专利名称：新的4′-脱甲基-4′-o-取代的-1-脱氧鬼臼毒衍生物及其几何异构体,制备方法和包含 ...的制作方法
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本发明涉及一种新的4’-脱甲基-4’-O-取代的-1-脱氧鬼臼毒衍生物，它的几何异构体，涉及制备它的方法，和涉及一种包含它的抗癌组合物，所述衍生物由下式(1)表示 其中R表示-A-NH2；-NH-R1；未被取代的或被1-5个C1-4烷氧基取代的苯基-C2-4烯基；未取代的或被氨基或二C1-4烷基氨基取代的苄基；直链或支链的C1-21烷基，C15-21烯基，C15-21链二烯基，C15-21链三烯基，C15-21链四烯基，或C15-21链六烯基，视黄基，C5-15羧基烷基，其中A表示氨基酸残基，-(CH2)n1-；或-(CH2)n2-C6H5，n1表示2-8的整数，n2表示1-4的整数，和R1表示未取代的或被取代基取代的直链的或支链的C1-4烷基，所述取代基选自卤素和羟基；环烷基；卤代乙酰基；烯丙基；未取代的或被取代基取代的苯基，所述取代苯基的取代基选自卤素，C1-4烷氧基，C1-4烷基和C1-4烷硫基；苄基；苯甲酰基；或苯磺酰基。
然而，不同于鬼臼毒，还未进行脱氧鬼臼毒(DPT)和它的衍生物作为抗癌剂的研究。这个化合物的抗癌研究还停留在细胞毒性阶段。SanFeliciano等.，Planta Medica 59，247，1993；Arch.Pharm.327，175，1994；D.B.M.Wickramaratne等.，Planta Medica，61，80，1995；J.J.Chen等，Planta Medica 62，528，1996；和M.Novelo等.，J.Nat.Pro.56(10)，1728，1993报道了这个化合物对肿瘤细胞表现出一种有效的细胞毒性，和R.S.Gupta等.，Cancer Research 43，505-512，1983；和J.D.Loike等.，CancerResearch 38，2688-2693，1978报道了所述细胞毒性通过抑制微管组装引起抑制细胞分裂(IC50；0.6mM)。另外，T.Terada等.，Chem.Pharm.Bull.，40，2720-2727，1992报道了将小鼠白血病细胞系L1210移植到CDF1小鼠中，并且在那种情况下，与阴性对照相比，脱氧鬼臼毒显示了约12％的寿命的延伸作用。
上述报导后，未再进行关于脱氧鬼臼毒衍生物的抗癌活性的研究。这似乎是因为由于其低的生物利用度，脱氧鬼臼毒在动物模型中未显示任何抗癌活性。
本发明涉及一种新的下式(1)的4’-脱甲基-4’-O-取代的-1-脱氧鬼臼毒衍生物，它的几何异构体，涉及一种制备它的方法，和涉及一种包含它的抗癌组合物。 其中R表示-A-NH2；-NH-R1；未被取代的或被1-5个C1-4烷氧基取代的苯基-C2-4烯基；未取代的或被氨基或二C1-4烷基氨基取代的苄基；直链或支链的C1-21烷基，C15-21烯基，C15-21链二烯基，C15-21链三烯基，C15-21链四烯基，或C15-21链六烯基，视黄基，C5-15羧基烷基，其中A表示氨基酸残基，-(CH2)n1-；或-(CH2)n2-C6H5，n1表示2-8的整数，n2表示1-4的整数，和R1表示未取代的或被取代基取代的直链的或支链的C1-4烷基，所述取代基选自卤素和羟基；环烷基；卤代乙酰基；烯丙基；未取代的或被取代基取代的苯基，所述取代苯基的取代基选自卤素，C1-4烷氧基，C1-4烷基和C1-4烷硫基；苄基；苯甲酰基；或苯磺酰基。
因此，本发明的一个目的是提供一种新的上式(1)的4’-脱甲基-4’-O-取代的-1-脱氧鬼臼毒衍生物和它的几何异构体。
本发明的另一个目的是提供一种制备式(1)的化合物和它的几何异构体的方法。
本发明的另一个目的是提供一种抗癌组合物，其包含作为活性成分的式(1)的化合物或它的几何异构体以及药用载体。发明的最佳实施方式在式(1)的化合物中，其中R表示包含双键的基团例如烯基，链二烯，链三烯，链四烯，每个双键可以以顺式或反式的形式存在。因此，在本发明的范围内包括式(1)的化合物的几何异构体。
在取代基A的定义中，“氨基酸残基”表示排除了-COOH基团和-NH2基团的氨基酸部分。优选丙氨酸，亮氨酸，缬氨酸，甘氨酸，丝氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸和酪氨酸的残基。
按照本发明的式(1)的化合物的代表实例如下4’-脱甲基-4’-O-丙氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-亮氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-缬氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-甘氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-丝氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-甲硫氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-苯丙氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-苏氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-酪氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(3-氨基丙酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(4-氨基丁酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(5-氨基戊酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(6-氨基己酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(7-氨基庚酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(8-氨基辛酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(4-氨基苯乙酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-乙基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-异丙基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(2-氯乙基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-环己基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(2-羟乙基)氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；
4’-脱甲基-4’-O-氯乙酰基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-烯丙基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-苯基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(4-氟苯基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(4-甲基苯基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(4-甲硫基苯基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-苄基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-苯甲酰基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-苯磺酰基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(3，4，5-三甲氧基苯基肉桂酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(4-二甲基氨基苯乙酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-乙酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-丙酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-丁酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(3’-甲基丁酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-庚酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-辛酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-癸酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-苯甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-十二烷酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-十四烷酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-十六烷酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式-9’-十六碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-十八烷酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式-9’-十八碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(反式-9’-十八碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式-11’-十八碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4′-脱甲基-4′-O-(反式-11’-十八碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；
4’-脱甲基-4’-O-(顺式，顺式-9’，12’-十八碳二烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(反式，反式-9’，12’-十八碳二烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式-9’，12’，15’-十八碳三烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式-6’，9’，12’-十八碳三烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-二十烷酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式-11’-二十碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(反式-11’-二十碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式，顺式-1 1’，14’-二十碳二烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-□□□-4’-O-(顺式-5’，8’，11’，14’-二十碳四烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-二十二烷酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式-13’-二十二碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式-4’，7’，10’，13’，16’，19’-二十二碳六烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-视黄酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(5’-羧基-戊酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(7’-羧基-庚酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(9′-羧基-壬酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(11’-羧基-十一烷酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(13’-羧基-十三烷酰基)-1-脱氧鬼臼毒；和4’-脱甲基-4’-O-(15’-羧基-十五烷酰基)-1-脱氧鬼臼毒.
根据取代基R，本发明的化合物可分成如下三组(1)其中R是-A-NH2的化合物[下式(1a)的化合物，其中A如前文所定义]；
(2)其中R是-NH-R1的化合物[下式(1b)的化合物，其中R1如前文所定义]；和 (3)化合物，其中R是未取代的或被1-5个C1-4烷氧基取代的苯基C2-4烯基；未取代的或被氨基或二C1-4烷基氨基取代的苄基；直链的或支链的C1- 21烷基，C15-21烯基，C15-21链二烯基，C15-21链三烯基，C15-21链四烯基或C15- 21链六烯基；视黄基；或C5-15羧烷基[下式(1c)的化合物]。 其中A表示氨基酸残基，-(CH2)n1-；或-(CH2)n2-C6H5，其中n1表示2-8的整数，n2表示1-4的整数，R1表示未取代的或被取代基取代的直链的或支链的C1-4烷基，所述取代基选自卤素和羟基；环烷基；卤代乙酰基；烯丙基；未取代的或被取代基取代的苯基，所述取代苯基的取代基选自卤素，C1-4烷氧基，C1-4烷基和C1-4烷硫基；苄基；苯甲酰基；或苯磺酰基和R2表示未取代或被1-5个C1-4烷氧基取代的苯基-C2-4烯基；未被取代的或被氨基或二C1-4烷基氨基取代的苄基；直链或支链的C1-21烷基，C15-21烯基，C15-21链二烯基，C15-21链三烯基，C15-21链四烯基，或C15-21链六烯基；视黄基；或C5-15羧烷基。
制备每种化合物的方法如下。(1)式(1a)的化合物的制备首先，按照已知的方法[参见Laurent，D.等.；J.Med.Chem.，41，4475-4485，1998]，下式(3)的4’-脱甲基-1-脱氧鬼臼毒(DDPT) 从下式(2)的脱氧鬼臼毒(DPT)制得(参见制备1) 然后，将式(3)的DDPT在惰性溶剂中，和任选地在一种缩合剂和一种有机碱的存在下，用下式(4)的化合物酯化 其中A如前文所定义，和BOC表示叔丁氧基羰基，以提供下式(5)的化合物 其中A和BOC如前文所定义。
在制备式(1a)的化合物过程中，式(3)的DDPT的4’-OH不能直接用下式(6)的化合物酯化 因此，通过将氨基保护基，例如叔丁氧基羰基(BOC)引入到式(6)化合物的氨基中来预先制备式(4)的化合物(参见制备2-17和反应流程1)。
在上述反应中可使用的有机碱包括三烷基胺类例如三甲胺，三乙胺，N，N-二异丙基-N-乙胺等，和吡啶类例如吡啶，甲基吡啶，4-二甲基氨基-吡啶等，其中最优选4-二甲基氨基吡啶。可以使用常规的缩合剂，最优选二环己基碳二亚胺(DCC)。
上述反应通常在不负面地影响该反应的溶剂中进行。作为可优选用于该目的的溶剂，可提及的有卤代烷溶剂，苯溶剂，腈溶剂或其它溶剂，例如二氯甲烷，二氯乙烷，丙酮，二噁烷，乙腈，四氢呋喃等。其中特别优选的溶剂是卤代烷溶剂例如二氯甲烷。当在上述反应中该溶剂以无水状态使用时，可提高反应产率。因此，最优选无水二氯甲烷。
当在冷却条件下，而非在室温或加热条件下，实施上述反应时，产率要高得多。
相对于原材料而言，在上述反应中使用的缩合剂和有机碱分别以约1-10摩尔当量，优选5摩尔当量的量使用。
酯化的反应时间典型地为2-3小时。然而，在本反应中，由于当反应时间超过30分钟时形成副产物导致产率突然降低，优选反应约30分钟。
由上述反应制得的式(5)的化合物是新的。
然后，将式(5)的化合物在溶剂中去保护，以提供所需的式(1a)化合物(参见实施例1-14)。
可使用酸，例如盐酸，硫酸，或三氟乙酸，三烷基甲硅烷基卤化物，例如三甲基甲硅烷基碘或三甲基甲硅烷基氯，或金属卤化物，例如氯化铝等来去除保护基例如叔-BOC。
作为溶剂，使用任何不负面地影响该反应的惰性有机溶剂，优选含三氟乙酸的二氯甲烷。(2)式(1b)的化合物的制备在一种惰性溶剂中，并且任选地在一种有机碱的存在下，使式(3)的DDPT与下式(7)的异氰酸酯反应R1-N＝C＝O(7)其中R1表示未取代的或被取代基取代的直链的或支链的C1-4烷基，所述取代基选自卤素和羟基；环烷基；卤代乙酰基；烯丙基；未取代的或被取代基取代的苯基，所述取代苯基的取代基选自卤素，C1-4烷氧基，C1-4烷基和C1-4烷硫基；苄基；苯甲酰基；或苯磺酰基，以提供下式(1b)的化合物(参见实施例15-30) 其中R1如前文所定义。
在上述反应中可使用的有机碱包括三烷基胺类例如三甲胺，三乙胺，N，N-二异丙基-N-乙胺等和吡啶类例如吡啶，甲基吡啶，4-二甲基氨基-吡啶等。其中最优选三乙胺(TEA)。
上述反应通常在不负面地影响该反应的溶剂中进行。作为可优选用于该目的的溶剂，可提及的有卤代烷溶剂，苯溶剂，腈溶剂或其它溶剂，例如二氯甲烷，二氯乙烷，丙酮，二噁烷，乙腈，四氢呋喃等。其中特别优选的溶剂是卤代烷溶剂例如二氯甲烷。当在上述反应中该溶剂以无水状态使用时，可提高反应产率。因此，最优选无水二氯甲烷。
当在冷却条件下，而非在室温或加热条件下，实施上述反应时，产率要高得多。(3)式(1c)的化合物的制备在一种惰性溶剂中，并且任选地在缩合剂和有机碱的存在下，使式(3)的DDPT被下式(8)的化合物酯化R2-COOH(8)其中R2表示未取代的或被1-5个C1-4烷氧基取代的苯基-C2-4烯基；未取代的或被氨基或二C1-4烷基氨基取代的苄基；直链或支链的C1-21烷基，C15-21烯基，C15-21链二烯基，C15-21链三烯基，C15-21链四烯基或C15-21链六烯基；视黄基；或C5-15羧基烷基，以提供下式(1c)的化合物(参见实施例31-68) 其中R2如前文所定义。
上述反应的反应条件与制备式(1a)的化合物的反应条件相同。
在上述方法变型(1)，2)和(3)中获得的终产物可用常规的纯化方法例如重结晶，蒸馏，色谱等进一步纯化。
在下述反应流程1-4中描述了上述方法。反应流程1制备式(4)的化合物的方法 反应流程2制备式(1a)的化合物的方法 反应流程3制备式(1b)的化合物的方法 反应流程4制备式(1c)的化合物的方法 其中A，R1，R2和BOC如前文所定义，TMSI表示三甲基甲硅烷基，DCC表示二环己基碳二亚胺，DMAP表示4-二甲基氨基吡啶，TFA表示三氟乙酸，M.C表示二氯甲烷，和TEA表示三乙胺。
如在下述试验实施例中所证实，本发明式(1)的化合物具有有效的抗癌活性。因此，本发明提供了一种包含式(1)的化合物的抗癌组合物。
当本发明的化合物用于临床目的时，优选每天以每kg体重0.5-5mg，优选1.5-3.5mg的用量给药。然而，对患者的具体给药剂量可随使用的具体化合物、受治患者的体重、性别、卫生状况或饮食、给药的时间或方法，药剂的混合比率，被治疗疾病的严重程度等而改变。
本发明的化合物可以注射液或口服制剂的形式给药。这些制剂可按照常规方法来制备。例如，注射液，用于注射的无菌含水或油状混悬液，可使用合适的分散剂，湿润剂，或悬浮剂按照已知的方法来制备。可用于制备注射液的溶剂包括常规溶剂或悬浮介质例如水，无菌固定油(fixing oil)等。
在下述制备，实施例和试验中将更具体地解释本发明。然而，应理解，不以任何方式将本发明的范围限制于此。制备1合成4’-脱甲基-1-脱氧鬼臼毒(DDPT)按照已知的方法，将脱氧鬼臼毒(DPT)的4-甲氧基选择性地脱甲基化[参见Laurent，D.等.；J.Med.Chem.，41，4475-4485，1998]，以提供脱氧鬼臼毒(DPT)。下面详细描述了反应程序。
将脱氧鬼臼毒(3.98g，10mmol)溶解在无水二氯甲烷(100ml)中，并将温度调至0℃。然后，30分钟内，在搅拌条件下，向其中逐滴加入三甲基甲硅烷基碘(4.25ml，30mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液。将反应物和碳酸钡(2g)加入到丙酮和水(丙酮∶水＝150ml∶150ml)的溶剂混合物(300ml)中，并搅拌30分钟。用二氯甲烷(200ml)萃取该反应混合物。用无水硫酸钠干燥萃取物，并在减压下浓缩。用硅胶柱(3×’20cm)(洗脱液环己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，体积/体积)纯化如此获得的粗产物，以提供2.76g标题化合物。
产率72％1H-NMR(ppm)d 8.24(s，1H)，6.74(s，1H)，6.49(s，1H)，6.24(s，2H)，5.96(d，J＝1.3Hz，1H)，5.94(d，J＝1.3Hz，1H)，4.45(d，J＝4.6Hz，1H)，4.20～4.44(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.64(s，6H)，2.52～3.20(m，4H)IR(KBr，cm-1)；3396，1764制备2合成N-叔-丁氧基羰基-丙氨酸(4-1)将L-丙氨酸(445mg，5mmol)溶解在1N NaOH(17ml)，蒸馏水(9ml)和1，4-二噁烷(17ml)的溶剂混合物中，并冷却至0℃。5分钟内，逐渐加入二-叔-丁基碳酸氢钠(1.2g，5.5mmol)。0℃下搅拌该反应溶液约5分钟，加热至室温，然后进一步搅拌约2小时。在减压下浓缩反应溶液，以去除1，4-二噁烷。向剩余的溶液中加入1N-HCl以使溶液酸化。用乙酸乙酯(30ml×3)萃取剩余的溶液3次。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以提供850mg的标题化合物，其不再纯化。
产率90％1H-NMR(ppm)10.5(br，1H)，5.3(br，1H)，4.64(d，J＝7.5Hz，3H)，1.48(m，1H)，1.46(s，9H)。
IR(KBr，cm-1)；3390，1755，1710制备3合成N-叔-丁氧基羰基-亮氨酸(4-2)除了使用DL-亮氨酸(655mg，5mmol)，实施与制备2相同的程序，以提供1.06g的标题化合物。
产率93％制备4合成N-叔-丁氧基羰基-缬氨酸(4-3)除了使用L-缬氨酸(585mg，5mmol)，实施与制备2相同的程序，以提供966mg的标题化合物。
产率89％制备5合成N-叔-丁氧基羰基-甘氨酸(4-4)除了使用甘氨酸(375mg，5mmol)，实施与制备2相同的程序，以提供805mg的标题化合物。
产率92％制备6合成N-叔-丁氧基羰基-丝氨酸(4-5)除了使用L-丝氨酸(525mg，5mmol)，实施与制备2相同的程序，以提供810mg的标题化合物。
产率79％制备7合成N-叔-丁氧基羰基-甲硫氨酸(4-6)除了使用L-甲硫氨酸(745mg，5mmol)，实施与制备2相同的程序，以提供1.17g的标题化合物。
产率94％制备8合成N-叔-丁氧基羰基-苯丙氨酸(4-7)除了使用L-苯丙氨酸(825mg，5mmol)，实施与制备2相同的程序，以提供1.19g的标题化合物。
产率90％制备9合成N-叔-丁氧基羰基-苏氨酸(4-8)除了使用L-苏氨酸(595mg，5mmol)，实施与制备2相同的程序，以提供900mg的标题化合物。
产率82％制备10合成N-叔-丁氧基羰基-酪氨酸(4-9)除了使用DL-酪氨酸(905mg，5mmol)，实施与制备2相同的程序，以提供913mg的标题化合物。
产率65％制备11合成3-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸(4-10)除了使用3-氨基丙酸(445mg，5mmol)，实施与制备2相同的程序，以提供900mg的标题化合物。
产率95％1H-NMR(ppm)10.1(br，1H)，5.1(br，1H)，3.29(dd，J＝5.8，12.7Hz，2H)，2.56(t，J＝11.7Hz，2H)，1.45(s，9H)。
IR(KBr，cm-1)；3390，1750，1720制备12合成4-叔-丁氧基羰基氨基-丁酸(4-11)除了使用4-氨基丁酸(515mg，5mmol)，实施与制备2相同的程序，以提供954mg的标题化合物。
产率94％制备13合成5-叔-丁氧基羰基氨基-戊酸(4-12)
除了使用5-氨基戊酸(585mg，5mmol)，实施与制备2相同的程序，以提供998mg的标题化合物。
产率92％制备14合成6-叔-丁氧基羰基氨基-己酸(4-13)除了使用6-氨基己酸(655mg，5mmol)，实施与制备2相同的程序，以提供1.04g的标题化合物。
产率90％制备15合成7-叔-丁氧基羰基氨基-庚酸(4-14)除了使用7-氨基庚酸(725mg，5mmol)，实施与制备2相同的程序，以提供1.09g的标题化合物。
产率89％制备16合成8-叔-丁氧基羰基氨基-辛酸(4-15)除了使用8-氨基辛酸(795mg，5mmol)，实施与制备2相同的程序，以提供1.14g的标题化合物。
产率93％制备17合成4-叔-丁氧基羰基氨基-苯乙酸(4-16)除了使用4-氨基苯乙酸(835mg，5mmol)，实施与制备2相同的程序，以提供1.26g的标题化合物。
产率94％实施例1合成4’-脱甲基-4’-O-丙氨酰基-1-脱氧鬼臼毒(1a-1)
向50ml圆底烧瓶中加入4’-脱甲基-1-脱氧鬼臼毒(DDPT，384mg，1mmol)，二环己基碳二亚胺(DCC，1.03g，5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP，306mg，2.5mmol)，然后将其溶解在无水二氯甲烷(20ml)中。在4℃和氮气气氛下，向其中加入N-叔-丁氧基羰基-丙氨酸(189mg，1mmol)，并将得到的混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入蒸馏水(100ml)。用二氯甲烷(100ml)萃取得到的混合物3次。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将得到的粗产物，不经任何纯化过程，直接溶解在含50％三氟乙酸的无水二氯甲烷(20ml)中，并在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩反应溶液，以提供粗产物，其随后用硅胶柱(1×’15cm) (洗脱液二氯甲烷∶甲醇＝9.5∶0.5，体积/体积)纯化，以提供370mg的标题化合物。
产率81.3％1H-NMR(ppm)d 7.67(br，2H，-NH2)，6.65(s，1H)，6.42(s，1H)，6.36(s，2H)，5.94(d，J＝1.3Hz，1H)，5.92(d，J＝1.3Hz，1H)，4.54(d，J＝3.81Hz，1H)，4.36(t，J＝16.3Hz，1H)，3.85(t，J＝16.3Hz，1H)，3.69～3.58(m，7H)，3.02～2.70(m，4H)，1.59(d，J＝5.79Hz，3H)实施例2合成4’-脱甲基-4’-O-亮氨酰基-1-脱氧鬼臼毒(1a-2)除了使用N-叔-丁氧基羰基亮氨酸(231mg，1mmol)，实施与实施例1相同的程序，以提供403mg的标题化合物。
产率81.2％1H-NMR(ppm)d 7.76(br，2H，-NH2)，6.65(s，1H)，6.41(s，1H)，6.36(s，2H)，5.93(d，J＝1.3Hz，1H)，5.91(d，J＝1.3Hz，1H)，4.55(d，J＝3.88Hz，1H)，4.36(t，J＝16.1Hz，1H)，3.84(t，J＝16.1Hz，1H)，3.70～3.50(m，7H)，3.03～2.71(m，4H)，1.90～1.71(m，3H)，1.06(d，J＝5.89Hz，6H)实施例3合成4’-脱甲基-4’-O-缬氨酰基-1-脱氧鬼臼毒(1a-3)
除了使用N-叔-丁氧基羰基缬氨酸(217mg，1mmol)，实施与实施例1相同的程序，以提供406mg的标题化合物。
产率84％1H-NMR(ppm)d 7.76(br，2H，-NH2)，6.64(s，1H)，6.41(s，1H)，6.37(s，2H)，5.93(d，J＝1.3Hz，1H)，5.91(d，J＝1.3Hz，1H)，4.52(d，J＝3.81Hz，1H)，4.37(t，J＝16.3Hz，1H)，3.86(t，J＝16.3Hz，1H)，3.72(s，6H)，3.48(m，1H)，3.03～2.71(m，4H)，2.39(m，1H)，1.06(d，J＝6.99Hz，6H)实施例4合成4’-脱甲基-4’-O-甘氨酰基-1-脱氧鬼臼毒(1a-4)除了使用N-叔-丁氧基羰基甘氨酸(175mg，1mmol)，实施与实施例1相同的程序，以提供366mg的标题化合物。
产率83％1H-NMR(ppm)d 7.68(br，2H，-NH2)，6.66(s，1H)，6.41(s，1H)，6.38(s，2H)，5.94(d，J＝1.3Hz，1H)，5.92(d，J＝1.3Hz，1H)，4.52(d，J＝3.88Hz，1H)，4.38(t，J＝16.1Hz，1H)，3.87(t，J＝16.1Hz，1H)，3.68～3.57(m，8H)，3.07～2.75(m，4H)实施例5合成4’-脱甲基-4’-O-丝氨酰基-1-脱氧鬼臼毒(1a-5)除了使用N-叔-丁氧基羰基丝氨酸(205mg，1mmol)，实施与实施例1相同的程序，以提供334mg的标题化合物。
产率71％1H-NMR(ppm)d 7.67(br，2H，-NH2)，6.68(s，1H)，6.43(s，1H)，6.38(s，2H)，5.94(d，J＝1.3Hz，1H)，5.92(d，J＝1.3Hz，1H)，4.49(d，J＝3.81Hz，1H)，4.34(t，J＝16.9Hz，1H)，4.02～3.58(m，10H)，3.08～2.76(m，4H)实施例6合成4’-脱甲基-4’-O-苯丙氨酰基-1-脱氧鬼臼毒(1a-7)除了使用N-叔-丁氧基羰基苯丙氨酸(265mg，1mmol)，实施与实施例1相同的程序，以提供420mg的标题化合物。
产率79％1H-NMR(ppm)d 7.37～7.18(m，5H)，6.66(s，1H)，6.46(s，1H)，6.38(s，2H)，6.23(br，2H，-NH2)，5.91(s，2H)，4.57(s，1H)，4.47(m，2H)，3.95(m，1H)，3.66(s，6H)，3.37(d，J＝5.66Hz，2H)，3.02～2.71(m，4H)实施例7合成4’-脱甲基-4’-O-酪氨酰基-1-脱氧鬼臼毒(1a-9)除了使用N-叔-丁氧基羰基酪氨酸(281mg，1mmol)，实施与实施例1相同的程序，以提供383mg的标题化合物。
产率70％1H-NMR(ppm)d 6.95(d，J＝8.88Hz，2H)，6.68(d，J＝8.88Hz，2H)，6.65(s，1H)，6.44(s，1H)，6.39(s，2H)，6.24(br，2H，-NH2)，5.92(s，2H)，4.54(s，1H)，4.46(m，1H)，3.95～3.84(m，2H)，3.66(s，6H)，3.04～2.70(m，6H)实施例8合成4’-脱甲基-4’-O-(3-氨基丙酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1a-10)除了使用3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸(189mg，1mmol)，实施与实施例1相同的程序，以提供382mg的标题化合物。
产率84％1H-NMR(ppm)d 7.67(br，2H，-NH2)，6.67(s，1H)，6.46(s，1H)，6.37(s，2H)，5.92(s，2H)，4.56(s，1H)，4.39(m，1H)，3.96(m，1H)，3.68(m，6H)，3.04～2.88(m，6H)，2.49(t，J＝11.7Hz，2H)实施例9合成4’-脱甲基-4’-O-(4-氨基丁酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1a-11)除了使用4-(叔-丁氧基羰基氨基)丁酸(203mg，1mmol)，实施与实施例1相同的程序，以提供385mg的标题化合物。
产率82％
1H-NMR(ppm)d 7.75(br，2H，-NH2)，6.64(s，1H)，6.44(s，1H)，6.36(s，2H)，5.90(s，2H)，4.54(s，1H)，4.32(m，1H)，3.91～3.64(m，7H)，3.10～2.61(m，8H)，2.04(m，2H)实施例10合成4’-脱甲基-4’-O-(5-氨基戊酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1a-12)除了使用5-(叔-丁氧基羰基氨基)戊酸(217mg，1mmol)，实施与实施例1相同的程序，以提供386mg的标题化合物。
产率80％1H-NMR(ppm)d 7.77(br，2H，-NH2)，6.65(s，1H)，6.45(s，1H)，6.39(s，2H)，5.92(s，2H)，4.51(s，1H)，4.38(m，1H)，3.90～3.68(m，7H)，3.09～2.58(m，8H)，1.88(m，4H)实施例11合成4’-脱甲基-4’-O-(6-氨基己酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1a-13)除了使用6-(叔-丁氧基羰基氨基)己酸(231mg，1mmol)，实施与实施例1相同的程序，以提供408mg的标题化合物。
产率82％1H-NMR(ppm)d 7.68(br，2H，-NH2)，6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.92(s，2H)，4.58(s，1H)，4.39(m，1H)，3.90～3.66(m，7H)，3.02～2.54(m，8H)，1.54(m，6H)实施例12合成4’-脱甲基-4’-O-(7-氨基庚酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1a-14)除了使用7-(叔-丁氧基羰基氨基)庚酸(245mg，1mmol)，实施与实施例1相同的程序，以提供404mg的标题化合物。
产率79％1H-NMR(ppm)d 7.78(br，2H，-NH2)，6.65(s，1H)，6.44(s，1H)，6.37(s，2H)，5.93(s，2H)，4.57(s，1H)，4.40(m，1H)，3.89～3.67(m，7H)，2.99～2.54(m，8H)，1.58(m，8H)实施例13合成4’-脱甲基-4’-O-(8-氨基辛酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1a-15)除了使用8-(叔-丁氧基羰基氨基)辛酸(259mg，1mmol)，实施与实施例1相同的程序，以提供405mg的标题化合物。
产率78％1H-NMR(ppm)d 7.69(br，2H，-NH2)，6.64(s，1H)，6.49(s，1H)，6.36(s，2H)，5.91(s，2H)，4.52(s，1H)，4.35(m，1H)，3.89～3.67(m，7H)，3.11～2.58(m，8H)，1.57(m，10H)实施例14合成4’-脱甲基-4’-O-(4-氨基苯乙酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1a-16)除了使用4-(叔-丁氧基羰基氨基)苯乙酸(251mg，1mmol)，实施与实施例1相同的程序，以提供320mg的标题化合物。
产率64％1H-NMR(ppm)d 7.25(d，J＝8.96Hz，2H)，7.05(d，J＝8.96Hz，2H)，6.65(s，1H)，6.50(s，1H)，6.37(s，2H)，5.92(s，2H)，4.59(s，1H)，4.43(m，1H)，3.91～3.82(m，3H)，3.68(s，3H)，3.66(s，3H)，3.01～2.73(m，4H)实施例15合成4’-脱甲基-4’-O-乙基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒(1b-1)向50ml圆底烧瓶中加入4’-脱甲基脱氧鬼臼毒(384mg，1mmol)，异氰酸乙酯(355mg，5mmol)和三乙胺(700ml，5mmol)，然后将其溶解在无水二氯甲烷(20ml)中。在4℃和氮气气氛下，将反应混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入蒸馏水(100ml)。用二氯甲烷(80ml)萃取得到的混合物3次。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将得到的粗产物用硅胶柱(1×’5cm) (洗脱液环己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，体积/体积)纯化，以提供405mg的标题化合物。
产率89％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.51(s，1H)，6.38(s，2H)，5.93(s，2H)，4.96(br，1H，-NH)，4.63(s，1H)，4.45(m，1H)，3.99～3.72(m，8H)，3.14～2.72(m，4H)，1.21(d，J＝6.35Hz，6H)实施例16合成4’-脱甲基-4’-O-异丙基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒(1b-2)除了使用异氰酸异丙基酯(425mg，5mmol)，实施与实施例15相同的程序，以提供370mg的标题化合物。
产率79％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.51(s，1H)，6.38(s，2H)，5.93(s，2H)，4.96(br，1H，-NH)，4.63(s，1H)，4.45(m，1H)，3.99～3.72(m，8H)，3.14～2.72(m，4H)，1.21(d，J＝6.35Hz，6H)实施例17合成4’-脱甲基-4’-O-(2-氯乙基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1b-3)除了使用2-氯乙基异氰酸酯(525mg，5mmol)，实施与实施例15相同的程序，以提供380mg的标题化合物。
产率78％1H-NMR(ppm)d 6.67(s，1H)，6.53(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，2H)，4.92(br，1H，-NH)，4.66(s，1H)，4.43(m，1H)，3.98～3.62(m，9H)，3.24～2.72 (m，6H)实施例18合成4’-脱甲基-4’-O-环己基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒(1b-4)除了使用异氰酸环己酯(125mg，1mmol)，实施与实施例15相同的程序，以提供460mg的标题化合物。
产率90％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.53(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，2H)，5.05(br，1H，-NH)，4.63(s，1H)，4.45(m，1H)，3.98～3.57(m，8H)，3.09～2.71(m，2H)，1.96～1.17(m，10H)实施例19合成4’-脱甲基-4’-O-(2-羟乙基)氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒(1b-5)向50ml圆底烧瓶中加入4’-脱甲基脱氧鬼臼毒(384mg，1mmol)，苯氧基乙酰氯(625ml，5mmol)和三乙胺(700ml，5mmol)，然后将其溶解在无水二氯甲烷(20ml)中。在4℃和氮气气氛下，将反应混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入蒸馏水(100ml)。用二氯甲烷(80ml)萃取得到的混合物3次。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将得到的粗产物溶解在无水乙醇(30ml)中，向其中加入乙醇胺(91.5ml，1.5mmol)，并将该混合物室温下搅拌3小时。在减压下浓缩该反应溶液，并用硅胶柱(1×’5cm) (洗脱液环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，体积/体积)纯化剩余物，以提供245mg的标题化合物。
产率52％1H-NMR(ppm)d 6.68(s，1H)，6.53(s，1H)，6.39(s，2H)，5.93(s，2H)，4.90(br，1H，-NH)，4.60(s，1H)，4.41(m，1H)，3.99～3.62(m，9H)，3.25～2.69(m，6H)实施例20合成4’-脱甲基-4’-O-氯乙酰基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒(1b-6)除了使用氯乙酰基异氰酸酯(119mg，1mmol)，实施与实施例15相同的程序，以提供300mg的标题化合物。
产率60％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.39(s，2H)，5.92(s，2H)，5.12(br，1H，-NH)，4.60(s，1H)，4.41(m，1H)，4.24(s，2H)，3.92～3.69(m，7H)，3.02～2.73(m，4H)实施例21合成4’-脱甲基-4’-O-烯丙基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒(1b-7)除了使用异氰酸烯丙酯(83mg，1mmol)，实施与实施例15相同的程序，以提供160mg的标题化合物。
产率34％
1H-NMR(ppm)d 6.64(s，1H)，6.52(s，1H)，6.36(s，2H)，5.91～5.80(m，3H)，4.91(br，1H，-NH)，5.32(d，J＝16.5Hz，1H)，5.21(d，J＝9.2Hz，1H)，4.61(s，1H)，4.40(m，1H)，3.92～3.59(m，9H)，3.00～2.77(m，4H)实施例22合成4’-脱甲基-4’-O-苯基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒(1b-8)除了使用异氰酸苯酯(119mg，1mmol)，实施与实施例15相同的程序，以提供440mg的标题化合物。
产率88％1H-NMR(ppm)d 6.96～7.60(m，5H)，6.65(s，1H)，6.52(s，1H)，6.38(s，2H)，5.93(s，2H)，5.09(br，1H，-NH)，4.59(s，1H)，4.40(m，1H)，3.93～3.71(m，7H)，3.01～2.73(m，4H)实施例23合成4’-脱甲基-4’-O-(4-氟苯基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1b-9)除了使用4-氟苯基异氰酸酯(137mg，1mmol)，实施与实施例15相同的程序，以提供450mg的标题化合物。
产率87％1H-NMR(ppm)d 7.58(d，J＝9.12Hz，2H)，6.91(d，J＝9.12Hz，2H)，6.64(s，1H)，6.51(s，1H)，6.39(s，2H)，5.92(s，2H)，5.06(br，1H，-NH)，4.58(s，1H)，4.43(m，1H)，3.91～3.70(m，7H)，3.03～2.77(m，4H)实施例24合成4’-脱甲基-4’-O-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1b-10)除了使用4-甲氧基苯基异氰酸酯(149mg，1mmol)，实施与实施例15相同的程序，以提供450mg的标题化合物。
产率85％1H-NMR(ppm)d 6.79(d，J＝9.32Hz，2H)，6.65(s，1H)，6.56(d，J＝9.32Hz，2H)，6.52(s，1H)，6.38(s，2H)，5.93(s，2H)，5.09(br，1H，-NH)，4.52(s，1H)，4.43(m，1H)，3.98～3.73(m，10H)，3.01～2.77(m，4H)实施例25合成4’-脱甲基-4’-O-(4-甲基苯基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1b-11)除了使用4-甲基苯基异氰酸酯(133mg，1mmol)，实施与实施例15相同的程序，以提供410mg的标题化合物。
产率80％1H-NMR(ppm)d 6.93(d，J＝9.19Hz，2H)，6.64(s，1H)，6.56(d，J＝9.19Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.39(s，2H)，5.92(s，2H)，5.11(br，1H，-NH)，4.50(s，1H)，4.40(m，1H)，3.93～3.71(m，7H)，3.03～2.78(m，4H)，2.31(s，3H)实施例26合成4’-脱甲基-4’-O-(4-甲硫基苯基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1b-12)除了使用4-甲硫基苯基异氰酸酯(165mg，1mmol)，实施与实施例15相同的程序，以提供430mg的标题化合物。
产率78％1H-NMR(ppm)d 7.13(d，J＝9.23Hz，2H)，6.66(s，1H)，6.57(d，J＝9.23Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.37(s，2H)，5.92(s，2H)，5.13(br，1H，-NH)，4.49(s，1H)，4.39(m，1H)，3.91～3.69(m，7H)，3.03～2.79(m，4H)，2.4(s，3H)实施例27合成4’-脱甲基-4’-O-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1b-13)除了使用2-甲氧基苯基异氰酸酯(149mg，1mmol)，实施与实施例15相同的程序，以提供460mg的标题化合物。
产率87％1H-NMR(ppm)d 6.6～6.8(m，5H)，6.64(s，1H)，6.52(s，1H)，6.39(s，2H)，5.92(s，2H)，5.10(br，1H，-NH)，4.51(s，1H)，4.41(m，1H)，3.91～3.71(m，7H)，2.99～2.76(m，4H)实施例28合成4’-脱甲基-4，-O-苄基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒(1b-14)除了使用异氰酸苄酯(133mg，1mmol)，实施与实施例15相同的程序，以提供410mg的标题化合物。
产率80％1H-NMR(ppm)d 7.14～7.02(m，5H)，6.65(s，1H)，6.52(s，1H)，6.39(s，2H)，5.93(s，2H)，5.11(br，1H，-NH)，4.52(s，1H)，4.41(m，1H)，4.22(s，2H)，3.92～3.71(m，7H)，3.01～2.76(m，4H)实施例29合成4’-脱甲基-4’-O-苯甲酰基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒(1b-15)除了使用苯甲酰基异氰酸酯(147mg，1mmol)，实施与实施例15相同的程序，以提供380mg的标题化合物。
产率71％1H-NMR(ppm)d 7.95～7.44(m，5H)，6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，2H)，4.52(s，1H)，4.40(m，1H)，3.91～3.73(m，7H)，3.02～2.77(m，4H)实施例30合成4’-脱甲基-4’-O-苯磺酰基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒(1b-16)除了使用苯磺酰基异氰酸酯(183mg，1mmol)，实施与实施例15相同的程序，以提供306mg的标题化合物。
产率54％1H-NMR(ppm)d 7.93～7.30(m，5H)，6.65(s，1H)，6.52(s，1H)，6.37(s，2H)，5.93(s，2H)，4.50(s，1H)，4.41(m，1H)，3.92～3.73(m，7H)，3.00～2.77(m，4H)实施例31合成4’-脱甲基-4’-O-(3，4，5-三甲氧基苯基肉桂酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-1)向50ml圆底烧瓶中加入4’-脱甲基脱氧鬼臼毒(384mg，1mmol)，二环己基碳二亚胺(206mg，1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(61.1mg，0.5mmol)，然后将其溶解在无水二氯甲烷(20ml)中。在4℃和氮气气氛下，向其中加入3，4，5-三甲氧基肉桂酸(238mg，1mmol)，并将混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入蒸馏水(100ml)。用二氯甲烷(80ml)萃取得到的混合物3次。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将得到的粗产物用硅胶柱(1×’5cm) (洗脱液环己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，体积/体积)纯化，以提供540mg的标题化合物。
产率89％1H-NMR(ppm)d 7.77(d，J＝15.7Hz，1H)，6.81(s，2H)，6.67(s，1H)，6.61(d，J＝15.7Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.42(s，2H)，5.95(s，2H)，4.66(s，1H)，4.50(m，1H)，4.16～3.99(m，1H)，3.83(s，9H)，3.66(s，6H)，3.08～2.74(m，4H)实施例32合成4’-脱甲基-4’-O-(4-二甲基氨基苯乙酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-2)除了使用4-二甲基氨基苯乙酸(179mg，1mmol)，实施与实施例31相同的程序，以提供425mg的标题化合物。
产率80％1H-NMR(ppm)d 7.28(d，J＝8.77Hz，2H)，7.08(d，J＝8.77Hz，2H)，6.66(s，1H)，6.51(s，1H)，6.36(s，2H)，5.94(s，2H)，5.09(br，1H，-NH)，4.63(s，1H)，4.46(m，1H)，3.90～3.81(m，3H)，3.66(s，3H)，3.64(s，3H)，3.19～2.68(m，10H)实施例33合成4’-脱甲基-4’-O-乙酰基-1-脱氧鬼臼毒(1c-3)向50ml圆底烧瓶中加入4’-脱甲基脱氧鬼臼毒(384mg，1mmol)，二环己基碳二亚胺(247mg，1.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(49mg，0.4mmol)和乙酸(72mg，1.2mmol)，然后将其溶解在无水二氯甲烷(20ml)中。在0℃下将得到的混合物搅拌2小时。过滤该反应混合物，并向其中加入蒸馏水(100ml)。用二氯甲烷(100ml)萃取得到的混合物3次。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将得到的粗产物用硅胶柱(1×’15cm) (洗脱液环己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，体积/体积)纯化，以提供362mg的标题化合物。
产率85％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.29(s，3H)实施例34合成4’-脱甲基-4’-O-丙酰基-1-脱氧鬼臼毒(1c-4)除了使用丙酸(89mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供365mg的标题化合物。
产率83％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.29(s，q，J＝7.65Hz，2H)，1.24(t，J＝7.65Hz，3H)实施例35合成4’-脱甲基-4’-O-丁酰基-1-脱氧鬼臼毒(1c-5)除了使用丁酸(106mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供409mg的标题化合物。
产率90％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.55(s，t，J＝7.38Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.02(t，J＝7.38Hz，3H)实施36合成4’-脱甲基-4’-O-(3’-甲基丁酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-6)除了使用3’-甲基丁酸(122mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供412mg的标题化合物。
产率88％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.24(d，J＝5.67Hz，2H)，2.10～2.22(m，1H)，1.06(s，3H)，0.99(s，3H)实施例37合成4’-脱甲基-4’-O-庚酰基-1-脱氧鬼臼毒(1c-7)除了使用庚酸(156mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供456mg的标题化合物。
产率92％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.55(t，J＝7.1Hz，2H)，1.55～1.72(m，2H)，1.30(s，br，4H)，0.88(t，J＝5.94Hz，3H)实施例38合成4’-脱甲基-4’-O-辛酰基-1-脱氧鬼臼毒(1c-8)除了使用辛酸(173mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供434mg的标题化合物。
产率85％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.38Hz，2H)，1.56～1.73(m，2H)，1.30(s，br，8H)，0.87(t，J＝3.42Hz，3H)实施例39合成4’-脱甲基-4’-O-癸酰基-1-脱氧鬼臼毒(1c-9)除了使用癸酸(206mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供468mg的标题化合物。
产率87％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55～1.72(m，2H)，1.23(s，br，12H)，0.92(t，J＝5.4Hz，3H)实施例40合成4’-脱甲基-4’-O-苯甲酰基-1-脱氧鬼臼毒(1c-10)除了使用苯甲酸(146mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供405mg的标题化合物。
产率83％1H-NMR(ppm)d 8.15(d，J＝8.1Hz，2H)，7.4～7.6(m，3H)，6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)实施例41合成4’-脱甲基-4’-O-十二烷酰基-1-脱氧鬼臼毒(1c-11)除了使用十二酸(240mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供515mg的标题化合物。
产率91％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55～1.72(m，2H)，1.23(s，br，12H)，0.88(t，J＝5.4Hz，3H)实施例42合成4’-脱甲基-4’-O-十四烷酰基-1-脱氧鬼臼毒(1c-12)除了使用十四烷酸(273mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供594mg的标题化合物。
产率90％
1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.53(s，1H)，6.38(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55～1.72(m，2H)，1.25(s，br，20H)，0.88(t，J＝5.4Hz，3H)实施例43合成4’-脱甲基-4’-O-十六烷酰基-1-脱氧鬼臼毒(1c-13)除了使用十六烷酸(307mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供529mg的标题化合物。
产率85％1H-NMR(ppm)d 6.63(s，1H)，6.50(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55～1.72(m，2H)，1.25(s，br，24H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)实施例44合成4’-脱甲基-4’-O-(顺式-9’-十六碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-14)除了使用顺式-9’-十六碳烯酸(304mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供508mg的标题化合物。
产率82％1H-NMR(ppm)d 6.63(s，1H)，6.50(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，5.28(m，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.99(s，br，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.30(s，br，18H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)实施例45合成4’-脱甲基-4’-O-十八烷酰基-1-脱氧鬼臼毒(1c-15)除了使用十八烷酸(341mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供507mg的标题化合物。
产率78％
1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.57(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55～1.72(m，2H)，1.25(s，br，28H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)实施例46合成4’-脱甲基-4’-O-(顺式-9’-十八碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-16)除了使用顺式-9’-十八碳烯酸(339mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供5128mg的标题化合物。
产率79％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.38(s，2H)，5.34(t，J＝4.68Hz，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.98(s，br，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.27(s，br，20H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)实施例47合成4’-脱甲基-4’-O-(反式-9’-十八碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-17)除了使用反式-9’-十八碳烯酸(339mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供486mg的标题化合物。
产率75％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，5.30～5.45(m，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.98(s，br，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，20H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)实施例48合成4’-脱甲基-4’-O-(顺式-11’-十八碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-18)除了使用顺式-11’-十八碳烯酸(339mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供473mg的标题化合物。
产率73％
1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.38(s，2H)，5.91(s，br，2H)，5.34(t，J＝4.68，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.98(s，br，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.27(s，br，20H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)实施例49合成4’-脱甲基-4’-O-(反式-11’-十八碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-19)除了使用反式-11’-十八碳烯酸(339mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供492mg的标题化合物。
产率76％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.50(s，1H)，6.37(s，2H)，5.90(s，br，2H)，5.30～5.45(m，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.98(s，br，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，20H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)实施例50合成4’-脱甲基-4’-O-(顺式-9’，12’-十八碳二烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-20)除了使用顺式-9’，12’-十八碳二烯酸(336mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供504mg的标题化合物。
产率78％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，5.30～5.41(m，4H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，6H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，2.00～2.15(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，20H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)实施例51合成4’-脱甲基-4’-O-(反式-9’，12’-十八碳二烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-21)除了使用反式-9’，12’-十八碳二烯酸(336mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供485mg的标题化合物。
产率75％
1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.38(s，2H)，5.92(s，br，2H)，5.30～5.45(m，4H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.02～2.54(m，6H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，2.00～2.15(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，20H)，0.88(t，J＝6.1Hz，3H)实施例52合成4’-脱甲基-4’-O-(顺式-9’，12’，15’-十八碳三烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-22)除了使用顺式-9’，12’，15’-十八碳三烯酸(334mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供464mg的标题化合物。
产率72％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.50(s，1H)，6.36(s，2H)，5.91(s，br，2H)，5.35(s，br，6H)，4.62(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.02～2.54(m，8H)，2.56(t，J＝7.1Hz，2H)，2.00～2.15(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，20H)，0.96(t，J＝7.1Hz，3H)实施例53合成4’-脱甲基-4’-O-(顺式-6’9’12’-十八碳三烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-23)除了使用顺式-6’，9’，12’-十八碳三烯酸(334mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供451mg的标题化合物。
产率70％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.38(s，2H)，5.93(s，br，2H)，5.25～5.39(m，6H)，4.62(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.02～2.54(m，8H)，2.59(t，J＝7.1Hz，2H)，2.00～2.15(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，10H)，0.96(t，J＝7.1Hz，3H)实施例54合成4’-脱甲基-4’-O-二十烷酰基-1-脱氧鬼臼毒(1c-24)除了使用二十酸(375mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供536mg的标题化合物。
产率79％1H-NMR(ppm)d 6.64(s，1H)，6.50(s，1H)，6.38(s，2H)，5.90(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，32H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)实施例55合成4’-脱甲基-4’-O-(顺式-11’-二十碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-25)除了使用顺式-11’-二十碳烯酸(372mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供541mg的标题化合物。
产率80％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.37(s，2H)，5.92(s，br，2H)，5.34(t，J＝4.68Hz，2H)，4.63(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.57(t，J＝7.3Hz，2H)，1.95～2.05(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.29(s，br，28H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)实施例56合成4’-脱甲基-4’-O-(反式-11’-二十碳烯酰基-1-脱氧鬼臼毒(1c-26)除了使用反式-11’-二十碳烯酸(372mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供561mg的标题化合物。
产率83％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.50(s，1H)，6.37(s，2H)，5.90(s，br，2H)，5.30～5.45(m，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，6H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，2.00～2.15(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，24H)，0.88(t，J＝5.4Hz，3H)实施例57合成4’-脱甲基-4’-O-(顺式-11’，1 4’-二十碳二烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-27)除了使用顺式-11’，14’-二十碳二烯酸(370mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供580mg的标题化合物。
产率86％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，5.30～5.41(m，4H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，6H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，2.00～2.15(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，24H)，0.88(t，J＝5.4Hz，3H)实施例58合成4’-脱甲基-4’-O-(顺式-5’8’11’14’-二十碳四烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-28)除了使用顺式-5’，8’，11’，14’-二十碳四烯酸(365mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供590mg的标题化合物。
产率88％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.38(s，2H)，5.92(s，br，2H)，5.2～5.6(m，8H)，4.63(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，10H)，2.59(t，J＝7.3Hz，2H)，1.95～2.25(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.29(s，br，28H)，0.88(t，J＝5.4Hz，3H)实施例59合成4’-脱甲基-4’-O-二十二烷酰基-1-脱氧鬼臼毒(1c-29)除了使用二十二烷酸(408mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供558mg的标题化合物。
产率79％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.38(s，2H)，5.93(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.57(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55～1.72(m，2H)，1.00～1.4(m，36H)，0.88(t，J＝5.4Hz，3H)实施例60合成4’-脱甲基-4’-O-(顺式-13’-二十二碳烯酰基-1-脱氧鬼臼毒(1c-30)
除了使用顺式-13’-二十二碳烯酸(408mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供530mg的标题化合物。
产率75％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.37(s，2H)，5.92(s，br，2H)，5.34(t，J＝4.68Hz，2H)，4.63(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.57(t，J＝7.3Hz，2H)，1.95～2.05(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.29(s，br，32H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)实施例61合成4’-脱甲基-4’-O-(顺式-4’，7’，10’，13’，16’，19’-二十二碳六酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-31)除了使用顺式-4’，7’，10’，13’，16’，19’-二十二碳六烯酸(cis-4’，7’，10’，13’，16’，19’-docohexaenoic acid)(396mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供633mg的标题化合物。
产率91％1H-NMR(ppm)d 6.67(s，1H)，6.53(s，1H)，6.38(s，2H)，5.93(s，br，2H)，5.28～5.6(m，12H)，4.63(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，14H)，2.4～2.6(m，2H)，2.0～2.2(m，2H)，1.80～2.00(m，2H)，0.97(t，J＝7.1Hz，3H)实施例62合成4’-脱甲基-4’-O-视黄酰基-1-脱氧鬼臼毒(1c-32)除了使用视黄酸(360mg，1.2mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供500mg的标题化合物。
产率75％1H-NMR(ppm)d 6.8～7.05(m，1H)，6.66(s，1H)，6.53(s，1H)，6.40(s，2H)，6.1～6.45(m，5H)，5.92(s，br，2H)，4.63(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.69(s，6H)，3.02～2.5(m，4H)，2.38(s，3H)，2.01(s，br，5H)，1.72(s，3H)，1.4～1.6(m，2H)，1.26(s，br，2H)，1.03(s，6H)实施例63合成4’-脱甲基-4’-O-(5’-羧基-戊酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-33)除了使用己二酸(480mg，3.6mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供368mg的标题化合物。
产率70％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.36(s，2H)，5.93(s，br，2H)，4.63(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.02～2.5(m，6H)，2.3～2.5(m，2H)，1.7～1.9(m，4H)实施例64合成4’-脱甲基-4’-O-(7’-羧基-庚酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-34)除了使用辛二酸(626mg，3.6mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供351mg的标题化合物。
产率65％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.50(s，1H)，6.36(s，2H)，5.92(s，br，2H)，4.59(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.02～2.5(m，4H)，2.56(t，J＝7.1Hz，2H)，2.33(t，J＝7.1Hz，2H)，1.55～1.8(m，2H)，1.31(s，br，8H)实施例65合成4’脱甲基-4’O-(9’-羧基-壬酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-35)除了使用癸二酸(727mg，3.6mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供358mg的标题化合物。
产率63％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.36(s，2H)，5.92(s，br，2H)，4.59(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.02～2.5(m，4H)，2.56(t，J＝7.1Hz，2H)，2.33(t，J＝7.1Hz，2H)，1.55～1.8(m，2H)，1.31(s，br，12H)实施例66合成4’-脱甲基-4’-O-(11’-羧基-十一烷酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-36)除了使用十二双酸(828mg，3.6mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供370mg的标题化合物。
产率62％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.37(s，2H)，5.92(s，br，2H)，4.60(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.02～2.5(m，4H)，2.57(t，J＝7.1Hz，2H)，2.34(t，J＝7.1Hz，2H)，1.55～1.8(m，2H)，1.31(s，br，16H)实施例67合成4’-脱甲基-4’-O-(13’-羧基-十三烷酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-37)除了使用十四烷二酸(929mg，3.6mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供374mg的标题化合物。
产率60％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.38(s，2H)，5.93(s，br，2H)，4.60(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.69(s，6H)，3.02～2.5(m，4H)，2.57(t，J＝7.1Hz，2H)，2.34(t，J＝7.1Hz，2H)，1.55～1.8(m，2H)，1.31(s，br，20H)实施例68合成4’-脱甲基-4’-O-(15’-羧基-十五烷酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1c-38)除了使用十六烷二酸(1030mg，3.6mmol)，实施与实施例33相同的程序，以提供411mg的标题化合物。
产率63％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.37(s，2H)，5.93(s，br，2H)，4.63(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.02～2.5(m，4H)，2.57(t，J＝7.1Hz，2H)，2.33(t，J＝7.1Hz，2H)，1.55～1.8(m，2H)，1.31(s，br，24H)试验1对A549和SK-MEL-2细胞的细胞毒性试验按照Sulfrhodamine-B(SRB)的方法，用人肺癌A549和SK-MEL-2确定本发明化合物的细胞毒性，该方法于1989年由NCI开发，以在体外确定药物的抗癌活性。
使用0.5％的胰蛋白酶-EDTA溶液，用于本试验的细胞分离自一个表面，并以5×104细胞/ml的密度悬浮于该溶液中。将细胞混悬液以180/孔的量加入到96-孔培养板中，并在37℃的5％CO2培养箱中孵育24小时。将样品溶解在二甲基亚砜中，然后在试验前，预先用蒸馏水稀释三次。将41个样品制成4种类型的终浓度，即0.1，0.03，0.01和0.003mg/ml培养基。将稀释的样品溶液以20μl/孔的量加入到96-孔培养板中，并在37℃的CO2培养箱中孵育48小时。在加入样品时，取Tz(时间0)板。去除Tz板的培养基，并且在孵育后完成每个培养板。以50ml/孔的量加入10％三氟乙酸(TCA)，并在4℃静置1小时以将细胞固定在培养板的底面上。细胞被固定后，用水洗涤培养板5-6次，以完全去除残留的TCA溶液，然后在室温下干燥以完全去除水分。向完全干燥的培养板中以50ml/孔的量加入一种染料溶液，其中0.4％SRB溶解在1％乙酸溶液中。将细胞染色30分钟，并用1％乙酸溶液洗涤5-6次，以去除未附着到细胞上的SRB。染色处理后，再将培养板在室温下干燥。向其中加入100ml的10mM Tris溶液，以溶解染料，然后用微量培养板读数器在520nm确定O.D.(光密度)。
如下计算对癌细胞的ED50值。当通过加入样品开始孵育时，分析SRB蛋白的量。将这个数量命名为时间0(Tz)。将获自未用样品处理的组的O.D.值命名为对照组(C)，将获自用样品处理的组的O.D.值命名为试验组(T)。
按照下述等式，从Tz，C和T值计算化合物的细胞毒性的程度。
即，如果Tz≥T，则通过下式计算细胞毒性的程度(T-Tz)/(C-Tz)×100(％)，和如果Tz＜T，则通过下式计算细胞毒性的程度(T-Tz)/Tz×100(％)。
从如此获得的数值，利用Excel程序回归函数计算ED50值，其被定义为癌细胞的生长被抑制50％的浓度。下表1显示了式(1a)和(1b)的化合物对A549细胞的试验结果，表2显示了式(1c)的化合物对A549和SK-MEL-2细胞的试验结果。试验2对于移植了Lewis肺癌细胞(LLC)的BDF1小鼠的抗癌试验为了评价本发明化合物的抗癌活性，将LLC-小鼠的肺癌细胞移植到BDF1小鼠的皮下区，以诱导实体癌。将测试化合物腹膜注射于此，并观察实体癌大小的抑制程度。分别进行式(1a)和(1b)的化合物的试验以及式(1c)的化合物的试验。试验2-1[式(1a)和(1b)的化合物]将健康状况良好，购自Korea Biolink Co.，的雄性BDF1小鼠(重18-25g)用作测试动物。
将小鼠饲养在温度控制在23-24℃的地方，同时随意提供以水和饲料。关于饲料，使用不含抗生素的适于小鼠的饲料。取C57BL/6小鼠的皮下组织，该组织包含在其中培养了14天的细胞。以5ml/g的量向组织中加入无菌冷却的生理盐水，以制备细胞混悬液。将0.2ml的该细胞混悬液抑制到BDF1小鼠腋窝的皮下区域。
每组包括5只小鼠。移植24小时后，将每种式(1a)和(1b)的测试化合物溶解在4％Tween 80中，并以0.2ml的量和0.06mmole/kg/天的浓度腹膜注射(即，0.06mmole的每种测试化合物溶解在10ml的4％Tween 80中，然后将0.2ml得到的溶液腹膜注射到小鼠中)。阴性对照组仅注射4％Tween 80，阳性对照组注射相同摩尔的足叶乙苷(36mg/kg)。从移植癌症算起，在第1，2，4，7和8天共进行5次注射。
在给药的第14-16天，通过测量对照和测试组癌症的体积确定抗癌作用，然后如下计算。
癌症的体积(mm3)＝长度(mm)×宽度2(mm2)/2癌生长的抑制率(％)＝(C-T)×100(％)/C其中C表示对照组的癌症的平均体积(mm3)，和T表示测试组的癌症的平均体积(mm3)。
结果示于下表1中。试验2-2[式(1c)的化合物]将式(1c)的化合物分成DDPT的有机酸酯(式1c-3～13，15，24，29)，不饱和的脂肪酸(C-18)酯(式1c-16～23)，不饱和的脂肪酸(C-16，20或22)酯(式1c-14，25～28，31)，和二羧酸酯(式1c-33～38)。
在本试验中所用的小鼠和LLC细胞的移植与上述试验2-1相同。
每组包括5只小鼠。移植24小时后，将式(1c)的化合物溶解含5％DMSO，20％Tween 80和75％生理盐水的溶解助剂(dissolution aid)中。在移植后24小时，腹膜注射该化合物的预定量(d1＝1天)。然后，通过观察小鼠的体重变化控制给药时间。每种化合物的给药量和给药时间示于表3a～3d。阴性对照组仅注射0.2ml的溶剂助剂，阳性对照组注射足叶乙苷(36mg/kg)3次(d1，d5和d9)。在给药的第14-16天，通过测量对照和测试组癌症的体积确定抗癌作用，然后按照与试验2-1相同的方法计算。
结果示于下表3a～3d。表1式(1a)和(1b)的化合物对A549细胞的细胞毒性和对小鼠的抗癌作用
-未测试A549人肺癌细胞LLC小鼠肺癌细胞表2式(1c)的化合物对A549和SK-MEL-2细胞的细胞毒性
SK-MEL-2小鼠皮肤癌细胞表3aDDPT的有机酸酯对小鼠的抗癌作用
表3bDDPT的不饱和脂肪酸(C-18)酯的抗癌作用
表3cDDPT的不饱和脂肪酸(C-16，20或22)酯的抗癌作用
表3dDDPT的二羧酸酯的抗癌作用
Con溶解助剂d1～13癌细胞移植后的时间TV癌症的体积(mm3)SD标准偏差IR癌症生长的抑制率(％)从上述结果可看出，本发明的化合物通常显示对A549和SK-MEL-2细胞的有效的细胞毒性。
在式(1a)和(1b)的化合物中，4’-脱甲基-4’-O-丙氨酰基-(1a-1)、4’-脱甲基-4’-O-亮氨酰基-(1a-2)、4’-脱甲基-4’-O-丝氨酰基-(1a-5)、4’-脱甲基-4’-O-(2-羟乙基)氨基甲酰基-(1b-5)、4’-脱甲基-4’-O-(2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-(1b-13)、4’-脱甲基-4’-O-苄基-氨基甲酰基-(1b-14)、4’-脱甲基-4’-O-苯磺酰基氨基甲酰基-(1b-16)的化合物等显示比DPT更强的细胞毒性，并且确定了大多数式(1a)和(1b)的化合物具有75～100nM的ED50值。那些对A549和SK-MEL-2细胞具有0.1μg/ml或更低ED50值的式(1c)的化合物分别计为16和22，那些化合物在表2中以斜体并且粗体标记。这种有效的细胞毒性表示本发明的化合物在临床领域可被用作一种有用的抗癌试剂。
另外，表1说明式(1a)和(1b)的化合物显示比DPT的对照化合物(60％)对移植了Lewis肺癌细胞(LLC)的BDF1小鼠更高的抑制率(％)。具体地，4’-脱甲基-4′-O-(2-亮氨酰基)-(1a-2，88％)，4′-脱甲基-4′-O-(6-氨基己酰基)-(1a-13，85％)，4’-脱甲基-4’-O-(异丙基氨基甲酰基)-(1b-2，90％)和4’-脱甲基-4’-O-(2-羟乙基-氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒(1b-5，95.1％)表现与足叶乙苷相同程度的抗癌活性，所述足叶乙苷目前在临床上用作抗癌剂。在化合物中的有机酸，不饱和脂肪酸或二羧酸通过一个酯键(表3)与DDPT相结合的情况下，总共36个测试化合物中的12个化合物显示比足叶乙苷更强的抗癌作用。具体地，如从表3b和3c中看出，大多数的DDPT不饱和脂肪酸酯显示比足叶乙苷更佳的抗癌作用。
我们不能从上述结果确定本发明化合物的化学结构与抗癌活性之间的任何关系。然而，认为本发明的化合物显示比4-脱甲基-1-脱氧鬼臼毒更佳的抗癌活性，是由于前者改善的水溶性使其比后者具有更高的生物利用度。具体地，与DPT或DDPT的原材料相比，分子中具有不饱和脂肪酸的化合物显示下述优势。第一，由于不饱和基团，可增加水溶性。这使得该化合物克服DPT或DDPT具有低水溶性并且因此不能被过多给药的缺点。第二，由于该化合物不具有通常已知被体内的代谢过程容易地排出的甲氧基或苯基，则可延长在血液中的保留时间。第三，比正常细胞生长更迅速的癌细胞可更快从胞外区域吸收对于细胞生长必需的脂肪酸。在这个过程中，癌细胞可选择性吸收具有必需脂肪酸的相对庞大的物质。试验4给药期间的体重变化作为毒性的一个指标，与足叶乙苷的对照化合物相比，记录式(1a)和(1b)的化合物给药期间的体重变化。如从下表4中可看出，它们表现相似的行为。表4自癌细胞移植后8天内的小鼠的体重变化(g)
con.阴性对照，DPT.脱氧鬼臼毒，Eto阳性对照(足叶乙苷)，和天癌细胞移植后所过的时间上述结果表示与对照组相比，使用化合物1a-14的情况下，观察到了约0.5g/小鼠的体重损失，在其它情况中未观察到体重损失。因此，这些化合物极可能不具有或具有极低的对机体的毒性。
如上所说明，本发明的化合物通常具有与阳性对照—足叶乙苷相似或比其更强的抗癌作用，因此，鉴于剂量或制剂的方面，其预期为一种有效的抗癌试剂。即，由于易于合成，本发明的化合物是廉价的，并由于高的溶解度，本发明的化合物具有容易配制的优点。
工业适用性从上述结果可以看出，按照本发明的式(1)的化合物显示强有力的抗癌活性。特别地，它显示对A549和SK-MEL-2的癌细胞强烈的细胞毒性，并且还显示对实体癌强烈的抑制率，所述实体癌是通过将LLC细胞移植到小鼠的皮下区域诱导形成的。本发明的化合物可用相对容易的方法制备，并具有良好的溶解性，并因此可有利地应用于制剂例如注射剂。
权利要求
1.一种下式(1)的化合物 其中R表示-A-NH2；-NH-R1；未被取代的或被1-5个C1-4烷氧基取代的苯基-C2-4烯基；未取代的或被氨基或二C1-4烷基氨基取代的苄基；直链或支链的C1-21烷基，C15-21烯基，C15-21链二烯基，C15-21链三烯基，C15-21链四烯基，或C15-21链六烯基，视黄基，C5-15羧基烷基，其中A表示氨基酸残基，-(CH2)n1-；或-(CH2)n2-C6H5，n1表示2-8的整数，n2表示1-4的整数，和R1表示未取代的或被取代基取代的直链的或支链的C1-4烷基，所述取代基选自卤素和羟基；环烷基；卤代乙酰基；烯丙基；未取代的或被取代基取代的苯基，所述取代苯基的取代基选自卤素，C1-4烷氧基，C1-4烷基和C1-4烷硫基；苄基；苯甲酰基；或苯磺酰基，或其几何异构体。
2.权利要求1的化合物，其选自4’-脱甲基-4’-O-丙氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-亮氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-缬氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-甘氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-丝氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-甲硫氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-苯丙氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-苏氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-酪氨酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(3-氨基丙酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(4-氨基丁酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(5-氨基戊酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(6-氨基己酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(7-氨基庚酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(8-氨基辛酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(4-氨基苯乙酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-乙基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-异丙基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(2-氯乙基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-环己基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(2-羟乙基)氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-氯乙酰基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-烯丙基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-苯基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(4-氟苯基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(4-甲基苯基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(4-甲硫基苯基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-苄基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-苯甲酰基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-苯磺酰基氨基甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(3，4，5-三甲氧基苯基肉桂酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(4-二甲基氨基苯乙酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-乙酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-丙酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-丁酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(3’-甲基丁酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-庚酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-辛酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-癸酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-苯甲酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-十二烷酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-十四烷酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-十六烷酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式-9’-十六碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-十八烷酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式-9’-十八碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(反式-9’-十八碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式-11’-十八碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4′-脱甲基-4′-O-(反式-11’-十八碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式，顺式-9’，12’-十八碳二烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(反式，反式-9’，12’-十八碳二烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式-9’，12’，15’-十八碳三烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式-6’，9’，12’-十八碳三烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-二十烷酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式-11’-二十碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(反式-11’-二十碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式，顺式-11’，14’-二十碳二烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式-5’，8’，11’，14’-二十碳四烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-二十二烷酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式-13’-二十二碳烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(顺式-4’，7’，10’，13’，16’，19’-二十二碳六烯酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-视黄酰基-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(5’-羧基-戊酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(7’-羧基-庚酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(9′-羧基-壬酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(11’-羧基-十一烷酰基)-1-脱氧鬼臼毒；4’-脱甲基-4’-O-(13’-羧基-十三烷酰基)-1-脱氧鬼臼毒；和4’-脱甲基-4’-O-(15’-羧基-十五烷酰基)-1-脱氧鬼臼毒。
3.一种制备按照权利要求1的式(1)的化合物的方法，其特征在于(1)将下式(3)的DDPT 在一种惰性溶剂中，并且任选在一种缩合剂和一种有机碱存在下，用一种下式(4)的化合物酯化 其中A如权利要求1所定义，和BOC表示叔-丁氧基羰基，以提供一种下式(5)的化合物 其中A和BOC如上述所定义，其随后在存在一种酸，一种三烷基卤化物，或一种金属卤化物的条件下被去保护，以提供一种下式(1a)的化合物 其中A如上述所定义；或(2)式(3)的DDPT在一种惰性溶剂中，并且任选地在一种有机碱存在下，与一种下式(7)的化合物反应R1-N＝C＝O (7)其中R1如权利要求1所定义，以提供一种下式(1b)的化合物 其中R1如上述所定义；或(3)将式(3)的DDPT在一种惰性溶剂中，并且任选地在一种缩合剂和一种有机碱的存在下，用一种下式(8)的化合物酯化R2-COOH (8)其中R2表示未取代的或被1-5个C1-4烷氧基取代的苯基-C2-4烯基；未取代的或被氨基或二C1-4烷基氨基取代的苄基；直链或支链的C1-21烷基，C15-21烯基，C15-21链二烯基，C15-21链三烯基，C15-21链四烯基或C15-21链六烯基；视黄基；或C5-15羧基烷基，以提供一种下式(1c)的化合物 其中R2如上述所定义。
4.权利要求3的方法，其中所述溶剂是卤代烷，和所述有机碱是胺类或吡啶类。
5.一种抗癌组合物，其包含作为活性成分的按照权利要求1的式(1)的化合物和药用载体。
6.一种下式(5)的化合物 其中A如权利要求1所定义，和BOC表示叔-丁氧基羰基。
全文摘要
本发明提供了一种新的4’－脱甲基－4’－O－取代的－1－脱氧鬼臼毒衍生物，它的几何异构体，一种制备它的方法，和一种包含它的抗癌组合物。
文档编号A61K31/365GK1474822SQ01818911
公开日2004年2月11日 申请日期2001年11月19日 优先权日2000年11月20日
发明者安丙浚, 金勇 , 刘永济 申请人:金松培