专利名称：可用作治疗有关支气管收缩的机能障碍的药物的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作药物的、对5-HT4受体具有激动活性地化合物，和所述化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防人或动物体有关支气管收缩的机能障碍，以及将所述化合物给药的治疗方法。本发明还涉及用作药物的、对5-HT3受体具有拮抗活性的化合物，和所述化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防人或动物体有关支气管收缩的机能障碍，以及将所述化合物给药的治疗方法。
背景技术：
5-HT(血清素；3-(β-氨基乙基)-5-羟基吲哚)型受体是熟知的，存在于身体各处，例如在气道中，人们主要报道了它们与CNS、肌肉和胃机能障碍治疗的相关性，例如WO 98/18458和US5,246,935。在这类治疗中，经常使用对5-HT1型受体具有激动活性的化合物。作为其他5-HT受体的实例，可以提到5-HT2、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7型。关于5-HT受体的最新评论，参见Gerhardt，C.C.，van Heerikhuizen，H.《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharm.)，334，1-23(1997)，引用在此作为参考文献。
各种5-HT受体的典型激动剂和拮抗剂公开在R.A.Glennon《神经科学与生物行为评论》(Neuroscience and BiobehavioralReviews)，14，35-47(1990)，其全部内容引用在此作为参考文献。
SU 1，701，320A1公开了血清素用于急性哮喘发作治疗的用途。这篇文献没有提出任何关于血清素的受体机理，血清素是一种对气道既具有收缩效应也具有松弛效应的化合物，下文对此作进一步讨论。
在Keith J.Watling编著的《RBI受体分类与信号转导手册》(RBI Handbook of Receptor Classification and Signal Transduction)第3版，1998，RBI，One Strathmore Road，Natick，MA 01760-2447，USA中，公开了对各种受体具有激动或拮抗活性的化合物。
发明的公开
本发明基于这样一种新颖的发现，某些5-HT受体在调节支气管收缩中是极为重要的。总之，本文公开了对5-HT4受体具有激动活性的化合物在其给药后带来支气管松弛作用，因此适合作为药物，用于支气管收缩障碍的治疗。本文还公开了对5-HT3受体具有拮抗活性的化合物是适用于支气管收缩障碍治疗的药物。还公开了支气管收缩障碍的治疗方法。
本文所用的表达方式支气管收缩障碍指的是平滑肌力异常增加，导致部分或全部肺气道和/或肺外气道的直径减小。所述表达方式也指例如由哮喘或任何其他与之有关的障碍所致肿胀、水肿、血浆外渗或黏膜分泌而导致的气流减少。
因此，本发明在其一方面涉及用作药物的、对5-HT4受体具有激动活性的化合物。另一方面涉及所述化合物在药物制备中的用途，该药物用于人或动物体的治疗或预防，其中该药物打算用于治疗有关支气管收缩的机能障碍，例如哮喘。
在优选的实施方式中，本发明涉及对5-HT4受体具有激动活性的化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防有关支气管收缩的机能障碍，其中所述激动剂能够减少病理性支气管收缩达至少30％，优选为至少60％，最优选为至少90％。
本发明在另一方面还涉及用作药物的、对5-HT3受体具有拮抗活性的化合物。另一方面涉及所述化合物在药物制备中的用途，该药物用于人或动物体的治疗或预防，其中该药物打算用于治疗有关支气管收缩的机能障碍，例如哮喘。
在优选的实施方式中，本发明涉及对5-HT2A受体具有拮抗活性的化合物在药物制备中的用途，该药物用于有关支气管收缩的机能障碍的治疗或预防，其中所述拮抗剂能够减少病理性支气管收缩达至少30％，优选为至少60％，最优选为至少90％。
所述支气管收缩还可能存在于这样的机能障碍中，例如肺气肿、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、抑郁、食欲缺乏性或食欲过盛性进食障碍、焦虑或各种精神病状态，包括精神分裂症。
本发明还涉及对5-HT3受体具有拮抗活性的化合物与对5-HT4受体具有激动活性的化合物的组合在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防有关支气管收缩的机能障碍。在优选的实施方式中，所述具有激动活性的化合物是对5-HT4受体具有激动活性的血清素或其衍生物。5-HT3受体拮抗剂与该激动剂的这种组合增加体内血清素的传递，特别是在血清素摄取抑制剂(SRI)的存在下更是如此。进而，按照本发明所使用的、对5-HT4受体具有激动活性的化合物还可用于本组合实施方式。确切地说，所述药物打算用于治疗哮喘和与之有关的机能障碍。
按照本发明，若干已知物质惊人地能够刺激5-HT4受体，且不激活收缩性5-HT3受体，从而惊人地对支气管收缩产生松弛效应。这类激动性化合物选自SC 53116、ML 10302、RS 67506和BTMU 8，它们是如下定义的，以及更加非特异性的5-酰胺基色胺，和它们的具有相同或实质上相同松弛效应的衍生物和药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种或多种上述激动性化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防有关支气管收缩的机能障碍SC 53116，即4-氨基-5-氯-N-[[(1S，7aS)-六氢-1H-吡咯嗪(pyrrolizin)-1-基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，结构式如下
ML 10302，即4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸-2-(1-哌啶基)乙酯，结构式如下
RS 67506，即N-[2-[4-[3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氧代丙基]-1-哌啶基]乙基]-甲磺酰胺一盐酸盐，结构式如下
BIMU 8，即2，3-二氢-N-[(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-3-(1-甲基乙基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-酰胺-盐酸盐，结构式如下
5-酰氨基色胺(5-CT)，结构式如下
ADR932、BIMU 1、BRL 20627、BRL 24682、BRL 24924、西尼必利、西沙必利(izapride)、DAU 6215、DAU 6236、5-HT、5-羟基-N，N-二甲基色胺、3-Me-8-OH-DPAT、ML-1035、5-甲氧基色胺、甲氧氯普胺、莫沙必利、8-OH-DPAT(8-羟基-2-二丙氨基四氢化萘)、普鲁卡罗必利(Prucalopride)、R 076186、R 093877(普鲁卡罗必利)、伦扎必利、RS 17017、RS 23597-190、RS 56532、RS 57639、RS 67333、RS 67532、RU 28253、SB 204070、SB 205149、SC-52491、SC-49518、SK-951、SDZ 216-454、SR59768、TKS159、VB20B7、Y-34959、YM-47813、YM-53389、YM-09151、扎考必利、泽玛克(Zelmac)(SDZ HTF919；替加色罗(tegaserod))和它们的具有实质上相同松弛效应的衍生物和药学上可接受的盐，其中所述激动剂能够减少支气管收缩达至少30％，优选为至少60％，最优选为至少90％。
大多数不同的5-HT4激动剂可以分某些组，其中每组含有共同的结构单元。最大一组是苯甲酰胺类，也是若干其他组的基础。它们都含有4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺的结构单元，进一步发展为第一种5-HT4激动剂、即甲氧氯普胺。
这些化合物也是有效的5-HT3拮抗剂
●3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-喹喔啉腈
●5-[(二甲氨基)甲基]-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁
二唑
●3-(1-哌嗪基)-2-喹喔啉腈
●格拉司琼
●RS-25259-197
● SEC-579，米立司琼(Mirisetron)
● SC-52491
● KB-6933
● BRL 46470，利卡司琼
● 来立司琼
● KAE-393/YM-114
● AS-5370
● DAT-582
● N-3256
● SDZ 214-322
● KF-20170
● 卢罗司琼
● 加丹司琼(Galdansetron)
● ONO-3051
● CP-93318
● 巴他必利
● GR 67330
● SDZ 206-830
● QICS 205-930
● BRL 24682
● LY 258-458
● 扎考必利，S(-)扎考必利，R(+)扎考必利
● RP 62203
● SDZ 206-792
● BRL 47204
● SDZ 210-204
● LY-211-000
● MCPP
● MK 212
● 米安色林
● SDZ 210-205
● 蟾蜍色胺
● 彼托兹芬(Pitozifen)
● 吲达品
● 西沙必利
● 赛庚啶
● 2-甲基-5-HT
● 阿米替林
● LY 278-989
● 丙咪嗪
● 苯基双胍
● TFMPP
● 5，7-DHT
● RU 24969
● 利坦色林
● NAN-190
● 美吡拉敏
● 甲麦角林
● 美西麦角
这些化合物也是有效的5-HT4激动剂
● 蟾蜍色胺
● 5-MeO-N，N，DMT
● GR 113,808
● α-甲基-5-HT
另一个共同特征是侧链中的碱性氮来自酰胺氮。该碱性氮经常是位阻系统的一部分。这组物质的实例是
BRL 20627、BRL 24682、BRL 24924、西沙必利、甲氧氯普胺、ML-1035、莫沙必利、R076186、伦扎必利、RS 67506、西尼必利、SB 205149、SC-49518、SC-52491、SC-53116、TKS 159、Y-34959、YM-09151、YM-47813、扎考必利。
因而，所进行的结构-活性关系研究表明，苯环和与该环处于同一平面并且距离该苯环中心8±1的碱性氮是必需的。为了获得对其他5-HT受体的选择性，氮应当被锁定在该位置。碱性氮上的亲脂性基团也似乎对激动作用具有重要意义。进而，接近色胺吲哚氮的、具有自由电子对的杂原子似乎也起到积极影响。
苯甲酸酯是苯甲酰胺主题的修饰形式
唯一的区别是酰胺基已被酯基代替。实例是ML 10302、RS 57639和SR 59768。
碱性主题的另一种变例是向环内引入甲氧基，从而达到2，3-二氢-苯并呋喃-7-酰氨基。实例是ADR 932、Prucalopride(＝R 093877)和SK-951。
还涵盖了苯并呋喃类和苯并噻吩类
以及苯并二噁烷类。
另外一种变例基于如下发现，苯甲酸拮抗剂RS 23597(一种酯)若转化为一种酮
则转化为激动剂，例如RS 67333和RS 17017。碱性概念也适用于萘二甲酰亚胺类，例如RS 56532。
苯并吲哚酮类也涵盖其中。酰胺官能也可以被氧杂二唑环代替
例如YM-53389。苯并咪唑啉酮-1-酰胺类也涵盖其中
例如BIMU 1、BIMU 8、DAU 6215和DAU 6236。甲酰胺类也涵盖其中。
有些吲哚类也可用作5-HT4激动剂，例如5-甲氧基色胺、2-甲基血清素和5-羟基-N，N-二甲基色胺。
按照本发明，经过试验，其他可用作5-HT4激动剂的物质是
SDZ 216-454
Zelmac＝SDZ HTF 919
VB20B7
应当注意，这些物质侧链中的氮很多都可以季铵化，而不丧失活性。
目前活性最高的激动剂似乎是Zelmac。
苯并喹啉酮类
按照本发明进一步有用的5-HT4激动剂结构
苯并咪唑的2-哌啶甲基醚
噁二唑酮类物质
具体地是
喹啉类
，具体地是
具体地是
苯并吡喃类
最优选的5-HT4受体激动剂是RS 67333。
按照本发明，若干已知的拮抗性化合物惊人地能够影响5-HT3受体，从而产生收缩减少效应，即松弛效应，它们选自4-Ph-N-Me-喹哌嗪、ADR-851、ADR-882、阿洛司琼、安吡托林、阿扎司琼(Axasetron)(＝Y 25130)、BIMU 1、BMY 33462、BRL 24924、BRL43694、BRL 46470 A、CF 109203(＝BIM)、氯丙嗪、西兰司琼(＝KC9946)、西沙必利、氯氮平、氰美马嗪(yameazine)、DAT-582(＝(R)AS-5370)、地尔硫(Dilalazem)、多拉司琼(＝MDL 74156)、多拉司琼甲磺酸盐(MDL 73147 EF)、氟哌利多、FK 1052、氟奋乃静(Fluophenazone)、加兰内酯(Galanolactone)、GK 128、GR 38032F、GR 65630、格拉司琼(＝Kytril＝BRL 43694)、GR-H、GYKl-48903、ICI 169369、ICS 205-930、艾芬地尔、碘苯罗皮特(Iodophenpropit)、伊他司琼(Itasetron)(＝DAU 6215)、KB-6922、KB-R 6933、KF 17643、KF 18259、L-683877、利托西汀、LY 278584、McNeil-A-343、MDL 72222、MDL 72699、甲氧氯普胺、米氮平、莫沙必利、N-3389、N-甲基喹哌嗪、昂丹司琼(＝GR 38032 F)、帕洛司琼(palonosetron)、泮考必利、奋乃静、丙氯拉嗪(＝甲哌氯丙嗪)、喹哌嗪、QX 222、(R)-扎考必利、雷莫司琼(YM 060)、伦扎必利、RG 12915、RS-25259、RS 42358-197、RS 56532、RS-056812-198、RS-25259-197、RS-56812、S-阿朴吗啡、SC-53116、SDZ 216-525、SDZ 322、SN-307、他利克索、塞皮拉米(Thioperamide)、TMB 8、三氟拉嗪、曲美布汀、托烷司琼(＝ICS205-930＝利芬色林(Rifenserin))、VA 21 B 7、Way 100289、WAY-100579、WAY-SEC-579、Y 2513、YM 114(＝KAE-393)、扎托司琼(＝LY 277359)和它们的具有相同或实质上相同收缩减少效应的药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种或多种上述5-HT3拮抗化合物及其具有实质上相同收缩减少效应的衍生物和药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防有关支气管收缩的机能障碍，其中所述拮抗剂能够减少病理性支气管收缩达至少30％，优选为至少60％，最优选为至少90％。
5-HT3受体是一种配体调节的离子通道。已知的抗焦虑性苯并二氮杂类不仅影响5-HT3，而且影响关于不同神经递质的其他受体。现有若干有效的特异性5-HT3拮抗剂，其中昂丹司琼、托烷司琼、格拉司琼和多拉司琼是药物商品，不过并不对抗有关支气管收缩的机能障碍。
有些5-HT3受体拮抗剂同时也是5-HT4受体激动剂。不过，对作为5-HT3受体拮抗剂而具有活性的物质来说，从芳族中心到碱性氮的距离应当是约7.5，并且在碱性氮上没有大的取代基。相形之下，对5-HT4受体激动剂来说，相应的距离是约8，并且大的亲脂性基团可以与碱性氮键合，从而更好地与5-HT4结合。
5-HT3受体拮抗剂基于化学结构可以分成几种类别。有些是非特异性的，例如
苯并氮杂类，例如米氮平
苯并硫杂类，例如地尔硫
和吩噻嗪(fentiazine)类
例如奋乃静、氯丙嗪、甲哌氯丙嗪。有些是5-HT4激动剂，例如苯甲酰胺类
(西沙必利、扎考必利、莫沙必利、甲氧氯普胺、泮考必利、BRL 24924、BMY 33462)和
WAY 1002892，3-二氢-苯并呋喃-7-酰胺类
(例如扎托司琼＝LY 277359、ADR 851)1，4-苯并噁嗪-8-酰胺类
例如阿扎司琼(＝Y25130)苯并咪唑酮类
例如伊他司琼(＝DAU 6215)吲唑-3-酰胺类
例如N 3389、LY 278584、DAT 582。
后一组代表大多数特异性5-HT3拮抗剂，含有不同形式的下列基团
例如
昂丹司琼
阿罗司琼 西兰司琼
雷莫司琼GR 65630
格拉司琼
托烷司琼
在一组物质中，结构发生反转，羰基位于二氢吲哚氮上
这种物质的独特之处在于它既是5-HT3拮抗剂，也是5-HT4拮抗剂。
BRL 46470A与受体的两个不同位置结合。进一步开发了所谓的双吲哚类
另一组是异喹啉-1-酮类
帕罗司琼(＝RS 25259-197) RS 42358-197和喹啉-3-酰胺类
WAY-SEC 579米立司琼(＝WAY 100579)喹啉-4-羧酸酯类也是活性拮抗剂
例如KF 17643，
例如KF 18259。其他化合物是苯并咪唑酮类
例如氟哌利多(纽罗利多(neurolidol)等)、伊他司琼(DAU6215)，和萘酰亚胺类
RS 56532例如RS 56532。独特的单一结构是MDL 72222，它也是一种特异性5-HT3拮抗剂
其他特定结构是
GK 128
他利克索
艾芬地尔
安吡托林
QX 222
曲美布汀
利托西汀
SDZ 216-525
喹哌嗪
ICl 169369
加兰内酯(Galanolakton)
碘苯罗皮特
塞皮拉米，和
2-哌啶-与2-哌嗪-苯并咪唑类。
最优选的5-HT3受体拮抗剂是托烷基-3，5-二甲基苯甲酸酯。
本发明还涉及有关支气管收缩的机能障碍的治疗方法，其中所述方法包括将治疗学上有效量的、对5-HT4受体具有激动活性的本发明化合物对人或动物患者给药。优选地，所述方法涉及哮喘和与之有关的障碍的治疗。
本发明还涉及有关支气管收缩的机能障碍的治疗方法，其中所述方法包括将治疗学上有效量的、对5-HT3受体具有拮抗活性的本发明化合物对人或动物患者给药。优选地，所述方法涉及哮喘和与之有关的障碍的治疗。
进而，本发明涉及有关支气管收缩的机能障碍的治疗方法，其中将上述激动剂与拮抗剂的组合给药。
本专利申请所用的表达方式“能够减少病理性支气管收缩达至少……％”表示，该化合物减少由(1)所患疾病(哮喘等)或者(2)5-HT或其他具有5-HT3-激活性质的物质给药所导致的气道收缩。气道收缩的水平例如可以这样测定，进行用力呼吸体积量(FEV1)的肺活量测定，并与健康人的正常值比较。或者，可以比较患者的呼气容量与其自身在相对少的阻塞性问题期间的FEV1。
如
图1所示，收缩性成分经常引起5-HT诱发松弛的减少或完全消除，而不引起对照(处理前)力量的增加。在5-HT4受体“特异性”激动剂的情况下，实现了这种持续的松弛效应，因为收缩性5-HT3受体不受影响；仅有松弛性5-HT4受体被激活。在5-HT3受体拮抗剂的情况下，由于直接阻滞5-HT3受体而实现了这种效应，由此5-HT4受体非特异性激动剂、例如5-HT可以发挥作用，且不导致由5-HT3受体引起的收缩。
应当注意，按照本发明各实施方式制备的药物可以可选择性地包括两种或多种上述化合物。
进而，在将具有5-HT3激动活性的化合物以及可选的补体性血清素或其衍生物给药的实施方式中，为了增强松弛效应，可以加入血清素摄取抑制剂。
按照本发明制备的药物的典型每日剂量可以是一个宽的范围，这将取决于各种因素，例如每名患者的个别需要和给药的途径。
所述药物可以制成适合于经由呼吸道给药的组合物或者适合于口服、静脉内、局部、腹膜内或皮下给药的组合物，连同本领域熟知的、一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或助剂。
而且，所述药物优选地经由呼吸道给药，剂型例如气雾剂或空气悬浮的微粉。不过，在有些情况下，可以用于替代经由呼吸道给药的是口服、局部、肠胃外、皮下、透皮或直肠给药，其中例如采用片剂、胶囊剂、粉剂、微粒剂、颗粒剂、糖浆剂、悬液、溶液、透皮贴剂或栓剂。
附图的简要说明
图1描绘5-HT和选择性5-HT4激动剂RS 67333在体外制备物中对人自发性音调的效应。注意到5-HT仅给出短暂的松弛，而选择性5-HT4激动剂给出强烈的持续的松弛效应。
详细说明
本发明的主题尤其是从动物实验推导而来的，其中检查了气道平滑肌的特定行为，称为“自发性音调”。自发性音调涉及气道平滑肌的自发性连续收缩，研究它的理由是怀疑自发性音调的调节缺陷可能是在哮喘患者中观察到的支气管缩小的一个重要原因。
按照论文“豚鼠气管自发性音调的调节”(Regulation ofspontaneous tone in guinea pig trachea)，S.Skogvall，Department of Physiological Sciences，Lund University，1999所公开的方法进行自发性音调的检查，引用在此作为参考文献。正如这些检查所证明的，如果处于生理条件下，气道通常表现非常规则的振动音，各种物质给药能够可逆地影响振动音。当除去上皮后，制备物代之以表现强烈的平滑的音调。
简而言之，所述论文中的动物实验显示，自发性音调在很大程度上受到从神经上皮内分泌(NEE)细胞释放的强大调节因子的控制。
没有包括在该论文中的以后的实验已经揭示，这些调节因子之一是血清素，也称5-HT，它对5-HT1、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7受体以及5-HT2受体发挥激动作用。
另有实验已经显示，当向从豚鼠剥脱的气道平滑肌制备物加入1μM血清素后，表现强烈的平滑的自发性音调，平均力量水平显著增加，也就是观察到收缩。血清素对气道平滑肌的收缩效应例如已经报道在Skogvall，S.，Korsgren，M.，Grampp，W.《应用生理学杂志》(J.Appl.Phys.)，86789-798，1999。不过，当加入10μM血清素后，自发性音调被显著抑制到在对照(不含药物)条件下所观察到的力量水平的大约一半。当制备物再次处于对照条件下，自发性音调恢复至大约其正常水平。因而，现已惊人地显示，血清素在低浓度下引起气道收缩，在高浓度下引起松弛，所以对气道具有双重效应。
此外，已经显示，当收缩性5-HT2A受体被酮色林阻滞后，5-HT、即血清素几乎不诱发收缩，但是仅代之以显著的松弛。也已经利用体外制备物对人进行了类似的实验，因患肺癌患者已接受叶切除术或肺切除术(pulmectomy)。发现在该组织中，5-HT在松弛气道平滑肌上甚至比对豚鼠更有力。在人的组织中，1μM 5-HT就已经诱发自发性音调的显著松弛。
一般认为，当与5-HT接触后，人的气道仅表现微弱的收缩。无论如何，体外制备物的人自发性音调检查已经显示，5-HT的确在该组织中也具有收缩性成分。不过，这种收缩需要比豚鼠更长的时间才能形成，并且见到该收缩效应是松弛的结束，而不是基线水平音调的增加。在豚鼠气管中，收缩在大约10分钟后达到最大值，继之以音调的明显降低。不过，人的制备物代之以在5-10分钟后诱发最大松弛效应，在随后的30-45分钟内逐渐消失(见图1)。5-HT松弛的短暂性原因最有可能是快速松弛性5-HT4受体的同时活化和收缩性受体的较慢活化，已经惊人地发现该收缩性受体在人气道内是5-HT3受体。这是明确无误的，因为松弛性5-HT4受体被缺乏5-HT3受体激活性质的物质(例如RS 67333)激活，导致持久而非短暂的松弛(见图1)。
以前已经有人提出，5-HT或5-HT类似物可以用于支气管阻塞性疾病的治疗。SU 1,701,320提出，5-HT、即血清素可以用以增加标准β2受体的刺激作用。不过，我们的实验明确了由于5-HT的短暂松弛效应，5-HT作为例如哮喘性障碍的唯一治疗不是有效的或有用的(见图1)。相反，正如我们在本文中所建议的，如果给以缺乏5-HT3激活性质的5-HT类似物，那么松弛效应就是持久性的，而不是短暂性的。
总之，现已发现，对5-HT4受体的激动作用导致松弛效应，而对5-HT3受体的激动作用导致收缩效应。最后，血清素的双重效应最有可能是其对松弛性5-HT4受体以及对收缩性5-HT3受体的激动作用的结果。
从这些实验也可以推断，对5-HT4受体具有激动活性、对5-HT3受体仅具有低的或者没有激动活性的化合物因此作为药物，可用于支气管收缩障碍的治疗。
因而，本发明涉及对5-HT4受体具有激动活性的化合物在药物制备中的用途，该药物打算用于支气管收缩障碍的治疗，其中所述化合物具有强烈的血清素的支气管松弛效应，但是基本上不具有收缩效应。如上所述，按照本发明所用的化合物对5-HT3受体仅具有低的或者没有激动活性。
上述实验还显示，对5-HT3受体具有拮抗活性的化合物作为药物，可用于支气管收缩障碍的治疗，因为它们能够阻滞对5-HT3受体具有激动活性的化合物的收缩效应。为了获得增强的收缩效应，对5-HT3受体具有拮抗活性的本发明化合物甚至可以与血清素一起给药，该血清素是作为体内已经存在的血清素成分的补充；或者与任何其他对5-HT3受体具有激动活性的物质一起给药；或者与血清素摄取抑制剂一起给药。
所述给药可以是同时或先后进行的，以这种方式可以实现对支气管的强大松弛效应。因而，本发明还涉及对5-HT3受体具有拮抗活性的化合物与对5-HT4受体具有激动活性的化合物联合在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防有关支气管收缩的机能障碍。
权利要求
1、用作治疗有关支气管收缩的机能障碍的药物的、对5-HT4受体具有激动活性的化合物及其对5-HT4受体具有激动活性的衍生物和药学上可接受的盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中所述化合物能够减少病理性支气管收缩达至少30％，优选为至少60％，最优选为至少90％，其中所述化合物选自SC 53116，即4-氨基-5-氯-N-[[(1S，7aS)-六氢-1H-吡咯嗪-1-基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，结构式如下
ML 10302，即4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸-2-(1-哌啶基)乙酯，结构式如下
RS 67506，即N-[2-[4-[3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氧代丙基]-1-哌啶基]乙基]-甲磺酰胺一盐酸盐，结构式如下
BIMU 8，即2，3-二氢-N-[(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-3-(1-甲基乙基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-酰胺一盐酸盐，结构式如下
5-酰氨基色胺(5-CT)，结构式如下
ADR932、BIMU 1、BRL 20627、BRL 24682、BRL 24924、西尼必利、西沙必利、DAU 6215、DAU 6236、5-HT、5-羟基-N，N-二甲基色胺、3-Me-8-OH-DPAT、ML-1035、5-甲氧基色胺、甲氧氯普胺、莫沙必利、8-OH-DPAT(8-羟基-2-二丙氨基四氢化萘)、普鲁卡罗必利、R 076186、R 093877(普鲁卡罗必利)、伦扎必利、RS 17017、RS 23597-190、RS 56532、RS 57639、RS 67333、RS 67532、RU 28253、SB 204070、SB 205149、SC-52491、SC-49518、SK-951、SDZ 216-454、SR59768、TKS 159、VB20B7、Y-34959、YM-47813、YM-53389、YM-09151、扎考必利、泽玛克(SDZ HTF919；替加色罗)。
3、根据权利要求2的化合物，其中所述支气管收缩出现在哮喘和与之有关的障碍、肺气肿、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、抑郁、食欲缺乏性或食欲过盛性进食障碍、焦虑或各种精神病状态，包括精神分裂症。
4、根据权利要求1和2的、对5-HT4受体具有激动活性的一种或多种化合物及其对5-HT4受体具有激动活性的衍生物和药学上可接受的盐的用途，可选择性地与一种血清素摄取抑制剂一起用于药物的制备，该药物用于有关支气管收缩的机能障碍的治疗或预防。
5、根据权利要求4的用途，其中所述一种或多种化合物能够减少病理性支气管收缩达至少30％，优选为至少60％，最优选为至少90％，其中所述化合物选自SC 53116，即4-氨基-5-氯-N-[[(1S，7aS)-六氢-1H-吡咯嗪-1-基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，结构式如下
ML 10302，即4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸-2-(1-哌啶基)乙酯，结构式如下
RS 67506，即N-[2-[4-[3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氧代丙基]-1-哌啶基]乙基]-甲磺酰胺一盐酸盐，结构式如下
BIMU 8，即2，3-二氢-N-[(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-3-(1-甲基乙基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-酰胺一盐酸盐，结构式如下
5-酰氨基色胺(5-CT)，结构式如下
ADR932、BIMU 1、BRL 20627、BRL 24682、BRL 24924、西尼必利、西沙必利、DAU 6215、DAU 6236、5-HT、5-羟基-N，N-二甲基色胺、3-Me-8-OH-DPAT、ML-1035、5-甲氧基色胺、甲氧氯普胺、莫沙必利、8-OH-DPAT(8-羟基-2-二丙氨基四氢化萘)、普鲁卡罗必利、R 076186、R 093877(普鲁卡罗必利)、伦扎必利、RS 17017、RS 23597-190、RS 56532、RS 57639、RS 67333、RS 67532、RU 28253、SB 204070、SB 205149、SC-52491、SC-49518、SK-951、SDZ 216-454、SR59768、TKS 159、VB20B7、Y-34959、YM-47813、YM-53389、YM-09151、扎考必利、泽玛克(SDZ HTF919；替加色罗)。
6、根据权利要求4和5的用途，其中所述具有病理性支气管收缩的机能障碍是哮喘和与之有关的障碍、肺气肿、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、抑郁、食欲缺乏性或食欲过盛性进食障碍、焦虑或各种精神病状态，包括精神分裂症。
7、有关支气管收缩的机能障碍的治疗方法，其中所述方法包括将治疗学上有效量的根据权利要求1的化合物对人或动物患者给药。
8、用作有关支气管收缩的机能障碍的治疗的药物的、对5-HT3受体具有拮抗活性的化合物及其对5-HT3受体具有拮抗活性的衍生物和药学上可接受的盐。
9、根据权利要求8的化合物，其中所述化合物能够减少病理性支气管收缩达至少30％，优选为至少60％，最优选为至少90％，其中所述化合物选自4-Ph-N-Me-喹哌嗪、ADR-851、ADR-882、阿洛司琼、安吡托林、阿扎司琼(＝Y 25130)、BIMU 1、BMY 33462、BRL 24924、BRL 43694、BRL 46470 A、CF 109203(＝BIM)、氯丙嗪、西兰司琼(＝KC 9946)、西沙必利、氯氮平、氰美马嗪、DAT-582(＝(R)AS-5370)、地尔硫、多拉司琼(＝MDL 74156)、多拉司琼甲磺酸盐(MDL 73147 EF)、氟哌利多、FK 1052、氟奋乃静、加兰内酯、GK 128、GR 38032 F、GR 65630、格拉司琼(＝Kytril＝BRL 43694)、GR-H、GYKl-48903、ICI 169369、ICS 205-930、艾芬地尔、碘苯罗皮特、伊他司琼(＝DAU 6215)、KB-6922、KB-R 6933、KF 17643、KF 18259、L-683877、利托西汀、LY 278584、McNeil-A-343、MDL72222、MDL 72699、甲氧氯普胺、米氮平、莫沙必利、N-3389、N-甲基喹哌嗪、昂丹司琼(＝GR 38032 F)、帕洛司琼、泮考必利、奋乃静、丙氯拉嗪(＝甲哌氯丙嗪)、喹哌嗪、QX 222、(R)-扎考必利、雷莫司琼(YM 060)、伦扎必利、RG 12915、RS-25259、RS 42358-197、RS 56532、RS-056812-198、RS-25259-197、RS-56812、S-阿朴吗啡、SC-53116、SDZ 216-525、SDZ 322、SN-307、他利克索、塞皮拉米、TMB 8、三氟拉嗪、曲美布汀、托烷司琼(＝ICS 205-930＝利芬色林)、VA 21 B 7、Way 100289、WAY-100579、WAY-SEC-579、Y 2513、YM 114(＝KAE-393)、扎托司琼(＝LY 277359)，优选为托烷基-3，5-二甲基苯甲酸酯。
10、根据权利要求9的化合物，其中所述支气管收缩出现在哮喘和与之有关的障碍、肺气肿、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、抑郁、食欲缺乏性或食欲过盛性进食障碍、焦虑或各种精神病状态，包括精神分裂症。
11、根据权利要求8和9的、包括酮色林的、对5-HT3受体具有拮抗活性的一种或多种化合物及其对5-HT3受体具有拮抗活性的衍生物和药学上可接受的盐的用途，可选择性地与一种血清素摄取抑制剂一起用于药物的制备，该药物用于治疗或预防有关支气管收缩的机能障碍。
12、根据权利要求11的用途，其中所述一种或多种化合物能够减少病理性支气管收缩达至少30％，优选为至少60％，最优选为至少90％，其中所述化合物选自4-Ph-N-Me-喹哌嗪、ADR-851、ADR-882、阿洛司琼、安吡托林、阿扎司琼(＝Y 25130)、BIMU 1、BMY 33462、BRL 24924、BRL 43694、BRL 46470 A、CF 109203(＝BIM)、氯丙嗪、西兰司琼(＝KC 9946)、西沙必利、氯氮平、氰美马嗪、DAT-582(＝(R)AS-5370)、地尔硫、多拉司琼(＝MDL 74156)、多拉司琼甲磺酸盐(MDL 73147 EF)、氟哌利多、FK 1052、氟奋乃静、加兰内酯、GK 128、GR 38032 F、GR 65630、格拉司琼(＝Kytril＝BRL 43694)、GR-H、GYKl-48903、ICI 169369、ICS 205-930、艾芬地尔、碘苯罗皮特、伊他司琼(＝DAU 6215)、KB-6922、KB-R 6933、KF 17643、KF 18259、L-683877、利托西汀、LY 278584、McNeil-A-343、MDL72222、MDL 72699、甲氧氯普胺、米氮平、莫沙必利、N-3389、N-甲基喹哌嗪、昂丹司琼(＝GR 38032 F)、帕洛司琼、泮考必利、奋乃静、丙氯拉嗪(＝甲哌氯丙嗪)、喹哌嗪、QX 222、(R)-扎考必利、雷莫司琼(YM 060)、伦扎必利、RG 12915、RS-25259、RS 42358-197、RS 56532、RS-056812-198、RS-25259-197、RS-56812、S-阿朴吗啡、SC-53116、SDZ 216-525、SDZ 322、SN-307、他利克索、塞皮拉米、TMB 8、三氟拉嗪、曲美布汀、托烷司琼(＝ICS 205-930＝利芬色林)、VA 21 B7、Way 100289、WAY-100579、WAY-SEC-579、Y 2513、YM 114(＝KAE-393)、扎托司琼(＝LY 277359)，优选为托烷基-3，5-二甲基苯甲酸酯。
13、根据权利要求11和12的一种或多种化合物，同时或先后与对5-HT4受体具有激动活性的化合物相结合，可选择性地与一种血清素摄取抑制剂一起用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防有关支气管收缩的机能障碍。
14、根据权利要求13的用途，其中所述对5-HT4受体具有激动活性的化合物是血清素及其衍生物或根据权利要求1和2的化合物。
15、根据权利要求11-14的用途，其中所述具有病理性支气管收缩的机能障碍是哮喘和与之有关的障碍、肺气肿、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、抑郁、食欲缺乏性或食欲过盛性进食障碍、焦虑或各种精神病状态，包括精神分裂症。
16、有关支气管收缩的机能障碍的治疗方法，其中所述方法包括将治疗学上有效量的根据权利要求11-14的化合物对人或动物患者给药。
17、包含如权利要求13和14所定义的化合物的组合的用作药物的组合物，该药物用于治疗有关支气管收缩的机能障碍。
全文摘要
本发明涉及用作药物的、对5－HT4受体具有激动活性的化合物,和所述化合物在药物制备中的用途,该药物用于治疗或预防人或动物体有关支气管收缩的机能障碍,以及将所述化合物给药的治疗方法。本发明还涉及用作药物的、对5－HT3受体具有拮抗活性的化合物,和所述化合物用于制备治疗或预防人或动物体有关支气管收缩的机能障碍的药物的用途,以及将所述化合物给药的治疗方法。
文档编号A61K31/445GK1355698SQ00808979
公开日2002年6月26日 申请日期2000年6月15日 优先权日1999年6月15日
发明者S·斯克戈瓦尔 申请人:呼吸器有限公司