水解反应的热水。通过直接注入蒸汽或热交换器将脂肪与水加热至水解温度。将脂肪泵入到柱中接近底部处，水进入接近顶部处。因此，向下逆流的水流将脂肪物推向上面。参见附图1。
水解在两相反应系统中进行。脂肪和脂肪酸连续流动，水滴经过它们落下来。水解所得甘油溶解在经过该柱落下来的过量水中。限速因素是甘油转移到水滴中。氧化锌催化该反应，提高了甘油越过油-水界面的转移。进入柱顶部的新鲜水将甘油减至最低的可能点，而保持在柱底部(在此处甘油含量最高)的甘油-水座阻止脂肪流出。
脂肪物质经过柱向上流，其中大约99％完全分解。被水饱和的脂肪酸经由孔口排放到闪蒸罐内。溶解的水蒸发，将脂肪酸冷却，并用蒸汽将其覆盖。脂肪酸混合物一般含有下述组分辛酸(辛酸)0.46％癸酸(癸酸)1.86％十二酸(月桂酸)3.14％十四酸(肉豆蔻酸) 51.3％十四碳烯酸(肉豆蔻脑酸)8.23％十五酸2.75％十六酸(棕榈酸)16.8％十六碳烯酸(棕榈烯酸) 3.32％十八酸(硬脂酸)3.21％十八碳烯酸(油酸) 3.28％废料 5.65％总共 100％与热脂肪酸接触的柱、泵、和管路是由例如耐腐蚀不锈钢制成的。柱可以是不含有任何挡板、淋盘或填充材料的中空容器。水解操作的质量是由脂肪水解程度决定的。脂肪酸流应当含有非常少的游离甘油(如果有的话)。制备肉豆蔻脑酸十六醇酯CM是非常稀少的天然十四酸酯。其首先由Harry W.Diehl在瑞士小白鼠的血液中发现(参见美国专利4,049,824；4,113,881；和5,569,676)。
CM可合成制得，例如通过如下所述将鲸蜡醇与十四酸化合而获得。将等份的鲸蜡醇与十四酸以及16.6％对甲苯磺酸一水合物和6.6％苯混合。参见附图2。然后将所得混合物连续搅拌并在100℃加热至少4小时。然后用10％氢氧化钠溶液洗涤所得溶液。之后收集所得苯层，并真空干燥。该方法获得了大约81％体积的CM。透皮给药装置CM可经由完整的皮肤或器官表面通过被动过程例如扩散或通过主动过程例如电转运来递送。“被动透皮递送”是活性剂例如CM在不施加电路的情况下经由身体表面例如皮肤、粘膜和指甲的递送。被动透皮递送装置具有填充着CM的贮库。将该装置与身体表面接触一定时间，从而使得CM从贮库中扩散出来进入患者体内。CM被动递送的主要驱动力是透过皮肤的CM浓度梯度。CM通过经由身体皮肤层扩散而到达血流中。“透皮电转运”是通过施加电势而诱导或促进的CM经由生物膜的递送。被动透皮给药装置本发明被动透皮给药装置包括基质或整体型叠层结构。这样的透皮给药装置是本领域众所周知的。Cleary，Cosmetics andToiletries，(1991)10697-109。透皮给药装置包含CM基质层、渗透促进剂、或与压敏粘合剂混合的CM药物组合物的其它组分、和衬背层(backing layer)。基质充当CM贮库，并起着使透皮给药装置附着在皮肤上的作用。或者，可在与基质分开的层中提供粘合剂。透皮给药装置优选包含在使用前除去的释放衬垫层。
事实上不能渗透的衬背层提供了透皮给药装置的上表面，并且是离皮肤最远的一侧。衬背层保护透皮给药装置，并防止CM、粘合剂、渗透促进剂或包含在透皮给药装置内的CM药物组合物的其它组分逸出。
衬背层优选是由惰性并且不能吸收CM、粘合剂、渗透促进剂或包含在透皮给药装置内的CM药物组合物的其它组分的材料制成的。衬背层可由皮肤可接受膜构成，例如聚酯、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚醚酰胺、聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯、聚烯烃、橡胶、合成树脂、布料、箔、以及这些材料的不同层压品。该层可着色、金属化、或提供适于书写的锍磨光。衬背层可以是闭合的(气体和液体不能渗透)以有利于皮肤水合，或者是非闭合的(使得水分能够穿透)以减少皮肤水合。
粘合层是用于使透皮给药装置与皮肤之间粘合接触。粘合层优选使透皮给药装置即时粘着在皮肤上，同时使得其易于从皮肤上取下来。基质层可含有压敏粘合剂。或者，粘合层可与基质层独立开。在压敏粘合剂中使用的材料包括但不限于天然橡胶、苯乙烯-丁二烯-橡胶聚合物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯或苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、聚异丁烯、丁基橡胶、聚丙烯酸酯、硅氧烷压敏粘合剂、聚异丁烯和乙烯基醚聚合物。
基质层含有CM，并还可以含有粘合剂、渗透促进剂、或药物组合物的其它成分。最简单的透皮给药装置设计包括将CM掺入到覆盖衬背层的粘合基质中。可将CM溶解或分散到粘合基质中，或者结合到在粘着基质中的不溶性吸收剂上。或者，也可使用用含有CM的粘合凝胶或液体浸泡的多孔垫。
根据所用的特定粘合剂和CM制剂，基质可包含其它添加剂。例如，可加入抑制药物结晶的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，增加附着持续时间的吸湿剂、或改善基质物理(例如冷流)或粘合(例如附着粘合强度)性质的添加剂。
基质还可以是非粘合性的。非粘合基质包含溶解或分散在基质中或结合到在基质中的不溶性吸收剂上CM、渗透促进剂或CM药物组合物的其它组分。合适的基质材料包括但不限于多糖例如淀粉、纤维素、透明质酸、果胶、海藻胶，多肽例如酪蛋白、白蛋白、角蛋白和胶原，热塑性塑料例如未硫化弹性体、尼龙、聚乙烯、聚氨酯、丙烯酸树脂、纤维素树脂、聚丙烯、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、和聚乙烯吡咯烷酮。在这些外周粘合系统中，非粘合基质加衬有单独的粘合层。外周粘合系统还可以包含填充有非粘合凝胶或液体并装配有外周粘合剂的多孔垫。
此外，与在基质中的均匀分布CM体积浓度相反，可建立起CM体积浓度梯度。这样的梯度包含仅位于基质深层中的药物吸附剂。这样的梯度提供了均匀的释放速度。此外，可使用织构化的基质或基质和粘合层来提供CM的定时释放。
透皮给药装置可包括防粘衬层或剥离条。防粘衬层在贮存期间覆盖粘合剂的表面并保护粘合剂和基质，维持CM稳定性。防粘衬层可由任何不能渗透的材料，包括但不限于在详细说明衬背层时所提及的材料制得。该防粘层优选由硅氧烷涂覆的聚酯构成。电转运透皮装置有数种电转运方法。电迁移或离子电渗疗法涉及电诱导的带电离子的转运。电渗透涉及在电场的影响下液体的流动，其中液体含有欲递送的有益物质。电穿孔涉及通过施用电场在生物膜中形成短暂存在的孔。在任何给定的电转运方法中，一种以上的这些方法可与被动运输(即没有电辅助的转运)同时进行。因此，术语“电转运”的应用包括电诱导或促进的至少一种活性剂的转运，其中所述活性剂可以带有电荷、不带电荷、或带电荷与不带电荷物质的混合物，无论特定机制或活性剂实际转运所采用的机制是什么。
本发明电转运装置包含至少两个电极，所述电极与皮肤、指甲、粘膜、器官表面、或其它身体表面的一部分电接触。“供给”或“活性”电极是活性剂从其中递送到体内的电极。另一个电极是“反”或“返回”电极，其作用是闭合经由身体的电路。例如，如果要递送的活性剂带有正电荷，即是阳离子活性剂，则阳极是活性或供给电极，阴极将电路完成。或者，如果活性剂带有负电荷，即是阴离子，则阴极是供给电极。此外，如果要递送阴离子和阳离子活性剂，或者如果要递送不带电荷的活性剂，则阳极和阴极都可以认为是供给电极。
电极可由具有足够导电性能的任何材料构成，包括例如银、氯化银、锌、碳、和不锈钢。电极可以以多种形式存在，包括金属箔或网，具有导电涂层的聚合物膜，或含有导电填充剂例如粉末化碳或金属的聚合物基质，它们是通过常规方法例如挤出、压延、膜蒸发、或喷雾涂覆形成的。
供给电极和反电极是相邻的，并且分别与供给贮库和反贮库电接触。供给贮库含有CM溶液，而反贮库含有生物相容电解盐例如氯化钠或任选其他有益物质或更多CM的溶液。电绝缘体可位于供给电极与供给贮库之间和反电极与反贮库之间。绝缘体可以是空气间隙或者是基本上既不传导电子也不传导离子的材料例如乙酸乙烯酯，并防止装置通过不包括施加装置的身体表面的途径短路。装置任选包括由液体不能渗透的非导电材料组成的衬背层。衬背保护电极不暴露，并防止药物或其它系统组分漏出。在需要时其还给系统提供支持。衬背部件可以是柔性的或非柔性的，并且可包含例如玻璃纸、乙酸纤维素、乙基纤维素、塑化乙酸乙烯酯-乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯/乙烯乙酸乙烯酯、尼龙、高和低密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯、聚氨酯或其它聚酯膜、聚偏1，1-二氯乙烯和涂覆的柔性纤维衬背例如纸和布料。
本发明电转运装置还包含一个或多个欲递送给身体的CM的贮库或来源。供给贮库可以是囊、腔、多孔海绵或垫、亲水聚合物、或凝胶基质。供给贮库与阳极电极或阴极电极电连接，并位于电极与身体表面之间，以提供固定或可更新的CM源。
本发明电转运给药装置还包含电源例如一个或多个电池。还可以使用聚合、柔性、和其它类型的电化学电池作为电源。一般情况下，将电源的一极与供给电极电连接，将相反一极与反电极电连接。电转运装置还可以包含电控制器，电控制器控制施加到电极上的电流，从而调控活性剂的递送速度。电转运装置的其它部件可包含被动流出控制膜、保持装置与身体表面接触的粘合剂、绝缘部件、和不透性的衬背部件。
电转运装置使用电路来将电源与电极电连接。在简单的电转运装置中，电路仅是用于将电池与电极连接起来的电导线。通常情况下，电路层比较薄，并包含导电路径，其印刷、描绘或沉积在薄层的柔性衬底例如膜或聚合板上。电路层是例如柔性印刷电路。除了电源以外，电路层还可以包括一个或多个用于控制装置所施加的电流的水平、波形、极性、和定时的电元件。例如，电路层可包含一个或多个控制环路的元件如电流控制器，例如电阻器或基于晶体管的电流控制线路，通/断开关，或适应以长时间控制电源输出电流的微处理器。其它本发明电转运装置还可以包含各种电元件以控制电源提供的电流的振幅、极性、时间、和波形。本发明电转运给药装置的电元件可微型化，并且可以是集成电路例如微型集成电路片或小型印刷电路的形式。
本发明被动和电转运给药装置还可以包含渗透促进剂以改善透入皮肤的渗透性。渗透促进剂可使得电或扩散阻力下降。这样的化合物包括但不限于二甲亚砜、二甲基甲酰胺、癸基甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、丙二醇、油酸、C12-C18脂族醇的乳酸酯、乳酸月桂酯、N，N-二甲基乙酰胺、聚乙二醇单月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、卵磷脂、低级C2-C4醇、高级醇例如C6-C14醇、表面活性剂例如十二烷基硫酸钠、脂肪酸例如油酸和它们的组合。包含在基质中的渗透促进剂的量取决于所用的特定促进剂或促进剂的混合物、促进剂的强度、所需的皮肤渗透性增加、和欲递送的药物的量。在大多数情况下，渗透促进剂占基质或贮库重量的0.01-20％。药物贮库还可以包含缓冲剂、抗氧化剂、抗微生物剂、和进一步增加身体表面电导率或其渗透性的物质。
掺入在透皮给药装置中的CM的量将根据所需剂量、压敏粘合材料的渗透性、压敏粘合层的厚度、和透皮给药装置在皮肤上保留的时间而变。
可用透皮给药装置领域已知的方法制造本发明透皮给药装置。一般是配制基质(即将粘合剂、CM、渗透促进剂、和任何添加剂混合)。将基质涂覆到衬背或防粘衬垫层上，从基质中除去溶剂，并加上衬背或防粘层。常规涂覆和层压技术与设备是本领域技术人员已知的，并且可用于制备本发明透皮给药装置。可通过一定技术构造透皮给药装置，这样的技术包括但不限于溶剂蒸发薄膜流延、熔体挤出、薄膜层压、和模切(die cutting)。栓剂
CM还可以经直肠、经阴道、或经尿道栓剂给药。用于标准栓剂的典型载体是固体，并且在人和动物体温下可以熔化。载体的实例包括但不限于蜂蜡、可可脂、天然脂肪酸基质、甘油和丙三醇或它们的组合。
可包含在本发明透皮给药装置和栓剂CM药物制剂中的其它组分包括载体例如水、氮酮(azone)、和丙二醇、增粘剂、颜料、染料、和对制剂的机械或粘合性无不利影响的其它添加剂。鼻内给药本发明提供了以滴鼻剂或鼻喷雾剂形式鼻内施用CM的方法。适于鼻内给药的制剂可包括(a)液体溶液剂，例如溶于稀释剂如水或盐水中的有效量的CM；(b)在适当液体中的悬浮剂；和(c)合适的乳液剂，所有这些制剂都可以以适当途径，包括以滴鼻剂和鼻喷雾剂的形式给药。制剂还可以包括凝胶剂、膏剂等，它们除了含有活性组分以外还含有本领域已知的赋形剂，所有这些制剂都可以以合适的途径给药，包括通过涂在鼻粘膜上或喷到鼻内来给药。CM优选以液体形式给药，最优选以生理盐水溶液的形式给药。
单独或者与其它合适组分联合使用，CM也可以制成喷雾剂，以通过鼻喷雾或鼻吸入来给药。可将这些喷雾剂置于增压的可接受抛射剂例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等中。它们还可以加工配制成用于非加压制剂的药物例如在喷雾器或雾化器中的制剂。
鼻喷雾剂一般还含有本领域技术人员已知的pH调节剂、乳化剂或分散剂、缓冲剂、防腐剂或润湿剂。口服给药本发明的另一方面提供了CM的有效口服给药，以使得当药物到达小肠时释放。CM释放到小肠中是可取的，因为与在胃中相比，CM在小肠中的吸收要好很多。可使用肠溶包衣或微包封将CM递送到小肠中。肠溶包衣制剂肠溶衣是用于将药物递送到小肠中，并防止药物被胃、胰腺和肝脏酶或低pH失活。靶向递送是基于消化道这两部分之间的pH差异实现的。肠溶衣是选择性地不溶物质，它们在通常低于约5.5的低pH介质中不溶，但是在通常大于约5.5的较高pH介质中溶解。肠溶衣优选在7或大于7的pH溶解。
肠溶衣提供了不能渗透的屏障，该屏障在胃或十二指肠的低pH胃液中不易于溶解或分散。然而，在具有较高pH的肠液中，肠溶衣将溶解或分散，从而使得药物被吸收。
CM是在肠溶包衣的延迟释放制剂中提供。为了制备CM的延迟释放的肠溶包衣制剂，将CM的药物制剂形成片剂或置于胶囊中，并给片剂或胶囊包衣上在大约5.5或更大的pH溶解的肠溶衣材料。合适的肠溶衣材料包括但不限于异丁烯酸共聚物、甲醛交联的明胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、和苯乙烯马来酸共聚物、聚异丁烯酸/丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟乙基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、四氢邻苯二甲酸乙酸纤维素、丙烯酸树脂、乙酸纤维素、1，2，4-苯三酸酯、和成膜聚合物例如上述聚合物的邻苯二甲酸酯或聚邻苯二甲酸酯。
为了将肠溶衣施加在剂型基质上，可使用有机溶剂作为包衣聚合物的载体。有机溶剂的实例包括水、甲醛、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或它们的混合物。也可以使用水包衣系统例如胶乳形式的丙烯酸肠溶聚合物、纤维素肠溶聚合物的水分散体、和纤维素肠溶聚合物的含水铵盐溶液。可通过喷雾包衣、流化床包衣、化学蒸气沉积、转盘包衣、凝聚罐或本领域已知的其它方法实施包衣。
肠溶衣的一个实例是甲醛诱导的交联。交联是通过将例如10％甲醛、30％水和60％乙醇的混合物喷雾到在接收盘中连续转动的成品明胶胶囊上而得以实现的。胶囊明胶与甲醛混合物反应，该反应是通过首先在明胶中的赖氨酸和精氨酸残基上形成羟甲基胺(甲醇胺)而进行的。当施加的溶液与明胶甲醇胺反应时，在赖氨酸与精氨酸之间形成了亚甲基桥(交联)。这些桥改变了明胶胶囊的吸收特性，从而使得其能将药物递送到回肠中。
当成品胶囊被消化时，试验表明，胰酶—一种存在于胃肠道中的蛋白水解酶在pH7.0将交联的明胶解聚并释放药物。这使得CM在回肠中释放。包封制剂本发明制剂还可以包封在其它缓释递送系统中，例如脂质体递送系统(Langer & Kral，Pol.J.Pharmacol.(1991)51211；Allen，Drugs.(1997)54 Suppl.48；Taylor & Newton，Br.J.Hosp.Med.(1994)5155)、表现出缓释机制的多糖、salistic或其它聚合植入物或微球。在这些缓释递送系统中，CM被有差别的可降解包衣保护，例如被引起包含在其中的组合物持续释放的微囊化和多层包衣保护。
可通过微囊化将CM包衣，以使得CM在小肠中而不是在胃中释放。微囊化使得CM被更好地吸收、味道被掩饰、以及GI可耐受性。可使用凝聚来微囊化药物。对于凝聚，将亲水物质加到胶体溶液中。Ranade，Drug Delivery Systems 5A，(1991)J.Clin.Pharmacol.312-16。如果药物对水敏感，仍然可以进行微包封，可在微包封前用聚合物例如乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、或巴西棕榈蜡将药物包衣来保护药物不受水环境的影响。也可以通过喷雾包衣、流化床包衣、化学蒸气沉积、转盘包衣、或本领域已知的任何其它方法将CM制剂微包封。
在微包封中可使用亲水或疏水物质或其混合物。可使用天然聚合物例如淀粉和其它多糖以及合成聚合物和磷脂。适于在微包封中使用的其它材料包括但不限于异丁烯酸酯共聚物，多糖及其天然或合成衍生物，纤维素衍生物包括但不限于壳多糖衍生物，α-和/β-羟基羧酸聚合物，乙醇酸聚合物，乳酸聚合物，α-羟基丁酸聚合物，α-羟基戊酸聚合物和/或其共聚物，或这样的聚合物和/或共聚物的混合物。此外，在微包封中可使用肠溶衣。
可通过改变包衣材料的量来在低于1μm至200μm的范围内调节微包封包衣的厚度。还可以将微包封的药物与其它部分的游离或缓释药物混合或与其进行同中心包衣。可将混合物与其它组分例如粘合剂、填充剂、和润滑剂一起置于胶囊或片剂中。治疗方法CM可用于预防或治疗性地治疗人和动物例如但不限于鼠、狒狒、黑猩猩、狗、猫、马、和牲畜中的疼痛和各种疾病。CM可用于治疗与组织炎症有关的疼痛、疾病或疾病症状，所述组织炎症例如有腱炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性髌腱炎(chronic patellartendinitis)、跟腱炎、纤维织炎、脊柱炎症、结肠炎、支气管炎、风湿性多肌痛、局限性回肠炎、原发性胆汁性肝硬化、心包炎、溃疡性结肠炎、和斯耶格伦氏综合征(sjogren’s syndrome)。
CM还可以用于治疗其特征是影响关节的炎症的疼痛、疾病或疾病症状，例如关节炎、类风湿性关节炎、幼年慢性关节炎、慢性关节炎、关节损伤、贝切特氏病(Behcet’s disease)、强直性脊椎炎、混合结缔组织疾病、莱特尔氏综合征(Reiter’s syndrome)、和滑膜炎。Diehl和May，(1994)J.Pharm.Sci.83(3)296-299。
CM还可用于治疗疼痛、疾病或疾病症状，包括自身免疫性疾病例如自身免疫性阿狄森氏病、自身免疫性肝炎、贝切特氏病、狼疮、哮喘、枯草热、抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome)、多发性硬化、和可用CM治疗的自发性混合冷球蛋白血症(essentialmixed cryoglobulinemia)。
CM还包括用于治疗疼痛、疾病或疾病症状，包括偏头痛、肺气肿、哮喘、肌筋膜疼痛、动脉硬化、骨关节炎、和扭伤、胰岛素依赖型糖尿病、外周血管疾病、腕管综合征、心肌病、慢性疲劳免疫机能障碍综合征、丘-斯综合征(Churg-Strauss syndrome)、变态反应和牛皮癣。药物组合物本发明给药装置包含CM。CM优选存在于CM主药(base)中，其中包含40-95％CM、5-50％肉豆蔻酸十六酯、以及代表月桂酸十六酯、棕榈酸十六酯、棕榈烯酸十六酯和/或油酸十六酯(所有都分别低于5％)混合物的任何剩余部分。本发明给药装置还可以含有硫酸葡萄糖胺、盐酸葡萄糖胺、硫酸软骨素、海参提取物、水解的鲨鱼软骨(hydrolyzed shark cartilage)、胶原II、和甲磺酰基甲烷。可加入烟酸、钾、锌、硫酸锰和镁作为辅因子。可加入NADH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)和辅酶A(泛酸)作为辅酶。每一这些组分的量为1mg-1000mg，每一这些组分的量优选为10mg-750mg，每一这些组分的量更优选为50mg-500mg。
给药装置还可以含有中草药组分。中草药组分优选为列在USDAGRAS目录(USDA List)中的组分。这样的中草药组分的实例包括但不限于甘草、猫爪草(cat’s claw)、黑升麻根(black cohoshroot)、乳香草(boswellia herb)、姜黄、姜、肉桂皮、和波萝蛋白酶(bromelain)。每一这些中草药组分的量为5mg-150mg，每一这些中草药组分的量优选为10mg-100mg，每一这些中草药组分的量更优选为20mg-75mg。剂量和给药本发明给药装置可含有1mg-3000mg CM、给药装置优选含有1mg-1000mg CM、给药装置更优选含有200mg-600mg CM、给药装置更优选含有300mg-500mg CM。
当CM是通过透皮给药装置、鼻内给药装置、局部施用的霜剂或栓剂给药时，有效治疗剂量一般为0.01mg/kg/天-约10mg/kg/天、优选为0.1mg/kg/天-约5mg/kg/天、优选为0.2mg/kg/天-约1.0mg/kg/天、更优选为0.4mg/kg/天-约0.8mg/kg/天。这些比值可根据所治疗的症状而变。
透皮给药装置可使用数小时-15天，透皮给药装置优选使用1-15天，透皮给药装置更优选使用3-5天。治疗时间长短可根据所治疗的症状而变。本发明透皮给药装置优选具有10-50cm2的基底表面积；然而，表面积可更小或更大。
当使用电转运透皮给药装置时，电流开始时可设置为较高水平以迅速输入CM，然后降至降低水平以长时间输入CM。对于连续使用电转运透皮给药装置，所用的第一个贴剂可具有较高水平的电流以迅速输入CM，随后的贴剂可具有较低电流以长时间连续输入CM。
当使用栓剂、局部施用的霜剂或鼻内给药装置来递送CM时，治疗时间长短可以为从患者终生采用不间断的日剂量到持续30-90天并且需要时再给药治疗的较短治疗。治疗时间长短可根据所治疗的症状和患者的健康状况而变。
当施用具有肠溶包衣或微囊化的CM时，有效剂量通常为0.1g/kg/天-约2g/kg/天、优选为0.1g/kg/天-约1g/kg/天、更优选为0.15g/kg/天-约0.5g/kg/天。治疗时间长短可以为从患者终生采用不间断的日剂量到持续30-90天并且需要时再给药治疗的较短治疗。剂量和治疗时间长短可根据所治疗的症状和患者的健康状况而变。
在本发明上下文中，给药剂量应当是有效量的CM。本领域技术人员能够认识到，剂量将取决于多种因素，包括所用CM组合物的纯度、患者的身体状况、患者体重、以及疾病或症状的严重程度。剂量大小还由可能伴随CM给药的任何不利副作用的存在、性质、和程度决定。优选的剂量是能使得症状显著消除或根除、同时没有显著副作用的量。
下述实施例仅是为了举例说明，而不是对上文中以宽的术语描述的本发明范围的限制。在本文中所提及的所有文献都引入本发明以作参考。实施例1肉豆蔻脑酸十六醇酯主药(CM主药)包含46.2％肉豆蔻脑酸十六醇酯、48％肉豆蔻酸十六酯、以及代表月桂酸十六酯、棕榈酸十六酯、棕榈烯酸十六酯和油酸十六酯(所有都分别低于2％)混合物的剩余5.8％部分。透皮贴剂含有500mg CM主药、490mg特别纯的橄榄油、和10mg DMSO。栓剂含有500mg CM主药和500mg可可脂。局部施用的霜剂含有490mg CM主药、10mg DMSO、和490mg洗手剂基质(包含水、甘油、硬脂酸、向日葵籽油、醋酸生育酚酯、脲、胶原氨基酸、和甾醇钠乳糖酶)和10mg水杨酸三乙醇胺。凝胶胶囊在明胶壳中含有400mg CM主药、550mg特别纯的橄榄油、和50mg卵磷脂。肠溶胶囊在交联明胶壳中含有400mg CM主药、550mg特别纯的橄榄油、和50mg卵磷脂。所述明胶壳用甲醛进行交联。设计肠溶胶囊以在回肠中在pH7.0释放。
将CM作为一片透皮贴剂、一栓剂、一剂局部施用的霜剂、两粒凝胶胶囊、或两粒肠溶胶囊施用给病人，每天给药一次，给药3周。在每个周末通过气相色谱火焰离子化检测来测定在每名患者血浆中游离CM的量。每名患者血清中CM的量如表1-5所示。对于每类给药装置，患者血清中CM的平均量如表6所示。
通过透皮贴剂、栓剂、和肠溶包衣胶囊递送CM导致在人血清中获得的CM的量比通过凝胶胶囊或局部施用霜剂递送CM所获得的量要高。表1.
*患者由于胃不适而退出试验。表2.
表3.
表4.
表5.
表6.
权利要求
1.用于将肉豆蔻脑酸十六醇酯递送给人或动物的透皮给药装置，其中所述透皮给药装置含有1mg-3000mg肉豆蔻脑酸十六醇酯。
2.权利要求1的透皮给药装置，其中包含衬背层；和在衬背层下面的基质层，基质层包含肉豆蔻脑酸十六醇酯和压敏粘合剂的混合物。
3.权利要求1的透皮给药装置，其中基质层还包含一种或多种选自硫酸葡萄糖胺、盐酸葡萄糖胺、硫酸软骨素、烟酸、钾、锌、硫酸锰、镁、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、辅酶A、海参提取物、水解的鲨鱼软骨、胶原II、和甲磺酰基甲烷的组分。
4.权利要求1的透皮给药装置，其中所述装置含有其量足以递送肉豆蔻脑酸十六醇酯1-10天的肉豆蔻脑酸十六醇酯。
5.权利要求1的透皮给药装置，其中所述装置含有其量足以递送0.01mg/kg/天-10mg/kg/天肉豆蔻脑酸十六醇酯的肉豆蔻脑酸十六醇酯。
6.治疗与组织炎症有关的疼痛或疾病的方法，包括将权利要求1的透皮给药装置固定在动物或人的皮肤上，其中所述疾病选自腱炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性髌腱炎、跟腱炎、纤维织炎、脊柱炎症、结肠炎、支气管炎、风湿性多肌痛、局限性回肠炎、原发性胆汁性肝硬化、心包炎、溃疡性结肠炎、和斯耶格伦氏综合征。
7.治疗与影响关节的炎症有关的疼痛或疾病的方法，包括将权利要求1的透皮给药装置固定在动物或人的皮肤上，其中所述疾病选自关节炎、类风湿性关节炎、慢性关节炎、贝切特氏病、关节损伤、强直性脊椎炎、混合结缔组织疾病、莱特尔氏综合征、和滑膜炎。
8.治疗自身免疫性疾病的方法，包括将权利要求1的透皮给药装置固定在动物或人的皮肤上，其中所述疾病选自自身免疫性阿狄森氏病、自身免疫性肝炎、贝切特氏病、狼疮、哮喘、枯草热、抗磷脂综合征、多发性硬化、和自发性混合冷球蛋白血症。
9.治疗变态反应的方法，包括将权利要求1的透皮给药装置固定在动物或人的皮肤上。
10.口服药物，其中包含肉豆蔻脑酸十六醇酯和肠溶包衣，所述包衣在胃中抗溶解，但是在肠中倾向于溶解，以防止肉豆蔻脑酸十六醇酯释放直至该组合物进入肠中为止。
11.权利要求10的口服药物，其中所述肠溶包衣在pH低于约5.5的环境中抗溶解。
12.权利要求10的口服药物，其中包含0.1g-1g肉豆蔻脑酸十六醇酯。
13.权利要求10的口服药物，其中还包含一种或多种选自硫酸葡萄糖胺、硫酸软骨素、烟酸、钾、锌、硫酸锰、镁、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、辅酶A、海参提取物、水解的鲨鱼软骨、胶原II、和甲磺酰基甲烷的组分。
14.治疗与组织炎症有关的疼痛或疾病的方法，包括给人或动物施用权利要求10的口服药物，其中所述疾病选自腱炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性髌腱炎、跟腱炎、纤维织炎、脊柱炎症、结肠炎、支气管炎、风湿性多肌痛、局限性回肠炎、原发性胆汁性肝硬化、心包炎、溃疡性结肠炎、和斯耶格伦氏综合征。
15.治疗与影响关节的炎症有关的疼痛或疾病的方法，包括给人或动物施用权利要求10的口服药物，其中所述疾病选自关节炎、类风湿性关节炎、慢性关节炎、关节损伤、贝切特氏病、强直性脊椎炎、混合结缔组织疾病、莱特尔氏综合征、和滑膜炎。
16.治疗自身免疫性疾病的方法，包括给人或动物施用权利要求10的口服药物，其中所述疾病选自自身免疫性阿狄森氏病、自身免疫性肝炎、贝切特氏病、狼疮、哮喘、枯草热、抗磷脂综合征、多发性硬化、和自发性混合冷沉球蛋白血症。
17.治疗变态反应的方法，包括给人或动物施用权利要求10的口服药物。
18.口服药物，其中包含微包封的肉豆蔻脑酸十六醇酯，该微包封体在胃中抗溶解，但是在肠中倾向于溶解，以防止肉豆蔻脑酸十六醇酯释放直至该组合物进入肠中为止。
19.权利要求18的口服药物，其中包含0.1g-2g肉豆蔻脑酸十六醇酯。
20.权利要求18的口服药物，其中还包含一种或多种选自硫酸葡萄糖胺、硫酸软骨素、烟酸、钾、锌、硫酸锰、镁、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、辅酶A、海参提取物、水解的鲨鱼软骨、胶原II、和甲磺酰基甲烷的组分。
21.治疗与组织炎症有关的疼痛或疾病的方法，包括给人或动物施用权利要求18的口服药物，其中所述疾病选自腱炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性髌腱炎、跟腱炎、纤维织炎、脊柱炎症、结肠炎、支气管炎、风湿性多肌痛、局限性回肠炎、原发性胆汁性肝硬化、心包炎、溃疡性结肠炎、和斯耶格伦氏综合征。
22.治疗与影响关节的炎症有关的疼痛或疾病的方法，包括给人或动物施用权利要求18的口服药物，其中所述疾病选自关节炎、类风湿性关节炎、慢性关节炎、关节损伤、贝切特氏病、强直性脊椎炎、混合结缔组织疾病、莱特尔氏综合征、和滑膜炎。
23.治疗自身免疫性疾病的方法，包括给人或动物施用权利要求18的口服药物，其中所述疾病选自自身免疫性阿狄森氏病、自身免疫性肝炎、贝切特氏病、狼疮、哮喘、枯草热、抗磷脂综合征、多发性硬化、和自发性混合冷球蛋白血症。
24.治疗变态反应的方法，包括给人或动物施用权利要求18的口服药物。
25.用于经直肠、经阴道、或经尿道给药的栓剂，其中包含肉豆蔻脑酸十六醇酯和可在人或动物体温熔化的生理可接受固体载体。
26.权利要求25的栓剂，其中包含1mg-3000mg肉豆蔻脑酸十六醇酯。
27.权利要求25的栓剂，其中还包含一种或多种选自硫酸葡萄糖胺、硫酸软骨素、烟酸、钾、锌、硫酸锰、镁、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、辅酶A、海参提取物、水解的鲨鱼软骨、胶原II、和甲磺酰基甲烷的组分。
28.治疗与组织炎症有关的疼痛或疾病的方法，包括给人或动物施用权利要求25的栓剂，其中所述疾病选自腱炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性髌腱炎、跟腱炎、纤维织炎、脊柱炎症、结肠炎、支气管炎、风湿性多肌痛、局限性回肠炎、原发性胆汁性肝硬化、心包炎、溃疡性结肠炎、和斯耶格伦氏综合征。
29.治疗与影响关节的炎症有关的疼痛或疾病的方法，包括给人或动物施用权利要求25的栓剂，其中所述疾病选自关节炎、类风湿性关节炎、慢性关节炎、关节损伤、贝切特氏病、强直性脊椎炎、混合结缔组织疾病、莱特尔氏综合征、和滑膜炎。
30.治疗自身免疫性疾病的方法，包括给人或动物施用权利要求25的栓剂，其中所述疾病选自自身免疫性阿狄森氏病、自身免疫性肝炎、贝切特氏病、狼疮、哮喘、枯草热、抗磷脂综合征、多发性硬化、和自发性混合冷球蛋白血症。
31.治疗变态反应的方法，包括给人或动物施用权利要求25的栓剂。
32.用于将肉豆蔻脑酸十六醇酯递送给动物或人的电转运透皮给药装置，其中包含1mg-3000mg肉豆蔻脑酸十六醇酯。
33.权利要求32的透皮给药装置，其中包含(a)至少两个彼此间被绝缘体隔开的电极，每个电极含有导电元件；(b)包含电源的电路，其中电源在导电元件上与电极电连接；和(c)与至少一个电极接触的肉豆蔻脑酸十六醇酯贮库。
34.权利要求32的透皮给药装置，其中还包含一种或多种选自硫酸葡萄糖胺、硫酸软骨素、烟酸、钾、锌、硫酸锰、镁、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、辅酶A、海参提取物、水解的鲨鱼软骨、胶原II、和甲磺酰基甲烷的组分。
35.权利要求32的透皮给药装置，其中所述装置含有其量足以递送肉豆蔻脑酸十六醇酯1-5天的肉豆蔻脑酸十六醇酯。
36.权利要求32的透皮给药装置，其中所述装置含有其量足以递送0.01mg/kg/天-10mg/kg/天肉豆蔻脑酸十六醇酯的肉豆蔻脑酸十六醇酯。
37.治疗与组织炎症有关的疼痛或疾病的方法，包括将权利要求32的电转运透皮给药装置固定在动物或人的皮肤上，其中所述疾病选自腱炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性髌腱炎、跟腱炎、纤维织炎、脊柱炎症、结肠炎、支气管炎、风湿性多肌痛、局限性回肠炎、原发性胆汁性肝硬化、心包炎、溃疡性结肠炎、和斯耶格伦氏综合征。
38.治疗与影响关节的炎症有关的疼痛或疾病的方法，包括将权利要求32的电转运透皮给药装置固定在动物或人的皮肤上，其中所述疾病选自关节炎、类风湿性关节炎、慢性关节炎、贝切特氏病、关节损伤、强直性脊椎炎、混合结缔组织疾病、莱特尔氏综合征、和滑膜炎。
39.治疗自身免疫性疾病的方法，包括将权利要求32的电转运透皮给药装置固定在动物或人的皮肤上，其中所述疾病选自自身免疫性阿狄森氏病、自身免疫性肝炎、贝切特氏病、狼疮、哮喘、枯草热、抗磷脂综合征、多发性硬化、和自发性混合冷球蛋白血症。
40.治疗变态反应的方法，包括将权利要求32的电转运透皮给药装置固定在动物或人的皮肤上。
41.用于递送肉豆蔻脑酸十六醇酯的鼻内给药装置，其中所述鼻内给药装置递送0.01mg/kg/天-10mg/kg/天到动物或人的鼻粘膜上。
42.权利要求41的方法，其中所述鼻内给药装置以滴鼻剂的形式递送肉豆蔻脑酸十六醇酯。
43.权利要求41的方法，其中所述鼻内给药装置以鼻喷雾剂的形式递送肉豆蔻脑酸十六醇酯。
44.权利要求41的鼻内给药装置，其中还包含一种或多种选自硫酸葡萄糖胺、硫酸软骨素、烟酸、钾、锌、硫酸锰、镁、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、辅酶A、海参提取物、水解的鲨鱼软骨、胶原II、和甲磺酰基甲烷的组分。
45.治疗与组织炎症有关的疼痛或疾病的方法，包括从权利要求41的鼻内给药装置中给动物或人施用鼻喷雾剂或滴鼻剂，其中所述疾病选自腱炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性髌腱炎、跟腱炎、纤维织炎、脊柱炎症、结肠炎、支气管炎、风湿性多肌痛、局限性回肠炎、原发性胆汁性肝硬化、心包炎、溃疡性结肠炎、和斯耶格伦氏综合征。
46.治疗与影响关节的炎症有关的疼痛或疾病的方法，包括从权利要求41的鼻内给药装置中给动物或人施用鼻喷雾剂或滴鼻剂，其中所述疾病选自关节炎、类风湿性关节炎、慢性关节炎、关节损伤、贝切特氏病、强直性脊椎炎、混合结缔组织疾病、莱特尔氏综合征、和滑膜炎。
47.治疗自身免疫性疾病的方法，包括从权利要求41的鼻内给药装置中给动物或人施用鼻喷雾剂或滴鼻剂，其中所述疾病选自自身免疫性阿狄森氏病、自身免疫性肝炎、贝切特氏病、狼疮、哮喘、枯草热、抗磷脂综合征、多发性硬化、和自发性混合冷球蛋白血症。
48.治疗变态反应的方法，包括从权利要求41的鼻内给药装置中给动物或人施用鼻喷雾剂或滴鼻剂。
49.治疗选自偏头痛、肺气肿、肌筋膜疼痛、动脉硬化、扭伤、胰岛素依赖型糖尿病、外周血管疾病、骨关节炎、腕管综合征、心肌病、慢性疲劳免疫机能障碍、丘-斯综合征、牛皮癣的疾病的方法，包括给人或动物施用权利要求1的透皮给药装置、权利要求10的口服药物、权利要求18的口服药物、权利要求25的栓剂、权利要求32的透皮给药装置、或权利要求41的鼻内给药装置。
全文摘要
本发明提供了递送肉豆蔻脑酸十六醇酯组合物的有利新方法。所述给药装置包括透皮给药装置、栓剂、鼻内给药装置、肠溶衣、和微包封体。本发明还提供了使用所公开的给药装置治疗疼痛和疾病的方法。可用本发明给药装置治疗的疾病包括但不限于与疼痛或组织炎症有关的疾病、与影响关节的疼痛或炎症有关的疾病、自身免疫性疾病、和变态反应。
文档编号A61P17/06GK1420770SQ00808646
公开日2003年5月28日 申请日期2000年4月28日 优先权日1999年4月28日
发明者G·R·劳德, C·D·莱特勒 申请人:Cg协会