专利名称：血糖非侵入性分析的方法和设备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于非侵入的测试和监视葡萄糖那样的生物分子的设备。
背景技术：
糖尿病是体内未充分地产生为维持循环血液中葡萄糖正常水平所需要的胰岛素的数量或质量的一种医学状况。两种最通常类型的糖尿病是类型I，也被称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，占全部病例的5-10％，和类型II或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，占全部病例的90-95％。IDDM发生在儿童中，患者一生都需要使用胰岛素。NIDDM一般发生在成人中。虽然可以使用胰岛素，但疾病可用口服药，减肥，有营养的饮食和有规律的运动计划加以控制。
在美国大约有一千六百万人患有糖尿病，而全世界的患者超过一亿人。糖尿病可导致与不良的血糖控制所积累的影响关联的严重并发症，包括失明，肾衰竭，心力衰竭，和与四肢疼痛联系在一起的末梢神经病，不良循环，坯疽及随后的切除(Davidson，DiabetesMellitus-Diagnosis and Treatment，3rd Edition，ChurchillLivingstone，New York，1991)。因此，经常自我监视血糖对于有效的治疗和减少与糖尿病有关的病态和死亡率是至关重要的。
目前葡萄糖测量是这样完成的，扎破手指和抽出一滴血，将其施加到测试条上，在测试条上的血糖和化学药品之间引起颜色反应，可通过光学计量器(葡萄糖计)进行分析，给出数字表示的葡萄糖读数。然而，目前的葡萄糖测试是疼痛的，中断了日常的生活，并且由于手指上的硬结和不良的循环，可能难以长时间地对糖尿病患者进行这样的测试。其结果，平均糖尿病患者测试他的/她的血糖水平少于一天两次，远少于所推荐的一天4-7次，这导致了不良的血糖控制。
一种快速，无痛和方便的非侵入性葡萄糖监测方法可以提供合适的控制并大大地减少通常在糖尿病患者中见到的并发病，因而降低保健的费用。
已提出几种类型非侵入性葡萄糖监测技术。这些技术测量血液，间质液，眼液和汗中葡萄糖的水平，并包括微透析，芯体提取，插入的电化学或竞争性的萤光传感器，提取液体的技术(离子电渗疗法，皮肤抽吸和抽吸渗出技术)和光学技术，如近-红外光谱学，红外光谱学，Raman光谱学，光声光谱学，散射和极化的改变。
目前，用于血糖测量最积极研究的非侵入的方法是光学技术。全都受到低信噪比和再现能力差的限制。目前的仪器由于很大的化学和物理干扰而缺乏专一性。
几种专利已讨论过使用磁场对人体系统中某些物质进行非侵入的检测。例如，在核磁共振(NMR)中，永磁铁已被用于建立一种第一，或偏置磁场，以便将存在于被测样品中的物质的原子核内起初随机取向的氢质子调成一致。第二能量场被施加以增加原子核的能量水平。当第二能量场被允许衰退时，原子核返回到它们原先的，未被调成一致的状态。释放出被检测的能量，并以图象或谱的形式被分析。这样的谱是各种物质特有的。其结果，NMR可被用于确定这样一些物质的存在和身份以及这样一些物质存在的浓度。
法国专利No.2,562,785(Jeandey等)讨论了一种用于NMR图象医学诊断的永磁铁系统，利用被跨接堆放的永磁铁分离的极靴并和它一起组成一个开放的检查区，还利用电磁线圈调节所得到的磁性。
日本专利No.56-14145(日本Denshi k.k.)讨论了一种保持在圆柱体内的永磁铁的方案。一种衬套被放入圆柱体内，围绕衬套夹入一对圆柱形的极靴，具有凸起的中间部分，伸入极靴之间的气隙中，工作磁力线由此射出。
美国专利No.4,875,486和5,072,732(Rappaport等)描述了用于非侵入血糖测试的核磁共振装置，包括一对相对的偏置永磁铁，一个与偏置磁铁相邻安装的表面线圈装置，和一个由微处理器控制的电子线路。微处理器激活一个RF发生器和一个激活表面线圈的循环操作的门。表面线圈施加第二磁场，提升患者手指中葡萄糖分子的能量状态并将它们的原子核调成一致。然后微处理器将RF发生器去激活，允许原子核(偶极子)松弛，并返回到它们原先的排列，释放出被表面线圈检测到的能量并由微处理器分析。利用标准样品重复此过程并将利用患者手指的测试结果与利用标准样品获得的结果相比较，确定患者的葡萄糖浓度。
发明概述我已经公开了一种用于基本上无噪传送RF信号的新型放大器。这样的一种放大器有许多应用，包括使用在检测或样品定量分析的设备中，如用于糖尿病患者的非侵入的葡萄糖测试设备。
依据本发明的一种实施方案，提共一种放大器，包括(a)多个隔开的产生磁场的永磁铁；(b)至少一个发送节点，和至少一个与发送节点隔开一个空隙的反射节点，它们被放在磁场内，发送和反射节点由导电材料组成；和(c)一个产生具有所选频谱的RF信号源，被连到发送节点和反射节点，使得可检测的RF信号被反射节点接收到。该磁铁最好是等级26到等级60的高-高斯磁铁，包括但不限于NdFeB磁铁。如下所述，等级36到41的永磁铁已被用在检测生物样品中葡萄糖的设备中。为了在这样的设备中使用，发送节点和反射节点最好每个接近磁铁之一，以便改进被反射节点接收到的RF信号。一种导磁的和电绝缘的屏障被可选地放置在每个节点和所述的接近的磁铁之间，以防止节点和磁铁之间接触。一种产生具有大约2GHz到大约3GHz的频率的RF信号的RF源已被成功地用在检测葡萄糖的设备中，虽然其他的频率，或宽频谱可被用于其他目的。为了分析由反射节点接收到的RF信号，这样的一种设备可进一步包括一种连到发送节点和反射节点的分析器。
采用这样一种放大器的设备的一个实施方案是一种用于检测或定量样品中分析物的设备，例如，一种生物样品，比如体液，组织，或身体的部分(例如，一个手指)。为了这样的目的，以上所描述的设备包括一个在发送节点和反射节点之间用于接收这样一种样品的空间或容器和一个分析器。当样品被放置在空间或容器中时，在特征频率上具有量值的RF信号可被分析器检测到，在特征频率上的量值作为分析浓度的函数被减小。这样一种设备可被用于，例如，检测生物分子，如样品中的葡萄糖，蛋白质分子和巨分子(如，血红蛋白，病毒微粒，等)。
依据本发明的另一种实施方案，提供用于使RF信号在隔开的发送和反射节点之间传送的方法。这样的方法包括(a)提供至少一个发送节点，和至少一个与发送节点隔开一个间隙的反射节点，发送和反射节点由导电材料组成，一个产生具有所选频谱的RF信号源被连到发送节点和反射节点；和(b)将发送节点和反射节点放在由多个隔开的高-高斯永磁铁产生的磁场中。
依据本发明的另一种实施方案，提供用于检测样品中分析物的方法，包括(a)提供一种设备，包括(i)多个隔开的产生磁场的永磁铁；(ii)至少一个发送节点，和至少一个与发送节点隔开一个间隙的反射节点，它们被放在磁场中，发送和反射节点由导电材料组成；(iii)一个产生具有所选频谱的RF信号源，被连到发送节点和反射节点；和(iv)一个连到发送节点和反射节点的分析器；(b)将包含分析物的样品放在发送节点和反射节点之间；和(c)利用分析器检测在表征存在分析物的频率上RF信号幅度的降低。为了对样品中分析物浓度定量，该方法可进一步包括(d)确定在表征存在分析物的频率上RF信号幅度的降低，和(e)根据所述的幅度降低确定分析物的浓度。
从以下的详述和附图将使本发明以上的和其他的特征和优点变得更加明显。
附图简述
图1是根据本发明的一种放大器的简图，磁铁的北和南极按所示取向。
图2是根据本发明用于检测和/或定量样品中分析物的一种非侵入设备实施方案的简图，磁铁的北和南极按所示取向。
图3是一种葡萄糖测试设备的顶视图。
图4是一种葡萄糖测试设备的侧视图。
图5是一种葡萄糖测试设备的透视图。
图6是另一种葡萄糖测试设备实施方案的顶视图，磁铁的北和南极按所示取向。
发明详述放大器我已经公开了一种新型放大器设计，它采用两个或多个隔开的高-高斯永磁铁，被取向和调整成建立一种单一的磁场。在图1中，示出两个隔开的高-高斯永磁铁12，14。尽管可以使用两个以上的永磁铁。隔开的，导电材料组成的节点或节点20，22被放置在由永磁铁12，14建立的磁场内，最好放在磁铁之间，每个节点靠近各自的磁铁12，14。在图1中，示出两个节点，一个发送节点20和一个反射节点22，尽管可以使用多个发送节点和/或反射节点，如图所示，磁铁被调整成使磁铁的磁极与节点20，22的排列正交，一个磁铁的北极16和另一个磁铁的南极18面对。能渗透磁场但对电绝缘的屏障24，26被可选地放在磁铁和探头之间，以便使节点能够非常接近各自的磁铁又防止直接接触。一个RF信号源28被连到节点20，22。
连同放大器和本发明的设备使用的高-高斯永磁铁包括最好是大约26等级到大约60等级的磁铁。磁铁的形状并不是关键的。例如，具有圆形或矩形截面的条形磁铁已被成功地使用，也可以使用其他形状的磁铁，如圆盘，圆柱，圆环，等。在以下要描述的葡萄糖测试设备中，使用具有矩形截面的39H/38H等级的钕-铁-硼条形磁铁。另一种实施方案采用类似成分和强度的磁铁，具有圆形截面，直径至少0.4英寸，长度至少为1.125英寸。
在操作中，磁场使可检测的，基本上无噪的RF信号能够被反射节点22接收到，可被连到发送节点20和反射节点22的分析器(未示出)分析。用干非侵入的检测和/或定量分析的设备依据本发明的另一种实施方案，提供一种用于非侵入的检测和/或定量样品中分析物的设备，采用以上所描述的放大器。这样一种设备100以简要形式示于图2中。隔开的高-高斯永磁铁102，104被取向成建立一种单一磁场。隔开的发送和反射节点106和108分别被放在非常接近但又不接触永磁铁102，104的地方，并在磁场内。可以使用多个发送节点和/或反射节点。一种非导电但导磁的屏障110，112将每个节点与最接近的磁铁分开。在节点之间所限定的空间或间隙114接受包含分析物的样品116。如图2中所示，样品可由透明小容量，试管或其他的用于保存水状的或非水状的液体，胶体的器皿，或固体样品，如患者的身体部分(例如，手指)或组织，体液如血液，唾液，黏液，眼泪，细胞间的液体，等组成，用以分析分析物，例如，葡萄糖，胆固醇，蛋白，如血红蛋白Alc或荷尔蒙，病毒，和其他的目标分析物。
分析器118和RF源120被连到节点106，108。RF源120可以产生以特定的频率为中心的窄频谱，这种特定频率的选取对于检测特定的分析物是合适的。这样一种频率可容易地通过实验确定。另一种方案是，RF源可以产生较宽的频谱，以便在单一样品中能够检测多种分析物。
在操作中，样品116被放在或插入发送节点106和反射节点108之间，使其与节点106，108接触或非常接近。磁场使RF信号能够被反射节点108接收到。不存在磁场时，没有RF信号能够被分析器118检测到，因为可以通过简单地将磁铁102，104从设备100中移去得到证明。磁铁102，104的强度(以高斯为单位测量)对于穿透样品116和能够传送可被分析器118检测到的RF信号必须是足够的。分析器118起着谱分析仪的作用，并作为频率的函数测量RF信号的强度(分贝，dB)。在待测样品116中分析物的存在使得RF信号的幅度在分析物的谐振频率处被降低，降低的幅度与样品中分析物的浓度相关。样品116，例如患者的手指，在磁场中的方向并不是关键的。非侵入的血糖测试设备一种用于诊断和监视糖尿病患者的非侵入的葡萄糖测试设备200的实施方案示于图3，4和5中。这种设备也可用于其他分子的检测和定量，如蛋白质和脂类，包括，例如，血红蛋白Alc(Hb Alc)。这样一种设备可以是小型的，轻量的，和便携式的，使其适合在医生的办公室或家中使用。在图3-5中所示的非侵入的葡萄糖测试设备200包括由非导电材料，如塑料(例如有机玻璃)制成的主体202，包括左边204，右边206，顶面208和底面210。顶面208具有这样的形状，以便沿左边204和右边206限定磁铁的衬垫212，214，凸起的中心区216带有通常半圆柱形的手指衬垫218，其中心位于中心区216的顶面中，用以接受患者的手指。第一和第二隔开的，等级为39h/38h的钕-铁-硼各向异性的永磁铁220，222具有最大的能量产物[BH]max[MGOe]＝36.0-41.0(N38H，Shin-Etsu Magnetics Inc.，SanJose，CA，USA)，被放置在磁铁衬垫212，214中。如图所示，磁铁220，222被如此取向和调整，使得第一磁铁220的北极224与中心区216的任一边上的第二磁铁222的南极226面对。相对隔开的镀金的铜制的发送和反射节点228，230伸入并沿着衬垫218的表面，被空气隙隔开，使得放入手指衬垫218的患者手指(未示出)接触节点228，230。节点228，230被连到通过主体202伸出的同轴连接器232，234，从机身210的底面向外伸展。一个包括RF源的网络分析器(HP 8722D，Hewlett-Packard Company，Palo Alto，CA)(未示出)被连到连接器232，234。
例如，为了诊断或监视糖尿病分析患者的葡萄糖水平，患者将她的手指安放在与发送节点228和反射节点230接触的和在由磁铁220，222产生的磁场内手指衬垫218中。来自网络分析器236的RF输出是一种具有频谱范围从近似20亿赫兹(2GHz)到近似3GHz的信号(正弦波)。网络分析器236记录作为频率的函数的得到的RF信号的幅度(用分贝量度，dB)，然后被分析以便确定患者的血糖浓度。在大约2.48GHz上的RF信号幅度变化与样品中葡萄糖的浓度相关良好。一般，利用该设备200取得葡萄糖读数需要大约一秒钟。
图6示出设备300的另一种实施方案的简要顶视图，一般与图3-5中所示的类似。具有圆形截面的条形永磁铁302，304被安放在设备300的主体310内的磁铁衬垫306，308中。每个磁铁的底边312，314与发送节点320和反射节点322的底边316，318排成一条线。磁铁302，304的北南轴被调成与节点320，322的底线正交，节点隔开在手指衬垫324的相对侧上。磁铁相对于节点的这种排列使磁场稳定并改进信号传输。数据分析所得的数据可被任何已知的方法分析以确定血糖的水平。最简单地说，葡萄糖测试设备被用于测试一组非糖尿病人，他们在一段适当的时间内禁食，从而产生一系列标准化的波型信号，以便确定在标准化人口中正常的血液水平。然后一个患者被禁食相同的禁食时间，患者的波型信号与标准化波型信号作比较。可通过直观的比较完成这种比较，然而为了快速和可靠最好采用计算机分析。
一种用于分析这样一种信号的方法是利用模糊聚集，可概述如下通过测试一个患者获得的每个谱的预处理数据(样品谱)被变换成一个100维的特征向量并被写成一个文件。然后特征向量被输入到模糊聚集程序，将向量划分成类似的组，或聚集。对于一个足够大的样品的谱型(已变换成特征向量)，葡萄糖的水平的范围将被良好地表示，每个聚集将表示该范围的一部分。每个聚集由被聚集算法确定的样板特征向量表示。在将一个足够大的样品聚集以后，K个样板，或典型的特征向量，被用作标准，它们必须按如下所描述的那样，通过伴随的对于实际的血糖水平的测试进行标定。在标定以后，当为了获得谱，用依据本发明的葡萄糖测试设备观测一个患者时，用与样品谱相同的方法处理谱，获得对于该患者的一个特征向量。然后这个特征向量被用于导出该患者的血糖水平。
首先，为了标定对于每组或聚集的样品的样板特征向量，必须知道给出样品的患者的实际血糖水平。必须时间上非常接近地一起取得样品谱和样品血糖水平，以便使血糖水平的变化最小。所获得的所有特征向量被藉助于一种模糊聚集算法进行聚集。获得聚集数K。对于每个聚集，从聚集组成部分中取得被修改的加权模糊平均(MWFEV)，获得对于该聚集的一个样板，或典型的特征向量。对于特征向量落在该聚集中的每个患者的实际血糖水平被以相同的方式进行平均，获得血糖水平的MWFEV。则这个MWFEV血糖水平就是带有从患者的谱导出的特定的特征向量的任何患者的血糖水平。对于每个聚集有一个样板特征向量和一个表示它的血糖水平。因而对它作了标定。所有的特征向量集和它们的关联的血糖水平被用于确定以后被测试的任何患者的血糖水平。
对于一个给定的患者，利用葡萄糖测试设备获得一个谱。然后该谱被变换成与样板作比较的特征向量。两个或三个最接近的样板被找到，从存储在计算机上的数据表读出它们的血糖水平。假定最接近患者的特征向量的三个样板与血糖水平g1，g2和g3关联。进一步假定患者的特征向量离三个样板特征向量的距离(欧几里德的，均方的，Mahalanobis，或其他的)是d1，d2，d3。通过从三个葡萄糖水平利用g＝αg1+βg2+γg3 (1)其中α＝d1/(d1+d2+d3)，β＝d2/(d1+d2+d3)，γ＝d3/(d1+d2+d3)(2)进行内插取得凸面组合来确定患者的血糖水平。
如果，例如，患者的特征向量最接近第一样板，则α大于β或γ，所以对于第一样板的血糖具有较大的影响。如果样板被标定得精确，则这种类型的内插是非常精确的。需要两个样板。
接着，一个特定的谱被变换成一个特征向量。对于一个患者的谱文件包括一个头段，随后是800对数值(f，x)，其中f是频率，x是幅度值，用分贝表示(正的和负的)。头200点和最后的200点对于图型并不是关键的，主要取决于中间的400点。我们读取这些中间的400点，并记录每一点的第二值(x)。然后，我们取头四个被记录的分贝值，删除最大值和最小值，将两个剩下的值平均，获得4对值的精确表示。这种α微调的信号处理是众所周知的。因为这个过程对于正的和负的值是对称的，该过程在被处理的所有点上是有效的。接着，我们取以下的四个值，对它们做相同的处理。这个过程继续进行直到400个中间的分贝值已被用完为止。所得到的100个典型值具有与原始谱的中间部分相同的形状。这种对特征向量维数的缩减提供压缩谱并增加处理的速度。
对于每个样品谱的100个典型值被作为一个100维的向量存到一个特征向量的文件中，如果有Q个样品，则整个文件将包含Q个这样的特征向量。一旦这个文件是完整的，我们利用我们的模糊聚集算法对它进行处理，将特征向量聚集成为K个组是必然的(在eRfh组中的特征向量是最相似的，在其中比起其他组中的特征向量，它们的距离相隔相当小)。
本方法的一种简单版本是使用每个特征向量和实际的血糖水平作为一个单独的聚集。这样，我们记录对于大量的患者的特征向量连同他们的从血液测试确定的实际的血糖水平。当一个患者被用依据本发明的葡萄糖测试设备测试时，所得的谱被变换成一个特征向量。最类似的特征向量被连同它们的实际的血糖水平从所存储的病例特征向量数据库中检索出。如果有K个类似的病例特征向量，在患者的特征向量和特征向量之间的距离用dk表示，如在等式(2)中所描述的那样计算权重αk。通过等式(1)的模糊加权确定患者的血糖水平。所存储的特征向量的病例库越大，内插的精确度越高。在这种最简单的方法中，我们避开对特征向量的每个聚集标定模糊样板的需要。
图解说明和描述了本发明的原理后，对于本领域的技术人员将是明显的，可以在安排和细节上修改本发明而不偏离这些原则。所有这些修改都在所附的权利要求的精神和范围内。
权利要求
1.一种用于基本上无噪传送Rf信号的设备包括(a)多个隔开的产生磁场的永磁铁；(b)至少一个发送节点，和至少一个与发送节点隔开一个间隙的反射节点安放在磁场内，发送和反射节点由导电材料组成；和(c)一个产生具有所选频谱的Rf信号源，被连到发送节点和反射节点，使可检测的Rf信号被反射节点接收到。
2.如权利要求1的设备，其中永磁铁每个是等级36到60的磁铁。
3.如权利要求2的设备，其中永磁铁每个是等级36到41。
4.如权利要求2的设备，其中永磁铁每个是NdFeB磁铁。
5.如权利要求1的设备，其中发送节点和反射节点每个与磁铁之一非常接近。
6.如权利要求5的设备，包括一个导磁和电绝缘的屏障，放在每个节点和所述的非常接近的磁铁之间，防止互相接触。
7.如权利要求1的设备，其中源产生具有频率大约2GHz到大约3GHz的Rf信号。
8.如权利要求1的设备，还包括一个连到发送节点和反射节点的分析器，分析由反射节点接收到的Rf信号。
9.如权利要求8的设备还包括一个在发送节点和反射节点之间，用于接受包含分析物的样品的空间或容器，使得当样品被放入空间或容器时，在特征频率上具有幅度的Rf信号能被分析器检测到，在特征频率上的幅度作为分析物浓度的函数被减少。
10.如权利要求9的设备，其中该样品是一种生物样品。
11.如权利要求10的设备，其中该样品是一种体液，组织，或人体的部分。
12.如权利要求11的设备，其中该样品是手指。
13.如权利要求9的设备，其中该分析物是一种生物分子。
14.如权利要求13的设备，其中该分析物是葡萄糖。
15.一种使Rf信号在隔开的发送和反射节点之间传送的方法，该方法包括(a)提供至少一个发送节点，和至少一个与发送节点隔开一个间隔的反射节点，发送和反射节点由导电材料组成，和产生具有所选的频谱的Rf信号源被连到发送节点和反射节点；(b)将发送节点和反射节点放在由多个隔开的高-高斯永磁铁产生的磁场中。
16.一种用于检测样品中分析物的方法包括(a)提供一种设备，包括(i)多个隔开的产生磁场的永磁铁；(ii)至少一个发送节点，和至少一个与发送节点隔开一个间隙的反射节点被放置在磁场内，发送和反射节点由导电材料组成；(iii)产生具有所选的频谱，被连到发送节点和反射节点的Rf信号源；和(iv)被连到发送节点和反射节点的分析器；(b)将包含分析物的样品放在发送节点和反射节点之间；和(c)利用分析器检测在表征存在分析物的频率上Rf信号幅度的减少。
17.如权利要求16的方法还包括(i)确定在表征存在分析物的频率上Rf信号幅度的减少，和(ii)根据所述的幅度减少确定分析物的浓度。
全文摘要
本发明提供用于非侵入的检测和定量样品中分析物，如血糖的设备。该设备采用一种新型的放大器，利用高－高斯永磁铁(12，14)，使Rf信号能够通过样品(16)传送。从特征频率上Rf信号幅度减少的大小可以确定分析物的浓度。
文档编号A61B5/055GK1414839SQ00818022
公开日2003年4月30日 申请日期2000年12月28日 优先权日1999年12月28日
发明者M·E·福勒 申请人:平迪产品公司