被取代的8-芳基喹啉磷酸二酯酶-4抑制剂的制作方法

专利名称：被取代的8-芳基喹啉磷酸二酯酶-4抑制剂的制作方法
发明
背景技术：
领域本发明涉及的化合物是被取代的8-芳基喹啉类化合物。具体地讲，本发明涉及被取代的8-芳基喹啉类化合物的盐，它们是磷酸二酯酶-4抑制剂，其中所述芳基的8-位带有被取代基取代的-链烯基。
相关背景激素对细胞活性具有多种作用的化合物。在很多情况下，激素是引发特异性细胞反应和活性的递质。但是，激素产生的很多作用并非由该激素的单一作用引起。相反，激素先结合受体，于是引发影响细胞活性的第二种化合物的释放。就此而言，激素被称为第一信使，而所述的第二种化合物被称为第二信使。环腺苷酸一磷酸(腺苷3′，5′-环一磷酸“cAMP”或“环AMP”)被称为包括如下激素的第二信使肾上腺素，胰高血糖素，降钙素，促肾上腺皮质素，促脂解素，促黄体素，去甲肾上腺素，甲状旁腺素，促甲状腺素和加压素。因此，cAMP介导对激素的细胞反应。环AMP还介导对多种神经递质的细胞反应。
磷酸二酯酶(“PDE”)是一类酶，它将3′，5′环核苷酸代谢为5′核苷一磷酸，于是终止cAMP第二信使活性。一类特定的磷酸二酯酶，即磷酸二酯酶-4(“PDE4”，也称为“PDE-IV”)，其是具有高亲和力的、cAMP特异性、IV型PDE，作为开发新的抗哮喘和抗炎化合物的潜在靶向物质倍受关注。已知PDE4至少存在4种同工酶，每种由不同的基因编码。人们相信这四种已知PDE4基因产物中的每种在变态反应和/或炎性反应中扮演多种角色。因此，人们相信抑制PDE4，特别是产生有害反应的特异性PDE4同工型，可以有利地作用于变态反应和炎性反应症状。需要提供抑制PDE4活性的新化合物和组合物。
使用PDE4抑制剂的主要问题是已观察到若干候选化合物引起的呕吐副作用，见C.Burnouf等，(“Burnouf”)，Ann.Rep.In Med.Chem.，3391-109(1998)。B.Hughes等，Br.J.Pharmacol.，1181183-1191(1996)；M.J.Perry等，Cell Biochem.Biophys.，29113-132(1998)；S.B.Christensen等，J.Med.Chem.，41821-835(1998)；Burnouf描述了不同化合物表现出的不良副作用严重性的多种形式。如M.D.Houslay等，Adv.In Pharmacol.，44225-342(1998)和D.Spina等，Adv.In Pharmacol.，4433-89(1998)中所述，人们对治疗性PDE4抑制剂有极大的兴趣并进行了研究。
国际专利申请WO9422852描述喹啉类是PDE4抑制剂。
A.H.Cook，等，J.Chem.Soc.，413-417(1943)描述γ-吡啶基喹啉类。其它喹啉化合物描述于Kei Manabe等，J.Org.Chem.，58(24)6692-6700(1993)；Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.，115(12)5324-5325(1993)；和Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.，114(17)6940-6941(1992)。
不同的研究者描述了包括环系的化合物，它们有效地用于多种治疗和用途。例如，国际专利申请WO98/25883描述酮基苯甲酰胺作为钙蛋白酶抑制剂，欧洲专利申请EP 811610和美国专利5679712、5693672和5747541描述了被取代的苯甲酰基胍钠离子通道阻断剂，美国专利5736297描述用作光敏组合物的环系。
美国专利5491147、5608070、5622977、5739144、5776958、5780477、5786354、5798373、5849770、5859034、5866593、5891896和国际专利申请WO95/35283描述了PDE4抑制剂，它们是被三取代的芳基或杂芳基苯基衍生物。美国专利5580888描述了PDE4抑制剂，它们是苯乙烯基衍生物。美国专利5550137描述了PDE4抑制剂，它们是苯基氨基羰基衍生物。美国专利5340827描述了PDE4抑制剂，它们是苯甲酰氨基化合物。美国专利5780478描述了PDE4抑制剂，它们是四取代的苯基衍生物。国际专利申请WO96/00215描述了用作PDE4抑制剂的被取代的肟衍生物。美国专利5633257描述了PDE4抑制剂，它们是环(烷基和链烯基)苯基-链烯基(芳基和杂芳基)化合物。
但是，人们仍需要副作用最小的、治疗性抑制PDE4的新化合物和组合物。
发明概述本发明涉及作为PDE4抑制剂的新的被取代的8-芳基喹啉类化合物的新的盐，其中所述芳基的8-位被带有取代基的链烯基取代。本发明还提供了药物组合物，其包括有效量的新的被取代的8-芳基喹啉类化合物的新的盐及可药用载体。本发明还提供了治疗哺乳动物如下疾病的方法例如，哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，嗜酸性肉芽肿，牛皮癣及其它良性或恶性增殖性皮肤病，内毒素休克(及相关病症如马的板炎和急腹痛)，脓毒性休克，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，心肌和脑的再灌注损伤，炎性关节炎，骨质疏松症，慢性肾小球性肾炎，变应性皮炎，荨麻疹，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，动物慢性阻塞性肺病，尿崩症(diabetes insipidus)，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，春季结膜炎，动脉再狭窄，动脉粥样硬化，神经原性炎症，疼痛，咳嗽，类风湿性关节炎，关节强直性脊椎炎，移植排斥及移植物抗宿主病，胃酸分泌过多，细菌、真菌或病毒引起的脓毒症或脓毒性休克，炎症及细胞因子介导的慢性组织变性疾病，骨关节炎，癌症，恶病质，肌肉萎缩(muscle wasting)，抑郁，记忆损伤，单极抑郁，伴发炎性的急性和慢性神经变性疾病，帕金森氏病，早老性痴呆，脊髓创伤，脑损伤，多发性硬化，肿瘤生长及肿瘤对正常组织的侵入，该方法使用有效量的被取代的8-芳基喹啉的新的盐或在体内形成该新的被取代的8-芳基喹啉的前体盐化合物。
附图简述附

图1是形成本发明新盐的化合物的化学结构通式的示意图。
附图2是6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸盐A型多晶型物的X射线粉末衍射的计数值对°θ的图。
附图3是6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸盐B型多晶型物的X射线粉末衍射的计数值对°θ的图。
附图4是6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸盐的A型多晶型物(底部曲线)与B型(顶部曲线)的X射线粉末衍射的比较。
附图5是6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸盐A型多晶型物的X射线粉末衍射的区别特征峰的图谱。
附图6是6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基)-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸盐B型多晶型物的X射线粉末衍射的区别特征峰的图谱。
发明详述本发明的化合物是式(I)表示的化合物的可药用盐 其中S1、S2和S3独立地是H，-OH，卤素，-C1-C6烷基，-NO2，-CN或-C1-C6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基任选地被1-5个取代基取代；其中各取代基独立地是卤素或OH；R1是H，OH，卤素，羰基或-C1-C6烷基，-环C3-C6烷基，-C1-C6链烯基，-C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，-CN，-杂环C3-C6烷基，-氨基，-C1-C6烷基氨基，-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基，-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基，-C(O)NH(芳基)，-C(O)NH(杂芳基)，-SOnNH(芳基)，-SOnNH(杂芳基)，-SOnNH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)，-NH-SOn-(C1-C6烷基)，-SOn-(C1-C6烷基)，-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代；其中各取代基独立地是卤素，-OH，-CN，-C1-C6烷基，-环C3-C6烷基，-C(O)(杂环C3-C6烷基)，-C(O)-O-(C0-C6烷基)，-C(O)-芳氧基，-C1-C6烷氧基，-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基，环烷氧基，酰基，酰氧基，-环C3-C6烷基，杂环C3-C6烷基，芳基，杂芳基，羰基，氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；A是CH，C-酯或C-R4；R2和R3独立地是芳基，杂芳基，H，卤素，-CN，-C1-C6烷基，杂环C3-6烷基，-C1-C6烷氧基，羰基，氨基甲酰基，-C(O)OH，-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)，-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代，其中各取代基独立地是芳基，杂芳基，卤素，-NO2，-C(O)OH，羰基，-CN，-C1-C6烷基，-SOn-(C1-C6烷基)，-SOn-(芳基)，芳氧基，-杂芳氧基，C1-C6烷氧基，N-氧化物，-C(O)-杂环C3-C6烷基，-NH-环C3-C6烷基，氨基，-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基，-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中各取代基独立地被如下基团任选地地取代-OH，C1-C6烷氧基，-C1-C6烷基，-环C3-C6烷基，芳氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6烷基)，卤素，-NO2，-CN，-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)；R2和R3之一必须是芳基或杂芳基，任选地被取代；当R2和R3都是芳基或杂芳基时，则R2和R3可以任选地通过硫代、氧基或(C1-C4烷基)桥连接形成稠合三环系统；R4是芳基，-C1-C6烷基，杂芳基，-CN，羰基，氨基甲酰基，-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)，-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代，其中各取代基独立地是羰基，-CN，卤素，-C(O)(C0-C6烷基)，-C(O)O(C0-C6烷基)，-C1-C6烷基，-SOn-(C1-C6烷基)，-OH，C1-C6烷氧基或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基；n独立地是0、1或2；而R2或R3可以任选地与R4通过价键结合形成环。
一方面，本发明的化合物是式(I)化合物的可药用硫酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，2-萘磺酸盐，盐酸盐或苯磺酸盐，其中S1、S2和S3独立地是H，-OH，卤素，-C1-C6烷基，-NO2，-CN或-C1-C6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基任选地被1-5个取代基取代；其中各取代基独立地是卤素或OH；R1是H，OH，卤素，羰基或-C1-C6烷基，-环C3-C6烷基，-C1-C6链烯基，-C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，-CN，-杂环C3-C6烷基，-氨基，-C1-C6烷基氨基，-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基，-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基，-C(O)NH(芳基)，-C(O)NH(杂芳基)，-SOnNH(芳基)，-SOnNH(杂芳基)，-SOnNH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)，-NH-SOn-(C1-C6烷基)，-SOn-(C1-C6烷基)，-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代；其中各取代基独立地是卤素，-OH，-CN，-C1-C6烷基，-环C3-C6烷基，-C(O)(杂环C3-C6烷基)，-C(O)-O-(C0-C6烷基)，-C(O)-芳氧基，-C1-C6烷氧基，-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基，环烷氧基，酰基，酰氧基，-环C3-C6烷基，杂环C3-C6烷基，芳基，杂芳基，羰基，氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；A是CH，C-酯或C-R4；R2和R3独立地是芳基，杂芳基，H，卤素，-CN，-C1-C6烷基，杂环C3-6烷基，-C1-C6烷氧基，羰基，氨基甲酰基，-C(O)OH，-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)，-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代，其中各取代基独立地是芳基，杂芳基，卤素，-NO2，-C(O)OH，羰基，-CN，-C1-C6烷基，-SOn-(C1-C6烷基)，-SOn-(芳基)，芳氧基，-杂芳氧基，C1-C6烷氧基，N-氧化物，-C(O)-杂环C3-C6烷基，-NH-环C3-C6烷基，氨基，-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基，-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中各取代基独立地被如下基团任选地地取代-OH，C1-C6烷氧基，-C1-C6烷基，-环C3-C6烷基，芳氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6烷基)，卤素，-NO2，-CN，-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)；R2和R3之一必须是芳基或杂芳基，任选地被取代；当R2和R3都是芳基或杂芳基时，则R2和R3可以任选地通过硫代、氧基或(C1-C4烷基)桥连接形成稠合三环系统；R4是芳基，-C1-C6烷基，杂芳基，-CN，羰基，氨基甲酰基，-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)，-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代，其中各取代基独立地是羰基，-CN，卤素，-C(O)(C0-C6烷基)，-C(O)O(C0-C6烷基)，-C1-C6烷基，-SOn-(C1-C6烷基)，-OH，C1-C6烷氧基或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基；n独立地是0、1或2；而R2或R3可以任选地与R4通过价键结合形成环。
在本文中，“烷基”及带有前缀“alk”的其它基团，例如，烷氧基，烷酰基，链烯基，链炔基等，指碳链，其可以是直链或支链或其联合形式。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等。“链烯基”、“链炔基”及其它类似术语包括含至少一个不饱和C-C键的碳链。
术语“环烷基”指不合杂原子的碳环，并包括单、双和三环饱和碳环，以及稠环系。这样的稠环体系可以包括部分或完全不饱和的一个环如苯环，以形成稠合环系如苯并稠合碳环。环烷基包括螺稠合的环系那样的稠合环系。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基、金刚烷基、二氢茚基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢萘基等。类似地，“环烯基”指不含杂原子并含有至少一个非芳香性C-C双键的碳环，并包括单、双和三环部分饱和碳环，以及苯并稠合环烯基。环烯基的实例包括环己烯基、茚基等。
术语“环烷氧基”，除非特别另行说明，包括连接到氧基连接原子的环烷基。
术语“烷氧基”，除非另行说明，包括连接到氧基连接原子的烷基。
术语“芳基”，除非另行说明，包括多环系及单环系，例如，苯基或萘基。
术语“芳氧基”，除非另行说明，包括通过氧基连接原子与连接位点连接的多环系及单环系如苯基或萘基。
术语“C0-C6烷基”包括含6、5、4、3、2、1或不含碳原子的烷基。不含碳原子的烷基是氢原子取代基或者一直接的键，这根据所述烷基是末端或桥部分而定。
术语“杂”，除非另行说明，包括一个或多个O、S或N原子。例如，杂环烷基和杂芳基包括环中含有一个或多个O、S或N原子(包括此类原子的混合)的环系。该杂原子代替环碳原子。因此，例如，杂环C5烷基是含5至0个碳原子的5元环。
杂芳基的实例包括，例如，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹喔啉基，呋喃基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，吡唑基，吲唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基。
术语“杂芳氧基”，除非另行说明，描述通过氧基连接原子与连接部位连接的杂芳基。
杂芳基(C1-6)烷基的实例包括，例如，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡唑基甲基，噁唑基甲基，噁唑基乙基，异噁唑基甲基，噻唑基甲基，噻唑基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，苯并咪唑基甲基，噁二唑基甲基，噁二唑基乙基，噻二唑基甲基，噻二唑基乙基，三唑基甲基，三唑基乙基，四唑基甲基，四唑基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，哒嗪基甲基，嘧啶基甲基，吡嗪基甲基，喹啉基甲基，异喹啉基甲基和喹喔啉基甲基。
杂环C3-7烷基的实例包括，例如，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四氢呋喃基，咪唑啉基，吡咯烷-2-酮，哌啶-2-酮和硫代吗啉基。
芳基(C1-6)烷基的实例包括，例如，苯基(C1-6)烷基和萘基(C1-6)烷基。
杂环C3-7烷基羰基(C1-6)烷基的实例包括，例如，氮杂环丁烷基羰基(C1-6)烷基，吡咯烷基羰基(C1-6)烷基，哌啶基羰基(C1-6)烷基，哌嗪基羰基(C1-6)烷基，吗啉基羰基(C1-6)烷基和硫代吗啉基羰基(C1-6)烷基。
术语“胺”，除非另行说明，包括伯、仲和叔胺。
除非另行说明，术语“氨基甲酰基”用于包括-NHC(O)OC1-C4烷基和-OC(O)NHC1-C4烷基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
术语“任选地被取代”用来包括被取代和未被取代两种情况。因此，例如，任选地被取代芳基可以表示五氟苯基或苯环。进一步讲，取代可以发生在任何基团上。例如，被取代的芳基(C1-6)烷基包括在芳基上的取代以及在烷基上的取代。
本文中描述的化合物含有一个或多个双键并因此可以给出顺式/反式异构体及其它构象异构体。本发明包括所有这些可能的异构体以及此类异构体的混合物。
本文中描述的化合物可以含有一个或多个不对称中心并因此可以给出非对映异构体和旋光异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体、及其可药用盐。上述式I没有给出特定位置的确定的立体化学。本发明包括式I的所有立体异构体及其可药用盐。此外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用来制备此类化合物的合成过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构表异构化方法中，此类方法的产物可以是立体异构体的混合物。
术语“可药用盐”指由可药用无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时，其相应的盐可以由可药用无毒碱(包括无机碱和有机碱)方便地制备。得自此类无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐(二价和一价)、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐(三价和二价)、钾盐、钠盐、锌盐等盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。得自可药用有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺以及环胺和被取代的胺如天然存在和合成的被取代的胺的盐。可以形成盐的其它可药用有机无毒碱包括离子交换树脂，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基亚乙基二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、亚乙基二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组胺、羟基胺(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可碱、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、氨丁三醇等。
当本发明的化合物是碱性时，其相应的盐可以由可药用无毒酸(包括无机酸和有机酸)方便地制备。此类酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、桔橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、棕榈酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸盐等。特别优选苯磺酸、桔橼酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
本发明的药物组合物含有式I表示的化合物(或其可药用盐)作为活性组分、可药用载体和任选地存在的其它治疗组分或辅剂。此类其它治疗组分包括，例如，i)白三烯受体拮抗剂，ii)白三烯生物合成抑制剂，iii)皮质类固醇类，iv)H1受体拮抗剂，v)β2肾上腺素能受体激动剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)他汀类，viii)非甾类抗炎药(“NSAID”)，及ix)M2/M3拮抗剂。这些组合物包括适于口服、直肠、局部和非肠道(包括皮下、肌肉内和静脉内)给药的组合物，在任何给定的具体情况中大多数适宜的途径依赖于活性组分所给药的特定的宿主及病症的性质和严重性。药物组合物可以方便地以单位剂型的形式存在，并通过药学领域中熟知的任何方法制备。
含式I化合物的霜剂、软膏、胶凝剂、溶液剂或混悬剂可以局部施用。漱口水和含漱剂包括在出于本发明目的的局部使用范围内。
在治疗如下病症中，使用约0.001mg/kg至约140mg/kg体重每天的剂量水平是有利的例如，哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，嗜酸性肉芽肿，牛皮癣及其它良性或恶性增殖性皮肤病，内毒素休克(及相关病症如马的板炎和急腹痛)，脓毒性休克，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，心肌和脑的再灌注损伤，炎性关节炎，骨质疏松症，慢性肾小球性肾炎，变应性皮炎，荨麻疹，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，动物慢性阻塞性肺病，尿崩症，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，春季结膜炎，动脉再狭窄，动脉粥样硬化，神经原性炎症，疼痛，咳嗽，类风湿性关节炎，关节强直性脊椎炎，移植排斥及移植物抗宿主病，胃酸分泌过多，细菌、真菌或病毒引起的脓毒症或脓毒性休克，炎症及细胞因子介导的慢性组织变性疾病，骨关节炎，癌症，恶病质，肌肉萎缩，抑郁，记忆损伤，单极抑郁，伴发炎性的急性和慢性神经变性疾病，帕金森氏病，早老性痴呆，脊髓创伤，脑损伤，多发性硬化，对PDE4抑制有反应的肿瘤生长及肿瘤对正常组织的侵入，或另一种可选择的方式为约0.05mg至约7g每位患者每天。例如，使用约0.01mg至50mg的化合物每千克体重每天或者约0.5mg至约2.5g每位患者每天，可以有效地治疗炎症。此外，应理解，本发明的PDE4抑制化合物可以以预防有效剂量水平施用，以预防上述病症。
可以与载体物质混合制备单一剂型的活性组分的量，根据所治疗的对象以及特定的给药方式而变化。例如，用于给人口服给药的制剂可以便利地含有约0.5mg至约5g的活性剂，其与适当并方便量的载体物质混合，载体的量可以占总组合物的约5至约95％。单位剂型一般含约0.01mg至约1000mg的活性组分，典型的量为0.01mg、0.05mg、0.25mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
但是应理解，对于任何特定患者的特定剂量水平依赖于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、联合用药和所治疗特定疾病的严重性。
在实际应用中，本发明的式I所表示的化合物或其可药用盐作为活性组分可以按照常规药物混合技术与药物载体紧密地混合。根据给药如口服或非肠道给药(包括静脉内)所需的制剂形式，载体可以采用多种形式。因此，本发明的药物组合物可以是适于口服给药的离散单元如胶囊、小药囊或片剂，其中各含有预定量的活性组分。此外，这些组合物可以是粉剂、颗粒剂、溶液剂、存在于含水液体中的混悬剂、非水的液体、水包油乳液或油包水液体乳液。除了上述普通剂型，式I表示的化合物或其可药用盐，还可以通过控释方式和/或传递器具给药。这些组合物可以通过任何药学方法来制备。一般来说，此类方法包括将活性物质与构成一个或多个必要组分的载体结合。一般来说，这些组合物通过将活性组分与液体载体或细分的固体载体或者与此二者均匀紧密地混合。然后，可以将产品方便地制成需要的形状。
因此，本发明的药物组合物可以包括可药用载体和式I化合物或可药用盐。式I的化合物或其可药用盐，也可以与一种或多种其它治疗活性化合物联合包括在药物组合物中。
可以使用药物载体，例如，固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在口服剂型组合物的制备中，可以使用任何适宜的可药用介质。例如，水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等可以用于形成口服液体制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂；而载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成颗粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可以用来制备口服固体制剂如粉剂、胶囊和片剂。由于其易于给药，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，其中使用固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准含水或非水技术包衣。
含本发明组合物的片剂可以通过任选地与一种或多种辅助组分或辅剂压制或模塑来制备。压制片剂可以通过在适宜的机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒的活性组分来制备，所述活性组分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或助分散剂混合。模塑片剂可以通过在适宜的机器中，模塑用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。每个片剂优选含有约0.1mg至约500mg的活性组分，而每个小药囊或胶囊优选含有约0.1mg至约500mg的活性组分。
适于非肠道给药的本发明的药物组合物可以制备为活性化合物在水中的溶液剂或混悬剂。其中可以含有适宜的表面活性剂如，羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇及它们在油中的混合物中制备分散剂。此外，可以含有防腐剂以防止微生物的有害生长。
适宜注射用的本发明的药物组合物包括灭菌的含水溶液剂或分散剂。此外，这些组合物可以是灭菌粉末的形式，以便临时制备此类灭菌注射溶液或分散液。在所有情况下，最终的注射形式必须是灭菌的，且必须是易于注射的有效液体。药物组合物在制备和储存的条件下必须是稳定的；因此，优选的贮存应防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其适宜的混合物的溶剂或分散体介质。
本发明的药物组合物可以是适于局部使用的形式，例如，气雾剂、霜剂、软膏、洗剂、扑粉剂等。此外，这些组合物可以是适于透皮器具中给药的形式。这些制剂可以用本发明式I表示的化合物或其可药用盐，通过常规处理方法来制备。例如，霜或软膏的制备通过混合亲水物质和水，以及约5wt％至约10wt％的化合物，来制备具有符合要求的稠度的霜或软膏。
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量的栓剂。适宜的载体包括可脂及常用于本领域的其它物质。通过先将该组合物与软化或融化的载体(一种或多种)混合，接着在模具中冷却并成形，可以方便地制备栓剂。
除了上述载体组分外，上述药物制剂可以按照需要含有一种或多种其它载体组分，如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧剂)等。此外，可以含有使该制剂与用药对象血液等渗的其它辅剂。含有式I化合物或其可药用盐的组合物，也可以制备为粉剂或液体浓缩物形式。
已发现本发明的化合物和药物组合物表现出PDE4抑制剂生物活性。因此，本发明的其它方面是治疗哺乳动物的如下疾病例如，哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，嗜酸性肉芽肿，牛皮癣及其它良性或恶性增殖性皮肤病，内毒素休克(及相关病症如马的板炎和急腹痛)，脓毒性休克，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，心肌和脑的再灌注损伤，炎性关节炎，骨质疏松症，慢性肾小球性肾炎，变应性皮炎，荨麻疹，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，动物慢性阻塞性肺病，尿崩症，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，春季结膜炎，动脉再狭窄，动脉粥样硬化，神经原性炎症，疼痛，咳嗽，类风湿性关节炎，关节强直性脊椎炎，移植排斥及移植物抗宿主病，胃酸分泌过多，细菌、真菌或病毒引起的脓毒症或脓毒性休克，炎症及细胞因子介导的慢性组织变性疾病，骨关节炎，癌症，恶病质，肌肉萎缩，抑郁，记忆损伤，单极抑郁，伴发炎性的急性和慢性神经变性疾病，帕金森氏病，早老性痴呆，脊髓创伤，脑损伤，多发性硬化，肿瘤生长及肿瘤对正常组织的侵入——能够通过抑制PDE4同工酶和所导致升高的cCAMP水平而得到改善的疾病--其中使用有效量的本发明化合物。术语“哺乳动物”包括人，以及其它动物，例如，狗、猫、马、猪和牛。因此，应理解对人以外的哺乳动物的治疗，是治疗与上述人类疾病实例相应的临床疾病。
此外，如上所述，本发明的化合物可以与其它治疗性化合物联合使用。具体地讲，本发明的PDE4抑制性化合物的结合物可以有利地与如下试剂联合使用i)白三烯受体拮抗剂，ii)白三烯生物合成抑制剂，iii)COX-2选择性抑制剂，iv)他汀类，v)NSAIDs，vi)M2/M3拮抗剂，vii)皮质类固醇类，viii)H1(组胺)受体拮抗剂和ix)β2肾上腺素能受体激动剂。
另一方面，发现本发明的化合物可以在哺乳动物系统中以代谢产物的形式形成。例如，实施例19，(5-{(E)-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲醇
其是PDE4抑制剂，是当实施例14给药时，在体内以代谢产物的形式形成的。
因此，本发明包括在体内以代谢产物形式形成PDE4抑制剂的前药，该代谢产物是在该前药给哺乳动物后形成的。因此，本发明包括通过使用前药在体内形成有效量的式I所示PDE4抑制剂步骤的治疗方法。
本文中使用的缩略语含义见下表。除非另行说明，下表中没有给出的缩略语具有其常用含义。


烷基缩写

证明生物活性的试验LPS和FMLP-诱导的人全血TNF-α和LTB4试验全血提供了适于研究抗炎化合物如PDE4选择性抑制剂的生物学效果的富集蛋白质和细胞的环境。正常的非刺激性人血不含可检测水平的TNF-α和LTB4。用LPS刺激时，活化的单核细胞表达和分泌TNF-α最高达8小时并在24小时内维持稳定的血浆水平。已公开的研究表明通过增加细胞内cAMP籍抑制PDE4抑制来抑制TNF-α和/或以转录水平产生升高的腺苷环化酶活性。LTB4合成对细胞内cAMP水平也具有敏感性并可以由PDE4选择性抑制剂完全抑制。由于在LPS刺激全血的24小时内产生极少的LTB4，对人全血再进行LPS刺激，随后进行fMLP攻击，对由活化的嗜中性白细胞合成LTB4来说是必需的。因此，通过使用相同的血样，按照如下方法能够评价化合物对全血中PDE4活性的两种替代标记物的效力。
由健康人自愿者(男性和女性)通过静脉穿刺在肝素抗凝试管中采集新鲜血液。这些对象没有明显的炎症，且在采血前至少4天没有服用任何NSAIDs。将500μL等份的血液与2μL的载体(DMSO)或2μL的不同浓度的被测化合物在37℃下预培养15分钟。接着加入10μL载体(PBS)作为空白试验或得自E.coli血清型0111:B4的10μLLPS(1μg/mL最终浓度，#L-2630(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)；在0.1％w/v BSA(在PBS中)中稀释)。在37℃下孵育24小时后，再将10μL的PBS(空白)或10μL的LPS(1μ/mL最终浓度)加入至血液中并在37℃下孵育30分钟。然后用10μL的PBS(空白)或10μL的fMLP(1μM最终浓度，#F-3506(Sigma)；在1％w/v BSA(在PBS中)中稀释)在37℃下刺激15分钟。将这些血样在4℃下以1500×g离心10分钟得到血浆。将50μL等份的血浆与200μL甲醇混合以沉淀蛋白质并如上所述进行离心。用酶免疫检测试剂盒(#520111，得自CaymanChemical Co.，Ann Arbor，MI)按照制造商给出的方法检测上清夜的LTB4。用ELISA试剂盒(Cistron Biotechnology，Pine Brook，NJ)按照制造商给出的方法在稀释的血浆(在PBS中)检测TNF-α。实施例1-42的IC50值一般在0.04μM至8.71μM范围内。
体内抗变应性活性检测本发明的化合物对由于吸入敏化豚鼠的抗原诱发的IgE介导的变应性肺炎的作用。通过腹膜内注射与氢氧化铝和百日咳疫苗结合的抗原，豚鼠先用卵白蛋白在温和的环磷酰胺温和的免疫抑制下致敏。此后2和4周，使用激发剂量的抗原。在第6周，用雾化的卵白蛋白刺激动物，同时腹膜内注射抗组胺剂(美吡拉敏)进行保护。再过48小时后，进行支气管肺泡灌洗(BAL)，并在BAL液体中计数嗜酸性细胞及其它白细胞的数目。也切除肺部进行组织学检查以确定炎性损伤。施用实施例的化合物(0.001-10mg/kg i.p.或p.o.)，在抗原刺激后48小时内多达3次，导致嗜酸性细胞增多及其它炎性白细胞蓄积的显著降低。用实施例化合物处理的动物肺部仍存在少量的炎性损伤。
基于SPA的PDE活性检测法抑制IV型cAMP特异性磷酸二酯酶水解cAMP为AMP的化合物，在96孔板中筛选如下在30℃下，在96孔板中加入被测化合物(溶解于2μL DMSO)、188mL的底物缓冲液，其中含有[2，8-3H]3′，5′-环腺苷磷酸(cAMP，100nM至50μM)，10mM氯化镁、1mM EDTA、50mM Tris，pH7.5。通过加入10mL人重组PDE4(控制加入量以便在10分钟内形成约10％产物)引发反应。10分钟后通过加入1mg的PDE-SPA珠粒(AmershamPharmacia Biotech，Inc.，Piscataway，NJ)停止反应。用WallacMicrobeta_96孔板计数器(EG & G Wallac Co.，Gaithersburg，MD)鉴定产生的产物AMP。不存在酶的信号定义为背景。在酶和DMSO存在下检测到的信号减去背景信号定义为100％活性。由此计算抑制百分率。用标准4参数/多结合点方程由10点滴定法以非线性回归拟合近似测定IC50值。
使用得自杆状病毒/Sf-9表达系统的人重组磷酸二酯酶IVa(met-248)的纯化GST融合蛋白，用100nM cAMP测定实施例1-42的IC50值。实施例1-42的IC50值一般在0.14nM至10.24nM范围内，尽管其中一个实施例的IC50值为109nM。
下列实施例用来说明本发明某些优选实施方案，并非意味着对本发明的限制。
除非另行说明，试验方法在下列条件下进行。所有的操作在室温或环境温度下进行，即温度范围为18-25℃。溶剂的蒸发用旋转蒸发器在减压下(600-4000帕斯卡4.5-30mm.Hg)进行，浴温不超过60℃。反应进程用薄层色谱(TLC)跟踪，而给出的反应时间只是举例说明。熔点未进行校正而“d”表示分解。给出的熔点是按照所述方法制备的物质所得的熔点。多晶型现象可能导致在一些制备中分离的物质具有不同的熔点。最终产物的结构和纯度至少由下列技术之一保证TLC、质谱、核磁共振(NMR)光谱或微量分析数据。给出的收率只是举例说明。给出的NMR数据，是主要诊断质子的delta(δ)数值形式，以相对于内标物四甲基甲硅烷(TMS)的百万份数(ppm)给出，用所指示的溶剂在300MHz、400MHz或500MHz下测定。用于信号峰形的常用缩写是s.单峰；d.双重峰；t.三重峰；m.多重峰；br.宽峰；等等。此外，“Ar”表示芳族信号。化学符号用其通常的含义；还使用了下列缩写v(体积)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(熔点)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、eq(当量)。
合成方法本发明的化合物可以按照如下方法制备。除非另行说明，取代基与式I中的相同。
方案1酮的合成 其中X＝卤素、HY＝卤素、HA＝4-(甲硫基)苯甲醛E＝亲电试剂Ar＝芳基或杂芳基按照上述方案1和方案1的下表，醇中间体II可以通过芳基或杂芳基金属III如有机卤化镁与4-(甲硫基)苯甲醛(A)在有机溶剂如THF中反应制备。醇中间体II也可以通过将芳基或杂芳基氢化物或溴化物IV用碱或有机金属如正丁基锂在有机溶剂如THF中处理，接着用4-(甲硫基)苯甲醛处理来制备。或者醇中间体II还可以通过如下化学转变来制备1)将芳基或杂芳基二氢化物、卤化物-氢化物或二卤化物V用碱或有机金属如正丁基锂在有机溶剂如THF中处理，接着用亲电试剂如丙酮或4-(甲硫基)苯甲醛处理；2)随后用碱或有机金属如正丁基锂在有机溶剂如THF中处理，接着用亲电试剂如丙酮或4-(甲硫基)苯甲醛处理，其中第一次或第二次转变必须使用4-(甲硫基)苯甲醛作为亲电试剂。砜-醇VI可以通过将硫化物-醇II用氧化剂如过硫酸氢钾制剂在溶剂如THF/MeOH/H2O的混合物中氧化来制备。酮VII和VIII可以通过用氧化剂如MnO2在溶剂如二氯甲烷中分别氧化醇II和VI来制备。砜-酮VIII还可以通过用氧化剂如过硫酸氢钾制剂在溶剂如THF/MeOH/H2O的混合物中氧化硫化物-酮VII来制备。
方案1表酮 酮K1(4-氟苯基)[4-(甲基磺酰基)]苯基酮酮K1通过如下方法制备。
步骤1(4-氟苯基)[4-甲硫基)苯基]酮向4-(甲硫基)苯甲醛(2.5g，16.4mmol)的THF(100mL)-78℃溶液中，滴加4-氟苯基溴化镁(1.0M在THF中，19.7mL，19.7mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌3小时，并用氯化铵饱和水溶液停止反应。再将此混合物用EtOAc和10％HCl稀释，萃取并洗涤(NaHCO3(饱和)、盐水)。将有机相用硫酸镁干燥并浓缩。再用MnO2(28.6g，330mmol)在二氯甲烷(150mL)中处理残余物并将该反应室温下搅拌过夜。将此混合物通过二氧化硅塞过滤(EtOAc)得到2.6g的(4-氟苯基)[4-甲硫基)苯基]酮化合物。
步骤2(4-氟苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]酮向得自本步骤1的硫化物，即(4-氟苯基)[4-甲硫基)苯基]酮(2.0g，8.1mmol)的THF/MeOH/H2O(80/40/40ml)溶液中，加入过硫酸氢钾制剂(7.5g，12.2mmol)。将此混合物室温下搅拌4小时，用NaHCO3(饱和)停止反应，并用EtOAc稀释。将有机相用NaHCO3(饱和)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。结晶(CH2Cl2/己烷)得到(4-氟苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]酮，所述K1酮化合物，为白色固体。
酮K2(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-甲硫基)苯基]酮酮K2通过如下方法制备。
步骤1(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇向N-甲基咪唑(10.0g，122mmol)的500mL THF溶液中在-78℃下滴加正丁基锂(2.5M在己烷中，48.7mL，118mmol)并将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟。然后在-78℃下加入4-(甲硫基)苯甲醛(14.73mL，110mmol)并将此混合物搅拌至通过TLC测定反应完全，并用氯化铵(饱和)停止反应。再将此混合物用EtOAc稀释，萃取并洗涤(NaHCO3(饱和)、盐水)。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。结晶(EtOAc/己烷)得到(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇。
步骤2(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]酮向得自本步骤1的醇(25.7g，111mmol)的EtOAC(250mL)和CH2Cl2(250mL)溶液中，加入MnO2(140g，1.66mol)并将该反应室温下搅拌过夜。将此混合物通过二氧化硅塞过滤(EtOAc)得到酮K2。
酮K3(4-甲基磺酰基)(苯基)酮酮K3通过如下方法制备。
步骤1(4-甲硫基)(苯基)甲醇向4-(甲硫基)苯甲醛(1.0g，6.5mmol)的THF(20mL)溶液中在0℃下加入苯基氯化镁(2M，THF，3.5mL，7.0mmol)。室温下0.5小时后，将此混合物用饱和氯化铵溶液中和，用水稀释并用Et2O萃取。将有机萃取物洗涤(H2O、盐水)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过在己烷/Et2O中剧烈搅拌纯化并过滤得到(4-甲硫基)(苯基)甲醇，为白色固体。
步骤2(4-甲硫基)(苯基)酮通过用MnO2按照以下K4方法的步骤2的方法处理得自本步骤1的(4-甲硫基)(苯基)甲醇获得(4-甲硫基)(苯基)酮。
步骤3(4-甲基磺酰基)(苯基)酮向得自本步骤2的(4-甲硫基)(苯基)酮(0.98g，4.3mmol)的CHCl3(10mL)溶液中，在0℃下加入mCPBA(间氯过苯甲酸)(1.7g，10mmol)。室温下0.5小时后，将Ca(OH)2(1.7g，23mmol)加入至该混合物中，搅拌1小时。在硅藻土垫上过滤并浓缩得到酮K3，为白色固体。
酮K4(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]酮酮K4通过如下方法制备。
步骤1(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇向噻唑(5.0g，58.7mmol)的THF(250mL)的-78℃溶液中滴加正丁基锂(2.5M在己烷中，23.5mL，58.7mmol)并将所得溶液在-78℃下搅拌10分钟。然后在-78℃下加入4-(甲硫基)苯甲醛(7.1mL，53.4mmol)。将所得混合物搅拌至反应完全，并用氯化铵饱和水溶液停止反应。再将此混合物用EtOAc和10％HCl稀释，萃取并洗涤(NaHCO3(饱和)、盐水)。将有机相用硫酸镁干燥并浓缩。然后将此残余物通过急骤色谱纯化(80％ CH2CL2/20％ EtOAc)得到(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇。
步骤2(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]酮向得自本步骤1的(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇(10.0g，42.1mmol)的EtOAC(250mL)溶液中，加入MnO2(70g，843mmol)并将此反应在25℃下搅拌过夜。将此混合物通过二氧化硅塞过滤(EtOAc)形成所述K4酮化合物。
酮K5(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲基磺酰基)苯基]酮酮K5通过如下方法制备。向K4(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]酮(8.2g，34.7mmol)的THF/MeOH/H2O(350/175/175ml)溶液中，加入过硫酸氢钾制剂(42.6g，69.4mmol)。将此反应在25℃下搅拌3小时并用饱和碳酸氢钠水溶液停止反应。再将所得混合物用EtOAc稀释，萃取并洗涤(NaHCO3(饱和)、盐水)。将有机相用硫酸镁干燥和浓缩。再将此残余物通过结晶纯化(EtOAc/己烷)得到(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲基磺酰基)苯基]酮。
酮K6[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基][4-(甲基磺酰基)苯基]酮酮K6通过如下方法制备。
步骤1[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基][4-(甲硫基)苯基]酮向噻唑(1.0g，12.0mmol)的THF(100ml)-78℃溶液中，滴加正丁基锂(2.3M在己烷中，5.3mL，12.3mmol)，并将所得溶液在-78℃下搅拌10分钟。然后在-78℃下加入4-(甲硫基)苯甲醛(7.1mL，53.4mmol)。将所得混合物室温下搅拌10分钟并在-78℃下冷却。再滴加正丁基锂(2.3M在己烷中，5.3mL，12.3mmol)并将所得溶液在25℃下搅拌10分钟并用丙酮(3.0mL)停止反应。再将此混合物用EtOAc和10％HCl稀释，萃取并洗涤(NaHCO3(饱和)、盐水)。将有机相用硫酸镁干燥并浓缩。再用MnO2(20.4g，235mmol)在二氯甲烷(250mL)中处理残余物，并将该反应室温下搅拌过夜。再将所得混合物通过二氧化硅塞过滤(EtOAc)。进行急骤色谱(90％二氯甲烷/10％EtOAc)得到[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基][4-(甲硫基)苯基]酮。
步骤2[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基][4-(甲基磺酰基)苯基]酮向得自本步骤1的硫化物，即[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基][4-(甲硫基)苯基]酮(1.7g，5.8mmol)的THF/MeOH/H2O(100/50/50ml)溶液中加入过硫酸氢钾制剂(7.1g，11.5mmol)。将此反应在25℃下搅拌3小时并用饱和碳酸氢钠水溶液停止反应。再将此混合物用EtOAc稀释，萃取并洗涤(NaHCO3(饱和)、盐水)。将有机相用硫酸镁干燥并浓缩。再将此残余物通过结晶纯化(EtOAc/己烷)得到酮K6。
酮K7(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲基磺酰基)苯基]酮酮K7通过如下方法制备。
步骤1(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇向3-溴-6-甲基吡啶(760mg，1eq)的THF(20mL)溶液中，在-78℃下，缓慢加入在己烷中的正丁基锂(1.1eq)。然后将所得溶液搅拌30分钟。再缓慢加入4-(甲硫基)苯甲醛(738mg，1.1eq)。将此溶液升温至室温，加入NH4Cl(饱和)，然后水和EtOAc。分离有机相，用硫酸镁干燥，并浓缩。通过用乙醚/己烷沉淀得到(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇并不经进一步纯化直接用于下步反应。
步骤2(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇按照上述酮K1步骤2的方法，但是用得自本步骤1的硫化物(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇代替(4-氟苯基)[4-(甲硫基)苯基]酮作为起始物，得到(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇。
步骤3(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲基磺酰基)苯基]酮按照上述酮K2步骤2的方法，但是用得自本步骤2的(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇代替(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇作为起始物，得到酮K7。
酮K8(5-甲基-2-吡啶基)[4-(甲基磺酰基)苯基]酮酮K8按照酮K7所述方法制备，但是用2-溴-5-甲基吡啶代替3-溴-6-甲基吡啶。
酮K9双-[(4-甲基磺酰基)苯基]酮酮K9按照酮K7描述的方法制备，但是用4-溴苯硫基甲烷代替3-溴-6-甲基吡啶，并在硫化物氧化步骤中使用2倍量的过硫酸氢钾制剂。
酮K10(2-吡啶基)[4-(甲基磺酰基)苯基]酮酮K10按照酮K7描述的方法制备，但是用2-溴吡啶代替3-溴-6-甲基吡啶。
酮K11[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲基磺酰基)苯基]酮酮K11通过如下方法制备。
步骤1[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲硫基)苯基]甲醇向2，5-二溴吡啶(5.12g，1eq)的乙醚悬浮液中在-78℃下，缓慢加入在己烷中的正丁基锂(1.05eq)。将所得桔黄色沉淀搅拌30分钟。然后加入丙酮(1.54mL，1.05eq)。将此溶液再在-78℃下保持30分钟。将存在于己烷中的正丁基锂(1.1eq)缓慢注入到所得桔黄色悬浮液中。然后将此悬浮液在-78℃下搅拌1小时。接着，加入4-(甲硫基)苯甲醛(2.85ml，1.1eq.)。将所得悬浮液升温至-35℃并用NH4Cl溶液(饱和)停止反应。加入水和EtOAc并将有机层用硫酸镁干燥，蒸发并通过急骤色谱纯化(EtOAc)得到[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲硫基)苯基]甲醇。
步骤2[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇按照上述酮K1步骤2的方法，但是用硫化物即得自本步骤1的[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲硫基)苯基]甲醇代替(4-氟苯基)[4-(甲硫基)苯基]酮作为起始物，得到[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇。
步骤3[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲基磺酰基)苯基]酮按照酮K2步骤2的上述方法，但是用得自本步骤2的[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇代替(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇作为起始物，得到酮K11。
用于合成本发明化合物的硼酸酯(boronate)化合物可以按照如下所示方案2制备
方案2硼酸酯合成 芳基溴化物IX和X可以通过将苄基溴化鏻XI用碱如叔丁醇钾或LiHMDS在有机溶剂如THF中处理，接着加入酮VII或VIII到反应混合物中来制备。通过用过硫酸氢钾制剂在溶剂如THF/MeOH/H2O的混合物中处理，IX中的硫醚可以转变为砜X。在碱如KOAc和催化剂如PdCl2(dppf)的存在下在溶剂如DMF中通过加热芳基溴化物X与频哪醇乙硼烷，可以制备硼酸酯XII。
硼酸酯B1频哪醇3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基硼酸酯硼酸酯B1通过如下方法制备。
步骤1(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯向(3-溴苄基)(三苯基)溴化鎓(10.2g，19.9mmol)的THF(200mL)和CH3CN(50mL)溶液中，在25℃下滴加叔丁醇钾(1.0M在THF中，19.9mL，19.9mmol)并将所得红色溶液室温下搅拌20分钟。向所得叶立德在25℃下再加入酮K2(4.4g，18.9mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2天并用氯化铵(饱和)停止反应。再将此混合物用EtOAc稀释。将有机相用洗涤NaHCO3(饱和)、盐水，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，并直接用于本步骤2。
步骤2(E)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯向粗品硫醚即得自本步骤1的(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯(18.9mmol)的THF/MeOH/H2O(200/100/100ml)溶液中，加入过硫酸氢钾制剂(23.2g，37.8mmol)。将此混合物室温下搅拌4小时，用碳酸氢钠(饱和)停止反应，并用EtOAc稀释。将有机相用NaHCO3(饱和)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。进行急骤色谱(95％ EtOAc/5％ Et3N)得到(E)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯(单一异构体)，为泡沫状物质。
步骤3频哪醇3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基硼酸酯将溴化物即得自本步骤2的(E)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯(2.0g；4.8mmol)、频哪醇乙硼烷(1.5g；5.8mmol)、KOAc(1.65g；16.8mmol)和PdCl2(dppf)(0.2g；0.24mmol)在50ml的DMF中的悬浮液，在90℃下搅拌4小时。所得混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用H2O(3x)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。进行急骤色谱(95％ EtOAc/5％Et3N)得到硼酸酯B1，为泡沫状物质。
硼酸酯B2频哪醇3-{(E/Z)-2-(1，3-噻唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基硼酸酯硼酸酯B2通过如下方法制备。
步骤1(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯向(3-溴苄基)(三苯基)溴化鏻(44.5g，86.9mmol)的THF(500mL)和DMF(200mL)溶液中，在0℃下滴加LiHMDS(1.0M在THF中，86.9mL，86.9mmol)并将所得红色溶液室温下搅拌20分钟。向所得叶立德中在0℃下再加入酮K4(18.6g，79.0mmol)。将此混合物搅拌至通过TLC测定反应完全，并用氯化铵(饱和)停止反应。再将此混合物用EtOAc稀释。将有机相用NaHCO3(饱和)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。进行急骤色谱(CH2Cl2)得到(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯(异构体1.5比1的混合物)。
步骤2(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]乙烯向硫化物即得自本步骤1的(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯(24.8g，63.9mmol)的THF/MeOH/H2O(600/300/300ml)溶液中，加入过硫酸氢钾制剂(78.5g，128mmol)。所得反应混合物室温下搅拌过夜。所得混合物用碳酸氢钠(饱和)停止反应，并用EtOAc稀释。将有机相用NaHCO3(饱和)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯(异构体3比2的混合物)。
步骤3频哪醇3-{(E/Z)-2-(1，3-噻唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基硼酸酯将得自本步骤2的溴化物(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯(15.0g，35.7mmol)、频哪醇乙硼烷(10.9g，42.8mmol)、KOAc(12.3g，125mmol)和PdCl2(dppf)(1.46g，1.78mmol)在350mL的DMF的悬浮液，在90℃下搅拌4小时。所得混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用H2O(3x)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。进行急骤色谱(Tol/丙酮，9/1)得到硼酸酯B2(异构体3比1的混合物)，为泡沫状物质。
硼酸酯B3频哪醇3-{(E)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基硼酸酯硼酸酯B3通过如下方法制备。
步骤1(E)-2-(3-溴苯基)-1-(5-甲基-2-吡啶基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯按照硼酸酯B1步骤1描述的方法，但是用酮K8代替酮K2作为起始物，通过急骤色谱分离异构体后得到(E)-2-(3-溴苯基)-1-(5-甲基-2-吡啶基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯。
步骤2频哪醇3-{(E)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基硼酸酯按照硼酸酯B1步骤3描述的方法，但是用得自步骤1的溴化物(E)-2-(3-溴苯基)-1-(5-甲基-2-吡啶基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯代替(E)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯作为起始物，得到硼酸酯B3。
硼酸酯B4
频哪醇3-{(E)-2-(5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基硼酸酯硼酸酯B4通过如下方法制备。
步骤1(E)-2-(3-溴苯基)-1-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯按照硼酸酯B1步骤1描述的方法，但是用酮K11代替酮K2作为起始物，通过急骤色谱分离异构体后得到(E)-2-(3-溴苯基)-1-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯。
步骤2频哪醇3-{(E)-2-(5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基硼酸酯按照硼酸酯B1步骤3描述的方法，但是用得自本步骤1的溴化物(E)-2-(3-溴苯基)-1-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯代替(E)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯作为起始物，得到硼酸酯B4。
用于制备本发明化合物的芳基溴化物化合物可以按照如下方案3和4制备
方案3噁二唑合成 R 噁二唑(XVI)MeOX1p-MeOPhOCH2OX2参照上述方案3，可以通过在碱如碳酸钾的存在下在溶剂如丙酮中用氯乙腈将4-甲氧基酚烷基化，制备腈中间体XIIIa。酰胺-肟XIV可以通过将腈XIII用羟基胺在溶剂如甲醇中在碱如醋酸钠的存在下处理来制备。通过用羰基二咪唑在溶剂如DMF中激活芳基乙酸XV，接着加入酰氨基肟XIV，并随后加热此反应混合物，可以形成噁二唑XVI。
方案4芳基溴化物的合成 参照上述方案4，在碱如哌啶的存在下，在溶剂如甲苯中，通过加热将醛XVII和芳乙酸XV缩合，得到不饱和酸XVIIIa。用亚硫酰氯和碱如三乙胺在溶剂如甲苯中处理，就地形成酰氯XVIIIa，接着向反应混合物中加入胺得到酰胺XVIIIb。在碱如哌啶的存在下在溶剂如甲苯中，加热OX1和XVII，可以形成噁二唑-乙烯XVIIIc。
方案4(增补)芳基溴化物合成 参照上述增补方案4，用重氮甲烷在溶剂如THF中处理酸XVIIIa，得到甲酯XVIIId。用DIBAL-H在溶剂如THF中还原酯XVIIId得到烯丙基醇XVIIIe。用试剂如甲磺酰氯和三乙胺在溶剂如THF中将XVIIIe中的醇基团转变为离去基如甲磺酸酯，接着用亲核试剂如二甲基胺在溶剂如DMF中置换，得到化合物XVIIIf。
芳基溴化物AB1(E)-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸芳基溴化物AB1通过如下方法制备。向3-溴苯甲醛(12.9g，70mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入4-(甲基磺酰基)苯乙酸(15g，70mmol)和哌啶(2mL)。回流过夜后，将此混合物冷却至室温。向所形成浆状物中，加入甲苯(10mL)。过滤得到(E)-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸，为白色固体。
芳基溴化物AB2(E)-N-异丙基-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺芳基溴化物AB2通过如下方法制备。向AB1(24.9g，65mmol)的甲苯(250mL)溶液中加入亚硫酰氯(14.3mL，196mmol)和三乙胺(34mL，245mmol)。室温下搅拌0.5小时后，加入异丙基胺(28mL，327mmol)。室温下再过2小时后，将此混合物冷却至0℃并用饱和氯化铵溶液中和，然后用EtOAc萃取。洗涤有机萃取物(H2O，盐水)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过急骤色谱纯化(Hex∶EtOAc，1∶1至纯EtOAc)得到(E)-N-异丙基-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺。
芳基溴化物AB3(E)-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺芳基溴化物AB3按照芳基溴化物AB2描述的方法制备，但是用氢氧化铵代替异丙基胺作为起始物。
芳基溴化物AB4(E)-N-(叔丁基)-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺芳基溴化物AB4按照芳基溴化物AB2描述的方法制备，但是用叔丁基胺代替异丙基胺作为起始物。
芳基溴化物AB5(E)-1-(3-溴苯基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯芳基溴化物AB5通过如下方法制备。
步骤1(方案3，噁二唑OX1)(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲烷向4-(甲基磺酰基)苯乙酸(15g，70mmol)的DMF(300mL)溶液中，室温下加入羰基二咪唑(12.5g，77mmol)。室温下0.5小时后，加入乙酰胺肟(5.7g，77mmol)。室温下将所得混合物搅拌过夜后，将此混合物加热至120℃，保持6小时。冷却至室温后，将此混合物用水停止反应，并用EtOAc萃取。洗涤有机萃取物(H2O，盐水)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过急骤色谱纯化(Hex∶EtOAc，1∶1)得到(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲烷。
步骤2(方案4)(E)-1-(3-溴苯基)-2-(3-甲基-1，2，4噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯向3-溴苯甲醛(2.2g，11.9mmol)的甲苯(30mL)溶液中，加入步骤1的产物(OX1)(3.0g，11.9mmol)和哌啶(0.4mL)。回流过夜后，将此混合物冷却至室温。向所得浆液中，加入MeOH(30mL)。再回流，然后冷却至0℃，过滤得到(E)-1-(3-溴苯基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯，为白色固体。
用于制备本发明化合物的溴代喹啉类化合物可以按照如下所示方案5制备方案5制备溴代喹啉类化合物
参照上述方案5和以下的方案5表，用亲核试剂如甲基亚磺酸钠或氰化钾在溶剂如DMF或DMF和水的混合物中，处理溴甲基化合物XIX，可以制备化合物XXa。用碱如叔丁醇钾(1.1当量)在溶剂如THF中处理XXa，接着将所得混合物加入到甲基碘在溶剂如THF的溶液中，可以制备化合物XXb。用碱如叔丁醇钾(1.1当量)在溶剂如THF中处理XXb，接着将所得混合物加入到甲基碘在溶剂如THF的溶液中，可以制备化合物XXc。化合物XXc(其中R1＝CN)也可以通过用碱如叔丁醇钾(2.2当量)和甲基碘在溶剂如THF中处理XXa来制备。化合物XXc(其中R1＝SO2Me)也可以通过用碱如叔丁醇钾(1.3当量)和甲基碘(1.6当量)在溶剂如THF中处理XXa，接着再加入一定量的甲基碘(1.6当量)和一定量的相同的碱(1.0当量)来制备。
方案5表溴代喹啉类化合物 R1R2R3溴代喹啉(XX)SO2MeH H Q1SO2MeMe H Q2SO2MeMe Me Q3CNH H Q4CNMe Me Q5溴代喹啉Q16-(甲基磺酰基)甲基-8-溴代喹啉溴代喹啉Q1通过如下方法制备。将DMF(500mL)加入至6-溴甲基-8-溴代喹啉(60g，200mmol)(描述于国际专利申请WO94/22852)和甲基亚磺酸钠(27.6g，270mmol)中。室温下搅拌过夜后，将此混合物用H2O(2000mL)停止反应，搅拌1小时，通过过滤分离并用乙醚洗涤，得到6-(甲基磺酰基)甲基-8-溴代喹啉。
溴代喹啉Q26-[1-(甲基磺酰基)乙基]-8-溴代喹啉溴代喹啉Q2通过如下方法制备。向溴代喹啉Q1(16.1g，54mmol)的THF(500mL)溶液中，在-78℃下加入叔丁醇钾(59mL，1N在THF中)。在-78℃下放置0.5小时后，所得混合物在0℃下搅拌45分钟，然后通过导管滴加到MeI(16.7mL，268.3mmol)的THF(160mL)溶液中。室温下搅拌过夜后，将此混合物用饱和氯化铵溶液中和并用EtOAc萃取。将有机萃取物用H2O、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。在乙醚中搅拌，接着过滤分离得到6-[1-(甲基磺酰基)乙基]-8-溴代喹啉。
溴代喹啉Q36-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-溴代喹啉溴代喹啉Q3通过如下方法制备。向溴代喹啉Q2(15.7g，50mmol)的THF(500mL)溶液中，在-78℃下加入叔丁醇钾(55mL，1N在THF中)。在-78℃下搅拌0.5小时后，所得混合物在0℃下搅拌45分钟，然后在0℃下滴加转移到MeI(15.6mL，250mmol)的THF(40mL)溶液中。室温下搅拌过夜后，将此混合物用饱和氯化铵溶液中和，并用EtOAc萃取。洗涤有机萃取物(H2O，盐水)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。在乙醚中搅拌，接着过滤分离得到6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-溴代喹啉。
溴代喹啉Q46-氰基甲基-8-溴代喹啉溴代喹啉Q4通过如下方法制备。将DMF(10mL)和H2O(5mL)加入到6-溴甲基-8-溴代喹啉(3g，10mmol)(描述于国际专利申请WO94/22852)和氰化钾(1.6g，25mmol)中。在100℃下加热1小时后，将所得混合物用水(100mL)停止反应并用EtOAc萃取。洗涤有机萃取物(H2O，盐水)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过急骤色谱纯化(Hex∶EtOAc，3∶1)得到6-氰基甲基-8-溴代喹啉。
溴代喹啉Q56-[1-甲基-1-氰基乙基]-8-溴代喹啉溴代喹啉Q5通过如下方法制备。向溴代喹啉Q4(3g，12.1mmol)的THF(100mL)溶液中，在-78℃下加入MeI(1.7mL，27mmol)，接着加入叔丁醇钾(27mL，27mmol)。在-78℃下放置2小时后，将此混合物升温至0℃并用饱和氯化铵溶液中和，然后用EtOAc萃取。洗涤有机萃取物(H2O，盐水)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过急骤色谱纯化(Hex∶EtOAc，3∶1)得到6-[1-甲基-1-氰基乙基]-8-溴代喹啉。
用于制备本发明化合物的苄基磷试剂可以按照如下所示方案6制备
方案6制备苄基磷试剂 R1R2苄基磷试剂(XXV)H CH2P(Ph)3+Br-P1H CH2P(O)(OEt)2P2CNCH2P(O)(OEt)2P3在催化剂如Pd(PPh3)4和碱如碳酸钠(含水)存在下在溶剂如DME中，通过加热将溴代喹啉XX与硼酸XXI偶联，可以制备式XXII的芳基喹啉。通过用HBr(aq)在溶剂如乙酸中处理，可以将醇XXII转化为溴化物XXIII。用甲磺酰氯在碱如三乙胺存在下在溶剂如二氯甲烷中，可以将醇XXII转变为甲磺酸酯XXIV。苄基磷试剂XXV可以通过在PPh3存在下在溶剂如乙腈中加XXIII制备，或者用亚磷酸二乙酯和碱如叔丁醇钾在溶剂如THF中处理XXIII或XXIV来制备。
苄基溴化鏻P1[3-(6-异丙基-8-喹啉基)苄基](三苯基)溴化鏻苄基溴化鏻P1通过如下方法制备。
步骤16-异丙基-8-[3-(羟基甲基)苯基]喹啉将6-异丙基-8-溴代喹啉(11.1g，44.4mmol)(描述于国际专利申请WO94/22852)、3-(羟基甲基)苯基硼酸(8.70g，57.2mmol)、Na2CO3(2M，71mL，142mmol)和Pd(PPh3)4(2.51mg，2.17mmol)在280mLDME中的混合物，在80℃下搅拌5小时。所得混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。进行急骤色谱(Hex/EtOAc，1/1)并在二氯甲烷/己烷(1/9)中搅拌得到6-异丙基-8-[3-(羟基甲基)苯基]喹啉，为白色固体。
步骤26-异丙基-8-[3-(溴甲基)苯基]喹啉将得自本步骤1的羟基甲基产物化合物(7.40g，26.7mmol)在AcOH(50mL)和HBr(50mL，48％水溶液)中的悬浮液在100℃下搅拌12小时。将此混合物冷却至室温，倒入存在于冰中的NaOH(2N)中，将pH调节至8并将此混合物用乙醚稀释。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到6-异丙基-8-[3-(溴甲基)苯基]喹啉，为黄色固体。
步骤3[3-(6-异丙基-8-喹啉基)苄基](三苯基)溴化鏻向得自本步骤2的溴甲基产物化合物(3.807g，11.1mmol)的40mLCH3CN溶液中，加入三苯基膦(3.22g，12.3mmol)。将此混合物在60℃下搅拌12小时，冷却至室温，用乙醚稀释，过滤，并用乙醚洗涤得到[3-(6-异丙基-8-喹啉基)苄基](三苯基)溴化鏻。
苄基膦酸酯P23-(6-异丙基-8-喹啉基)苄基膦酸二乙基酯苄基膦酸酯P2通过如下方法制备。得自合成P1的上述步骤2的溴甲基化合物(11.34g，1eq)溶解于THF(170mL)中。加入亚磷酸二乙基酯(3.87mL，1.05eq)并将此溶液冷却至0℃。接着缓慢加入叔丁醇钾(3.87mL，1N在THF中)。将此反应搅拌2小时并通过加入NH4Cl(饱和)、水和EtOAc停止反应。分离有机相并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。通过急骤色谱在硅胶上纯化(己烷∶EtOAc，1/9)得到3-(6-异丙基-8-喹啉基)苄基膦酸二乙基酯，为清澈油状物。
苄基膦酸酯P33-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苄基膦酸二乙基酯苄基膦酸酯P3通过如下方法制备。
步骤16-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-[3-(羟基甲基)苯基]喹啉按照上面苄基溴化鏻P1的方法所述步骤1，但是用溴代喹啉Q5代替6-异丙基-8-溴代喹啉作为起始物，得到6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-[3-(羟基甲基)苯基]喹啉。
步骤23-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苄基甲磺酸酯向得自本步骤1的醇6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-[3-(羟基甲基)苯基]喹啉(5.15g，17mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，在-78℃下加入Et3N(3.6mL，26mmol)和甲磺酰氯(“MsCl”)(1.6mL，21mmol)。在-78℃下放置0.5小时后，混合物用饱和氯化铵溶液中和，用水稀释并用乙醚萃取。洗涤有机萃取物(H2O，盐水)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苄基甲磺酸酯，为白色泡沫。
步骤33-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苄基膦酸二乙基酯向亚磷酸二乙基酯(2.5mL，18mmol)的THF(100mL)溶液中，在-78℃下加入叔丁醇钾(1M，THF，16mL，16mmol)和得自本步骤2的甲磺酸酯化合物3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苄基甲磺酸酯(5.1g，13.5mmol)。在-78℃下放置0.5小时，并在室温下放置12小时后，将所得混合物用饱和氯化铵溶液中和，用水稀释并用乙醚萃取。洗涤有机萃取物(H2O，盐水)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过急骤色谱纯化(Hex∶EtOAc，1∶4至1∶10)得到3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苄基膦酸二乙基酯，为油状物。
方案7苄基磷试剂-酮偶联 式I的化合物可以用上述方案7给出的反应路径制备。通过将酮VII在溶剂如THF中的溶液，加入到苄基磷试剂XXV和碱如叔丁醇钾在溶剂如THF中的混合物中，可以制备化合物XXVI。然后，通过用存在于溶剂如THF/MeOH/水的混合物中的过硫酸氢钾制剂处理XXVI，来制备式I的化合物。或者，通过在碱如叔丁醇钾的存在下在溶剂如THF中使酮VIII与XXV反应，可以制备式I的化合物。
参照上述方案7和下表1，酮与苄基磷试剂的偶联得到表中给出的参照方案8，芳基溴化物XVIII与二硼频哪醇酯、催化剂如[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)和碱如醋酸钾在溶剂如DMF中加热，就地转变为相应的硼酸酯，接着加入溴代喹啉XX，再加入一定量的相同的催化剂、再加入一定量的碱如碳酸钠(水溶液)并再加热一段时间，可以制备式I的化合物。
参照上述方案8、下表2和表2附件，将芳基溴化物与溴代喹啉偶联得到表中给出的实施例。

表2附件

本发明的化合物可以按照下述方案9制备。
方案9 方案9给出了式I的化合物的制备，其中醛XXVII可以通过在溶剂如DME中加热溴代喹啉XX、3-甲酰基苯硼酸、催化剂如Pd(PPh3)4和碱如碳酸钠(含水)来制备。通过与XVI在碱如哌啶存在下在溶剂如甲苯中一起加热，醛XXVII可以转变为实施例18。在溶剂混合物如乙腈/水中用硝酸铈(IV)铵(“CAN”)处理实施例18可以得到实施例19。或者通过与XV和碱如哌啶在溶剂如甲苯中加热，醛XXVII可以转变为不饱和酸XXVIII。用偶联系统如EDCI、HOBt和胺在溶剂如DMF中处理，酸XXVIII再转变为酰胺I(实施例27，28和29)。
本发明的化合物可以按照下述方案10通过偶联溴代喹啉化合物与硼酸酯化合物来制备。
方案10溴代喹啉-硼酸酯偶联

方案10描述了如何通过在催化剂如Pd(OAc)2、PPh3和碱如碳酸钠(含水)的存在下在溶剂如正丙醇中偶联溴代喹啉XX和硼酸酯XII来制备式I的化合物。参见表3，溴代喹啉与硼酸酯偶联给出表中的实施例。

实施例1和2
6-异丙基-8-(3-{(Z/E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基乙烯基}苯基)喹啉实施例1和2按照如下方法制备。向苄基膦酸酯P2(330mg，0.83mmol)和酮K3(200mg，0.77mmol)在THF(6mL)中的混合物中，室温下加入叔丁醇钾(1M，THF，0.83mL，0.83mmol)。室温下1小时后，将此混合物用水稀释并用乙醚萃取。将有机萃取物洗涤(H2O、盐水)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过急骤色谱纯化(Hex∶EtOAc，7∶3)得到实施例1和2，为白色泡沫，其中一种产物较另一种产物极性小。实施例1是极性较小的Z-异构体而实施例2是极性较大的E-异构体。
实施例1NMR1H(400MHz，丙酮-d6)_8.79(q，1H)，8.28(q，1H)，7.94(d，2H)，7.73(d，1H)，7.6-7.1(m，14H)，3.14(m，1H)，2.97(s，3H)，1.34(d，6H).
实施例2NMR1H(400MHz，丙酮-d6)_8.78(q，1H)，8.25(q，1H)，7.89(d，2H)，7.71(d，1H)，7.6(m，3H)，7.45(m，3H)，7.39-7.2(m，8H)，3.11(m，4H)，1.34(d，6H).
实施例36-异丙基-8-{3-[(E/Z)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯基}喹啉实施例3通过如下方法制备。向苄基溴化鏻P1(320mg，0.531mmol)的2.5mL THF悬浮液中，在-78℃下滴加叔丁醇钾(1.0M在THF中，0.55mL，0.55mmol)，并将所得红色溶液在0℃下搅拌30分钟。再向此叶立德中在-78℃下滴加存在于2mL THF中的酮K5(122mg，0.455mmol)。将此混合物升温至室温，然后搅拌1小时，用饱和氯化铵停止反应并用EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。进行急骤色谱(硅胶柱，Hex/EtOAc 10至100％在20分钟内)得到实施例3(1.5比1异构体的混合物)。
NMR1H(500MHz在丙酮中-d6)_8.79-8.78(m，1H)，8.26-8.23(m，1H)，8.01-7.92(m，3H)，7.84(d，0.4H，次要)，7.78(d，0.6H，主要)，7.73-7.47(m，10H)，7.43(dd，1H)，7.34(t，0.6H，主要)，7.27(t，0.4H，次要)，7.18(d，0.6H，主要)，7.09(d，0.4H，次要)，3.12(m，1H)，3.11(s，1.8H，主要)，2.99(s，1.2H，次要)，1.36-1.33(m，6H).
MS(M+1)511.
实施例46-异丙基-8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉实施例4通过如下方法制备。
步骤16-异丙基-8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉按照实施例3的方法，但是用酮K2代替K5作为起始物，得到6-异丙基-8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉。
步骤26-异丙基-8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉按照用于制备硼酸酯B1的方法(方案2的步骤2)，但是用本步骤1获得的硫醚代替(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯作为起始物，得到实施例4。
NMR1H(500MHz在丙酮中-d6)_8.77(dd，1H)，8.24(dd，1H)，7.88(d，2H)，7.71(d，1H)，7.59(d，1H)，7.53(d，2H)，7.48(d，2H)，7.41(dd，1H)，7.28(t，1H)，7.23(s，1H)，7.15(d，1H)，7.07(d，1H)，6.95(d，1H)，3.51(s，3H)，3.10(m，1H)，2.99(s，3H)，1.32(d，6H).
MS(m+2)509.4实施例5和66-异丙基-8-(3-{(Z/E)-2-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉实施例5和6按照下列方法制备。
按照实施例1的方法，但是用酮K1代替K3作为起始物，并通过急骤色谱纯化(50％EtOAc/50％己烷)得到实施例5和6。
NMR1H(500MHz在丙酮中-d6)实施例5主要(Z)异构体_8.78(dd，1H)，8.25(dd，1H)，7.93(d，2H)，7.72(d，1H)，7.55-7.40(m，6H)，7.35(m，2H)，7.25(t，1H)，7.23(s，1H)，7.11(t，2H)，7.05(d，1H)，3.12(m，1H)，2.96(s，3H)，1.34(d，6H).
NMR1H(500MHz在丙酮中-d6)实施例6次要(E)异构体_8.78(dd，1H)，8.35(dd，1H)，7.93(d，2H)，7.72(d，1H)，7.65-7.55(m，3H)，7.45(dd，1H)，7.35-7.15(m，9H)，3.12(m，4H)，1.34(d，6H).
实施例72-(2-{(E/Z)-2-[3-(6-异丙基-8-喹啉基)苯基]-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}-1，3-噻唑-5-基)-2-丙醇实施例7按照实施例1的方法制备，但是用酮K6代替K3作为起始物。通过急骤色谱纯化(100％ EtOAc)得到实施例7，为异构体的混合物。
NMR1H(400MHz在丙酮中-d6)_8.80(m，1H)，8.30(m，1H)，8.05(d(主要)，1.44H)，7.93(d(次要)，0.55H)，7.85(s(主要)，0.72H)，7.77(s，(次要)，0.28H)，7.75-7.45(m，7H)7.35(t(次要)，0.28H)，7.28(t，(主要)，0.72H)，7.21(d(次要)，0.28H)，7.10(d(主要)，0.72H)，4.7(m，1H)，3.15(m，1H)，3.15(s(次要)，0.84)，2.99(s(主要)，2.16H)，1.60(m，6H)，1.35(m，6H).
MS(m+1)569.6实施例82-[8-(3-{(E/Z)-2-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]-2-甲基丙腈实施例8按照实施例1的方法制备，但是用酮K6代替K3并用苄基膦酸酯P3代替P2作为起始物。通过急骤色谱纯化(20％二氯甲烷/80％EtOAc)得到实施例8，为异构体的混合物。
NMR1H(400MHz在丙酮中-d6)_8.92(m，1H)，8.45(m，1H)，8.10(m，1H)，8.05(m，1H)，7.93(m，1H)，7.85(m，2H)，7.77-7.55(m，XH)，7.40(t(次要)，0.43H)，7.28(t，(主要)，0.57H)，7.21(d(次要)，0.43H)，7.10(d(主要)，0.57H)，4.67(s，(主要)，0.57H)，4.63(s(次要)，0.43H)，3.15(s(次要)，1.3H)，2.99(s(主要)，1.7H)，1.90(m，6H)，1.65(s，(主要)，3.4H)，1.45(s(次要)，2.6H).
MS(m+1)594.6实施例92-甲基-2-[8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈实施例9通过如下方法制备。
步骤12-甲基-2-[8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈按照实施例1的方法制备，但是用酮K2代替K3并用苄基膦酸酯P3代替P2作为起始物。
步骤22-甲基-2-[8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈，实施例9，按照用于制备硼酸酯B1的方法(方案2的步骤2)制备，但是用本步骤1获得的硫醚代替(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯作为起始物。通过急骤色谱纯化(97％EtOAc/3％Et3N)后得到实施例9。
NMR1H(400MHz在丙酮中-d6)_8.92(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.10(d，1H)，7.93(d，2H)，7.76(d，1H)，7.60-7.50(m，5H)，7.38(t，1H)，7.35(s，1H)，7.19(m，1H)，7.10(m，1H)，6.95(m，1H)，3.55(s，3H)，3.00(s，3H)，1.85(s，6H).
MS(m+1)533.3实施例106-[1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[(E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯基}喹啉实施例10通过如下方法制备。将溴代喹啉Q2(105mg，0.33mmol)、羟基硼酸酯B2(236mg，0.51mmol)、Na2CO3(2M，0.65mL，1.3mmol)，Pd(OAc)2(6.3mg，0.028mmol)和PPh3(28mg，0.11mmol)在4mL的正丙醇中的混合物在90℃下搅拌2小时。将此混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。进行急骤色谱(Tol/丙酮；4/1)并在己烷/EtOAc中搅拌，得到实施例10(单一异构体)，为白色固体。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)_8.89(dd，1H)，8.39(dd，1H)，8.07(d，1H)，8.03(d，2H)，7.94(s，1H)，7.86(d，1H)，7.71-7.68(m，3H)7.62-7.60(m，2H)，7.55(dd，1H)，7.45(s，1H)7.34(t，1H)，7.18(d，1H)，4.67(q，1H)，3.04(s，3H)，2.86(s，3H)1.88(s，3H)MS(M+1)576.
实施例116-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[(E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯基}喹啉实施例11按照实施例10描述的方法制备，但是用溴代喹啉Q3代替Q2并使用硼酸酯B2。进行急骤色谱(Tol/丙酮；9/1)并在EtOAc/Hex中搅拌得到实施例11(单一异构体)，为白色固体。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)_8.90(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.23(s，1H)，8.02-7.99(d，3H)，7.95(s，1H)，7.86(d，1H)，7.70(d，2H)，7.60-7.54(m，4H)，7.32(t，1H)，7.13(d，1H)，3.00(s，3H)，2.69(s，3H)，1.96(s，6H)MS(M+1)523.
实施例128-(3-{(Z)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉实施例12按照实施例10描述的方法制备，使用溴代喹啉Q2，但是用硼酸酯B1代替硼酸酯B2。进行急骤色谱(95％二氯甲烷/5％EtOH)得到实施例12的化合物。
NMR1H(400MHz在丙酮中-d6)_8.92(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.10(s，1H)，7.93(d，2H)，7.76-7.65(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.39(t，1H)，7.26(s，1H)，7.18(s，1H)，7.05(m，2H)，4.70(q，1H)，3.40(s，3H)，3.13(s，3H)，2.93(s，3H)，1.87(d，3H).
MS(m+1)572.4实施例138-(3-{(Z)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉实施例13按照实施例10描述的方法制备，但是用溴代喹啉Q3代替Q2并用硼酸酯B1代替硼酸酯B2。进行急骤色谱(95％EtOAc/5％Et3N)得到实施例13(单一异构体)，为泡沫状物质。
NMR1H(400MHz在丙酮中-d6)_8.92(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.05(d，1H)，7.93(d，2H)，7.76(d，1H)，7.69(d，2H)，7.65(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.31(s，1H)，7.18(s，1H)，7.05(m，2H)，3.40(s，3H)，3.13(s，3H)，2.70(s，3H)，1.95(s，6H).
MS(m+1)586.2实施例14和156-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{(E/Z)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉
实施例14 实施例15实施例14和15按照如下方法制备。将芳基溴化物AB5(249mg，0.57mmol)、二硼频哪醇酯(167mg，0.66mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(12mg，0.015mmol)和醋酸钾(176mg，1.8mmol)在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(10mL)中的溶液脱气并在80℃下搅拌3小时。向所得混合物中在25℃下再加入溴代喹啉Q3(150mg，0.46mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(12mg，0.015mmol)和碳酸钠(0.6mL，2M)。脱气后，将此混合物在80℃下加热过夜。再将此混合物冷却至室温，用水停止反应，并用EtOAc萃取。洗涤有机萃取物(H2O，盐水)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过急骤色谱纯化(己烷∶EtOAc∶Et3N，22∶68∶10，然后己烷∶EtOAc，3∶1)得到两种异构体(实施例14和实施例15)。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)主要(E)异构体(实施例14)_8.91(dd，1H)，8.42(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.12(s，1H)，8.02(d，1H)，8.00(d，2H)，7.70(m，3H)，7.64(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.23(d，1H)，3.03(s，3H)，2.69(s，3H)，2.33(s，3H)，1.96(s，6H).
MS(M+1)588.2次要(Z)异构体(实施例15)_8.92(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.29(d，1H)，8.07(d，1H)，7.99(d，2H)，7.88(s，1H)，7.75(m，3H)，7.62(s，1H)，7.58(q，1H)，7.48(t，1H)，7.24(d，1H)3.16(s，3H)，2.70(s，3H)，2.38(s，3H)，2.00(s，6H).
MS(M+1)588.2或者，实施例14可以通过如下方法制备
步骤1.Skraup反应
向甲磺酸(8-10当量)中在20℃下加入间硝基苯磺酸钠(0.6-0.8当量)，接着加入硫酸铁七水合物(0.01-0.05当量)。向所得混合物中加入2-溴-4-甲基苯胺(1当量)。
加入甘油(2-3当量)并将所得溶液在120-140℃下加热并放置直到反应完成。
将此混合物冷却至70-90℃并用水稀释。然后将所得溶液冷却至约20℃，并用氢氧化钠和碳酸氢钠水溶液中和。加入MTBE(甲基叔丁基醚)并将此混合物过滤并进行相分离(产物在MTBE层)。
步骤2.溴化 将步骤1的MTBE溶液进行溶剂转换为氯苯。通过硅胶过滤并部分浓缩后，加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，0.6-0.8当量)和2，2′-氮杂双异丁基腈(AIBN，0.01-0.1当量)。将脱气后的混合物在55-85℃加热。将所得混合物用环己烷稀释。再加入NBS(0.3-0.5当量)和AIBN(0.01-0.05当量)。将脱气后的混合物在约55-85℃加热直到反应完成。将此混合物在10-40℃下冷却并用环己烷稀释并放置。通过过滤分离固体。
步骤3.砜形成
向溴甲基-溴代喹啉(得自上步反应的产物，1当量)的DMF溶液中，在10-60℃下加入粉末状甲基亚磺酸钠(1.0-1.5当量)。将此混合物在约50-70℃下加热30分钟。将此混合物用水稀释，同时在剧烈搅拌下保持温度约50-70℃，然后冷却至约10-20℃并放置。将此混合物过滤并将固体依次用1∶4 DMF/水、再用水洗涤并干燥。
步骤4.甲基化 将砜(得自上步反应的产物，1当量)在DMF中的溶液冷却至约-10至0℃。加入叔丁醇钠(约1当量)。缓慢加入甲基碘/DMF溶液(约1当量的MeI)同时保持温度在约-10至0℃。
加入第二批固体叔丁醇钠(约1当量)，接着加入甲基碘/DMF溶液(约1当量)，同时保持温度在-5至10℃(如果反应没有完全可以再加入碱和MeI)。通过加入水停止反应并结晶产物，将其分离并干燥。
步骤5.Suzuki偶联 向上步反应的砜溶液(1当量)中，加入Pd/C(5或10w％，0.005-0.1当量)、碳酸钾(2-3当量)和3-甲酰基苯基硼酸(1-2当量)。将脱气后的反应混合物在60-120℃加热直到反应完成。将此混合物过滤并将滤液用水稀释。让产物结晶，通过过滤分离并干燥。
步骤6.噁二唑 向羟基苯并三唑(“HOBt”)水合物(1-1.5当量)、4-甲基磺酰基苯乙酸(1当量)在乙腈中的混合物中，加入EDC盐酸盐(1-1.5当量)。将此浆液在约20-30℃放置30分钟。
可以使用其它N-OH化合物，如N-羟基邻苯二甲酰亚胺、2-羟基吡啶N-氧化物、N-羟基琥珀酰亚胺，来代替HOBt。
其它碳化二亚胺类化合物，如二环己基碳化二亚胺和二异丙基碳化二亚胺可以用来代替EDC盐酸盐(乙基二甲基氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐)。
向该浆状物中加入乙酰胺肟(1-1.5当量)。所得混合物再加热回流直到反应完成。将所得溶液浓缩并用乙酸乙酯稀释。所得混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤。将此溶液进行溶剂转换为2-丙醇中，并冷却结晶产物，将其分离并干燥。
步骤7.缩合形成实施例14
向上述步骤5的醛(1当量)在2-丙醇的浆液中，加入上述步骤6的噁二唑(1-1.5当量)中，接着加入哌啶(0.2-1.5当量)。
除了2-丙醇，可以使用其它溶剂，例如，DMF、乙腈、1-丙醇、甲苯、酯及其它醇。哌啶用作碱性引发剂。除了哌啶，可以使用其他胺碱，特别是仲胺。
所得混合物在分子筛上加热回流直到反应完成。冷却后，产物通过过滤分离并干燥。
实施例16和17(E/Z)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-N-异丙基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺实施例16和17按照上述实施例14和15描述的方法制备，但是用芳基溴化物AB2代替AB5并用溴代喹啉Q5代替Q3作为起始物。所得实施例16和17为4∶1混合物。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)主要(E)异构体(实施例16)_8.89(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.90(d，2H)，7.81(d，1H)，7.68(s，1H)，7.57(m，4H)，7.45(s，1H)，7.29(t，1H)，7.04(d，1H)，6.71(bd，1H)，4.13(m，1H)2.92(s，3H)，1.87(s，6H)，1.12(d，6H).
MS(M+1)538.3次要(Z)异构体(实施例17)_8.93(dd，1H)，8.48(dd，1H)，8.14(d，1H)，7.94(m，4H)，7.85(d，2H)，7.70(dd，2H)，7.59(q，1H)，7.50(m，2H)，7.28(s，1H)，4.15(m，1H)3.13(s，3H)，1.91(s，6H)，1.04(d，6H).
MS(M+1)538.3实施例188-(3-{(E)-2-{3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉实施例18通过如下方法制备。
步骤1(方案3)(4-甲氧基苯氧基)乙腈将4-甲氧基酚(10g，80mmol)、氯乙腈(7.0mL，111mmol)和K2CO3(26g，188mmol)在丙酮(150mL)中的混合物室温下搅拌18小时。将此混合物过滤，浓缩并通过急骤色谱纯化(Hex∶EtOAc，4∶1)得到(4-甲氧基苯氧基)乙腈，为清澈油状物。
步骤2(方案3)(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺肟将得自步骤1的(4-甲氧基苯氧基)乙腈产物(5.0g，31mmol)、羟基胺盐酸盐(4.3g，62mmol)和醋酸钠(5.1g，62mmol)在MeOH(100mL)中的混合物，室温下搅拌2小时。所得混合物在硅藻土板上过滤；浓缩，在氯仿中搅拌18小时并过滤。将所得溶液浓缩得到(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺肟，为胶状物。
步骤3(方案3，噁二唑OX2)3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，2，4-噁二唑3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，2，4-噁二唑按照方案3对AB5步骤1(OX1)描述的方法制备，但是用上述步骤2的(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺肟代替乙酰胺肟，并将此反应在90℃下加热6小时。通过急骤色谱纯化(Hex∶EtOAc，3∶2至1∶4)得到所需的物质，为淡棕色固体。
步骤43-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯甲醛向溴代喹啉Q3(10.1g，30.9mmol)、3-甲酰基苯硼酸(5.8g，38.7mmol)、四(三苯基膦)-钯(0)(2.1g，1.86mmol)和碳酸钠(39mL，2M)中，加入DME(330mL)。脱气后，将此混合物在80℃下加热过夜。冷却至室温后将所得混合物用水停止反应，并用EtOAc萃取。洗涤有机萃取物(H2O，盐水)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。在乙醚中搅拌，接着过滤分离得到3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯甲醛。
步骤58-(3-{(E)-2-{3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉将本步骤4的产物(150mg，0.42mmol)、得自上述步骤3的噁二唑OX2(175mg，0.47mmol)和哌啶(0.1mL，1.0mmol)在甲苯(0.6mL)中的混合物，在120℃加热3小时。将此混合物通过急骤色谱纯化(Hex∶EtOAc，3∶2至1∶4)得到实施例18，为泡沫状物质。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)_8.90(q，1H)，8.42(q，1H)，8.24(d，1H)，8.20(s，1H)，8.02(m，3H)，7.75-7.66(m，4H)，7.55(q，1H)，7.39(t，1H)，7.25(d，1H)，7.00(d，2H)，6.87(d，2H)，5.17(s，2H)，3.73(s，3H)，3.03(s，3H)，2.80(s，3H)，1.96(s，6H).
实施例19(5-{(E)-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲醇实施例19通过如下方法制备。向实施例18化合物(250mg，0.35mmol)在乙腈∶水(4∶1，8mL)的溶液中，室温下分两批加入CAN(330mg，0.62mmol)。室温下3小时后，将此混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物洗涤(H2O、盐水)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过急骤色谱纯化(Hex∶EtOAc，3∶7)得到(5-{(E)-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲醇，为淡黄色泡沫。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)_8.90(q，1H)，8.42(q，1H)，8.25(d，1H)，8.15(s，1H)，8.02(m，3H)，7.73-7.65(m，4H)，7.55(q，1H)，7.38(t，1H)，7.23(d，1H)，4.67(m，3H)，3.04(s，3H)，2.82(s，3H)，1.96(s，6H).
实施例20(E)-N-异丙基-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺实施例20按照上述实施例14和15的方法制备，但是用芳基溴化物AB2代替AB5，并使用溴代喹啉Q3作为起始物。
NMR1H(300MHz，丙酮-d6)_8.89(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.22(d，1H)，7.99(d，1H)，7.88(d，2H)，7.67(s，1H)，7.53(m，4H)，7.43(s，1H)，7.28(t，1H)，7.05(d，1H)，6.71(bd，1H)，4.14(m，1H)2.9(s，3H)，1.95(s，6H)，1.13(d，6H).
MS(M+1)591.3实施例21(E)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸实施例21按照上述实施例14和15的方法制备，但是用芳基溴化物AB1代替AB5，并用溴代喹啉Q5代替Q3作为起始物。
NMR1H(500MHz，甲醇)_8.8(dd，1H)，8.38(dd，1H)，8.04(d，2H)，7.88(d，2H)，7.66(d，1H)，7.55(m，4H)，7.36(t，1H)，7.29(s，1H)，7.18(d，1H)，2.93(s，3H)，1.88(s，6H).
MS(M-CO2)451.4(阴离子)。
实施例222-甲基-2-[8-(3-{(E)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈实施例22按照实施例14和15描述的方法制备，使用芳基溴化物AB5并用溴代喹啉Q5代替Q3作为起始物。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)_8.90(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.1(d，2H)，8.01(d，2H)，7.83(d，1H)，7.71(t，3H)，7.66(s，1H)，7.56(q，1H)，7.55(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.22(d，1H)，3.03(s，3H)，2.33(s，3H)，1.87(s，6H)MS(M+1)535.2实施例23(E)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺实施例23按照上述实施例14和15的方法制备，但是用芳基溴化物AB3代替AB5，并用溴代喹啉Q5代替Q3作为起始物，得到标题化合物。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)_8.89(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.93(d，2H)，7.8(d，2H)，7.6(m，4H)，7.48(s，1H)，7.31(t，1H)，7.08(d，1H)，6.6(bs，1H)，6.7(bs，1H)，2.93(s，3H)，1.87(s，6H)实施例24(E)-N-(叔丁基)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺实施例24按照实施例14和15描述的方法制备，但是用芳基溴化物AB4代替AB5，并用溴代喹啉Q5代替Q3作为起始物。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)_8.89(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.92(d，2H)，7.79(d，1H)，7.58(m，5H)，7.45(s，1H)，7.29(t，1H)，7.04(d，1H)，6.4(bs，1H)，2.93(s，3H)，1.87(s，6H)，1.36(s，9H).
MS(M+1)553.
实施例25(E)-3-[3-(6-异丙基-8-喹啉基)苯基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸实施例25按照实施例14和15描述的方法制备，但是用芳基溴化物AB1代替AB5，并用5-异丙基-8-溴代喹啉(描述于国际专利申请WO9422852)代替Q3作为起始物。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)_8.69(dd，1H)，8.26(dd，1H)，7.85(s，1H)，7.83(d，2H)，7.68(s，1H)，7.51(d，2H)，7.49(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.31(t，1H)，7.20(s，1H)，7.13(d，1H)，3.1(m，1H)，2.93(s，3H)，1.36(d，6H).
MS(M+1)472.
实施例266-异丙基-8-(3-{(E)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉实施例26按照实施例14和15描述的方法制备，使用芳基溴化物AB5，并用5-异丙基-8-溴代喹啉(描述于国际专利申请WO9422852)代替Q3作为起始物。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)_8.80(dd，1H)，8.29(dd，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，2H)，7.76(s，1H)，7.73(m，3H)，7.59(s，1H)，7.53(d，1H)，7.47(q，1H)，7.36(t，1H)，7.22(d，1H)，3.1(m，1H)，2.93(s，3H)，2.33(s，3H)1.36(d，6H).
MS(M+1)510.
实施例27(E)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮实施例27通过如下方法制备。
步骤1(E)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸将得自实施例18步骤4的3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯甲醛(2.33g，6.60mmol)、4-(甲基磺酰基)苯乙酸(1.71g，7.98mmol)和哌啶(0.20mL，1.98mmol)在10mL的甲苯中的混合物回流2天。将此混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，进行急骤色谱(CH2Cl2/EtOAc/AcOH，50/50/1)并最后与(Et2O/CH2Cl2)一起搅拌，分离得到(E)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸(单一异构体)，为白色固体。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)_8.89(dd，1H)，8.39(dd，1H)，8.07(d，1H)，8.03(d，2H)，7.94(s，1H)，7.86(d，1H)，7.71-7.68(m，3H)7.62-7.60(m，2H)，7.55(dd，1H)，7.45(s，1H)7.34(t，1H)，7.18(d，1H)，4.67(q，1H)，3.04(s，3H)，2.86(s，3H)1.88(s，3H).
MS(M+1)576.
步骤2(E)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮将得自上述本步骤1的(E)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸(104mg，0.19mmol)、吡咯烷(24μL，0.29mmol)、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)(55mg，0.29mmol)和HOBt(1-羟基苯并三唑水合物)(34mg，0.25mmol)在1mL的DMF中的混合物，室温下搅拌12小时。将此混合物用EtOAc稀释，用NH4Cl(饱和)、H2O(3x)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在EtOAc/Hex中搅拌得到实施例27，为白色固体。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)_8.88(dd，1H)，8.40(dd，1H)，8.22(d，1H)，8.98(d，1H)，7.88(d，2H)，7.67(d，2H)，7.60(d，1H)7.55-7.52(m，2H)7.34(t，1H)，7.18(d，1H)，7.03(bs，NH)3.58(bs，2H)，3.44(bs，2H)，3.02(s，3H)，2.69(8，3H)1.95(s，6H)，1.88(bs，4H).
MS(M+1)603.
实施例28(E)-N-环丙基-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺实施例28按照实施例27步骤2的方法制备，但是用环丙基胺代替吡咯烷，于是得到白色固体。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)_8.89(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.23(d，1H)，7.98(d，1H)，7.87(d，2H)，7.68(s，1H)，7.59-7.53(m，4H)，7.43(s，1H)，7.29(t，1H)，7.04(d，1H)，6.94(bs，1H)，2.89(s，3H)，2.84-2.80(m，1H)，2.69(s，3H)，1.96(s，6H)，0.67-0.63(m，2H)，0.49-0.45(m，2H).
MS(M+1)589.
实施例29(E)-N-(叔丁基)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺按照实施例27步骤2的方法，但是用叔丁基胺代替吡咯烷，制备实施例29，为白色固体。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)_8.89(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.23(d，1H)，7.98(d，1H)，7.90(d，2H)，7.59-7.53(m，5H)，7.43(s，1H)，7.30(t，1H)，7.05(d，1H)，6.43(bs，1H)，2.94(s，3H)，2.69(s，3H)，1.96(s，6H)，1.36(s，9H)MS(M+1)606.
实施例308-{3-[2，2-双(4-氯苯基)乙烯基]苯基}-6-异丙基喹啉实施例30通过如下方法制备。向苄基膦酸酯P2(100mg，0.25mmol)、4，4′-二氯二苯酮(63mg，0.25mmol)在THF(2mL)中的混合物中，室温下加入叔丁醇钾(1M，THF，0.35mL，0.35mmol)。室温下1小时后，将此混合物用水/NH4Cl稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物洗涤(H2O、盐水)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过急骤色谱纯化(Hex∶EtOAc，8∶2)得到实施例30，为白色泡沫。
NMR1H(300MHz，丙酮-d6)_8.79(dd，1H)，8.28(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.60(d，1H)，7.48-7.25(m，12H)，7.20-7.16(m，2H)3.13(七重峰，1H)，1.36(d，6H).
实施例31和326-异丙基-8-(3-{(E/Z)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉实施例31和32按照实施例30描述的方法制备，但是用酮K7代替4，4′-二氯二苯酮，并使用苄基膦酸酯P2作为起始物。
NMR1H(300MHz，丙酮-d6)(E)异构体(实施例31)_8.79(dd，1H)，8.43(d，1H)，8.27(dd，1H)，7.95(d，2H)，7.73(d，1H)，7.57-7.43(m，7H)，7.32-7.19(m，3H)，7.10(d，1H)，3.15(七重峰，1H)，2.98(s，3H)，1.34(d，6H).
(Z)异构体(实施例32)_8.79(dd，1H)，8.35(d，1H)，8.28(dd，1H)，7.92(d，2H)，7.74(d，1H)，7.61-7.30(m，10H)，7.19(d，1H)，3.13(s，3H)，3.11(七重峰，1H)，1.35(d，6H).
实施例33和346-异丙基-8-(3-{(E/Z)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉实施例33和34按照实施例30描述的方法制备，但是用酮K8代替4，4′-二氯二苯酮，并使用苄基膦酸酯P2作为起始物。
NMR1H(300MHz，丙酮-d6)(E)异构体(实施例33)_8.80(dd，1H)，8.48(s，1H)，8.28(dd，1H)，7.99-7.96(m，3H)，7.97(m，1H)，7.74(d，1H)，7.61-7.44(m，6H)，7.27(t，1H)，7.07(d，1H)，6.97(d，1H)，3.15(七重峰，1H)，2.96(s，3H)，1.36(d，6H).
NMR1H(300MHz，丙酮-d6)(Z)异构体(实施例34)_8.79(dd，1H)，8.52(s，1H)，8.29(dd，1H)，7.89(d，2H)，7.75(d，1H)，7.65-7.54(m，4H)，7.47(dd，1H)，7.42-7.23，(m，5H)，7.11(d，1H)，3.12(s，3H)，3.12(七重峰，1H)，1.36(d，6H).
实施例358-(3-{2，2-双[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-异丙基喹啉实施例35按照实施例30描述的方法制备，但是用酮K9代替4，4′-二氯二苯酮并使用苄基膦酸酯P2作为起始物。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)_8.80(dd，1H)，8.29(dd，1H)，7.98(d，2H)，7.93(d，2H)，7.75(d，1H)，7.61(d，2H)，7.59-7.56(m，3H)，7.50(d，1H)，7.48-7.44(m，3H)7.30(t，1H)，7.12(d，1H)，3.14(七重峰，1H)，3.13(s，3H)，2.97(s，3H)，1.35(d，6H).
实施例36和372-甲基-2-[8-(3-{(E/Z)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈实施例36和37按照实施例30描述的方法制备，但是用酮K8代替4，4′-二氯二苯酮并用苄基膦酸酯P3代替P2作为起始物。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)(E)异构体(实施例36)_8.90(dd，1H)，8.47(s，1H)，8.43(dd，1H)，8.08(d，1H)，8.00(s，1H)，7.97(d，2H)，7.83(d，1H)7.57-7.53(m，5H)，7.50(s，1H)，7.28(t，1H)，7.06(d，1H)，6.96(d，1H)，2.96(s，3H)，2.33(s，3H)，1.88(s，6H).
NMR1H(300MHz，丙酮-d6)(Z)异构体(实施例37)_8.89(dd，1H)，8.51(s，1H)，8.45(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.89(d，2H)，7.72(d，1H)，7.62-7.56(m，5H)，7.43-7.42(m，2H)7.30(t，1H)，7.25(d，1H)，7.10(d，1H)，3.11(s，3H)，2.34(s，3H)，1.87(s，6H).
实施例382-[8-(3-{2，2-双[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]-2-甲基丙腈实施例38按照实施例30描述的方法制备，但是用酮K9代替4，4′-二氯二苯酮并用苄基膦酸酯P3代替P2作为起始物。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)_8.90(dd，1H)，8.44(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.97(d，2H)，7.92(d，2H)，7.81(d，1H)，7.61(d，2H) 7.58-7.55(m，3H)，7.53(s，1H)，7.44(s，1H)，7.32(t，1H)，7.13(d，1H)，6.96(d，1H)，3.13(s，3H)，2.97(s，3H)，1.86(s，6H).
实施例392-甲基-2-(8-{3-[(E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-吡啶基)乙烯基]苯基}-6-喹啉基)丙腈实施例39按照实施例30描述的方法制备，但是用酮K10代替4，4′-二氯二苯酮并用苄基膦酸酯P3代替P2作为起始物。
NMR1H(300MHz，丙酮-d6)_8.90(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.11-8.09(m，2H)，7.84-7.80(m，3H)，7.72-7.69(m，1H)，7.63-7.52(m，5H)，7.43-7.38(m，2H)，7.33(t，1H)7.28(s，1H)，7.14(d，1H)，2.97(s，3H)，1.86(s，6H)实施例40和416-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{(E/Z)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉实施例41和42按照实施例10描述的方法制备，但是用溴代喹啉Q3代替Q2并用硼酸酯B3代替硼酸酯B2。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)(E)异构体(实施例40)_8.91(dd，1H)，8.45(s，1H)，8.41(dd，1H)，8.23(d，1H)，8.01-8.00(m，2H)，7.95(d，2H)，7.57-7.54(m，4H)，7.51(d，1H)7.49(s，1H)，7.28(t，1H)，7.07(d，1H)，6.96(d，1H)，2.94(s，3H)，2.69(s，3H)，2.33(s，3H)，1.97(s，6H).
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)(Z)异构体(实施例41)_8.88(dd，1H)，8.49(s，1H)，8.42(dd，1H)，8.24(dd，1H)，7.94(d，1H)，7.88(d，2H)，7.61-7.55(m，5H)，7.47(s，1H)，7.40(s，1H)，7.29(t，1H)，7.24(d，1H)，7.06(d，1H)，3.12(s，3H)，2.68(s，3H)，2.33(s，3H)，1.96(s，6H).
实施例422-(6-{(E)-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}-3-吡啶基)-2-丙醇实施例42按照实施例10描述的方法制备，但是用溴代喹啉Q3代替Q2并用硼酸酯B4代替硼酸酯B2。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)_8.91(dd，1H)，8.80(d，1H)，8.42(dd，1H)，8.23(d，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.96(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.58-7.54(m，4H)，7.51(s，1H)，7.29(t，1H)，7.08(d，1H)，7.01(d，1H)，4.31(s，1H)，2.96(s，3H)，2.70(s，3H)，1.96(s，6H)，1.56(s，6H).
实施例43
实施例43按照实施例14和15描述的方法制备，但是用芳基溴化物AB6代替AB5并用溴代喹啉Q5代替Q3作为起始物。
实施例的盐如上所述，可药用盐通常是理想的。此类盐的实例描述如下制备盐的一般方法本发明的碱性化合物的盐可以以若干途径制备a)将化合物溶解于可接受的溶剂如乙酸乙酯中。然后加入存在于可接受溶剂如1，4-二恶烷中的可接受的酸如盐酸。放置沉淀的盐浆液并再过滤分离该盐。
b)将化合物和可接受的酸如苯磺酸溶解于可接受的溶剂如乙酸异丙基酯或者溶剂如乙酸异丙基酯和甲醇的混合物中。然后，通过浓缩或者溶剂切换，导致沉淀，接着过滤，可以分离此盐。在过滤前，通过加热并放置使沉淀的盐浆液平衡，可以获得该盐的更稳定的结晶形式。在该盐浆液平衡前也可以加入上批的晶种，以引发结晶和平衡过程。
实施例14化合物的硫酸盐实施例14化合物的硫酸盐制备如下。将化合物(1.00当量)溶解于回流的乙酸乙酯中。冷却至室温后，缓慢加入硫酸(1.04当量)，同时搅拌。将所得悬浮液再搅拌40分钟，通过过滤分离固体并用乙酸乙酯洗涤得到实施例14化合物的硫酸盐。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)d9.45(d，1H)，9.23(d，1H)，8.65(d，1H)，8.25(d，1H)，8.16(dd，1H)，8.10(s，1H)，7.99(d，2H)，7.80(d，2H)，7.60(d，1H)，7.49(s，1H)，7.45(t，1H)，7.30(d，1H)，3.09(s，3H)，2.77(s，3H)，2.33(s，3H)，2.01(s，6H).
实施例14化合物的甲磺酸盐实施例14化合物的甲磺酸盐制备如下。将该化合物(1.0当量)溶解在回流的乙酸乙酯中。冷却至室温后，缓慢加入甲磺酸(1.1当量)，同时搅拌。搅拌所得悬浮液，蒸发浓缩和通过过滤分离固体，用乙醚洗涤得到实施例14化合物的甲磺酸盐。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)d9.45(d，1H)，9.32(d，1H)，8.70(s，1H)，8.27(s，1H)，8.22(t，1H)，8.11(s，1H)，7.99(d，2H)，7.78(d，2H)，7.61(d，1H)，7.49(m，2H)，7.35(d，1H)，3.09(s，3H)，2.78(s，3H)，2.33(s，3H)，2.01(s，6H).
实施例14化合物的对甲苯磺酸盐实施例14化合物的对甲苯磺酸盐制备如下。将该化合物(1.0当量)溶解在回流的乙酸乙酯中。冷却至室温后，缓慢加入存在于乙酸乙酯中的对甲苯磺酸盐(1.1当量)。浓缩该溶液，并在室温下在搅拌和周期性超声处理下放置3天。此固体再通过过滤分离，并用乙酸乙酯洗涤得到实施例14化合物的对甲苯磺酸盐。
mp 184-185℃.
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)d9.58(d，1H)，9.22(d，1H)，8.63(s，1H)，8.23(d，1H)，8.16(m，1H)，8.03(s，1H)，7.94(d，2H)，7.73(d，2H)，7.55(m，3H)，7.45(s，1H)，7.40(t，1H)，7.27(d，1H)，7.12(d，2H)，3.07(s，3H)，2.75(s，3H)，2.33(s，3H)，2.29(s，3H)，2.01(s，6H).
实施例14化合物的2-萘磺酸盐实施例14化合物的2-萘磺酸盐制备如下。将该化合物(1.0当量)溶解在回流的乙酸乙酯中。冷却至室温后，缓慢加入存在于乙酸乙酯中的2-萘磺酸(1.1当量)，接着加入乙醇。然后，将甲苯加入到该溶液中，接着浓缩。再加入甲苯，并在室温下在搅拌和周期性超声处理下将悬浮液放置24小时。然后，过滤分离固体并用甲苯洗涤，得到实施例14化合物的2-萘磺酸盐。
mp 202-204℃.
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)d9.64(d，1H)，9.30(d，1H)，8.67(d，1H)，8.25(d，1H)，8.23(m，1H)，8.16(s，1H)，7.99(s，1H)，7.91(d，2H)，7.87(m，2H)，7.82(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.54(d，1H)，7.52(m，2H)，7.43(brs，1H)，7.37(t，1H)，7.22(d，1H)，3.03(s，3H)，2.76(s，3H)，2.33(s，3H)，2.02(s，6H).
实施例43化合物的盐酸盐实施例43化合物的盐酸盐制备如下。在加热和超声波处理下，将该化合物(1.0当量)溶解于乙酸乙酯。将该溶液冷却至室温后，加入存在于1，4-二恶烷中的HCl(4M，1.0当量)，同时搅拌。再将此悬浮液搅拌5分钟，过滤分离固体，得到实施例43化合物的单盐酸盐。
实施例14化合物的苯磺酸盐实施例14化合物的苯磺酸盐可以以两种晶型形式(“A型”和“B型”)获得。这些晶型通过如下方法制备盐的形成

晶型A向实施例14化合物(1当量)在乙酸乙酯中的浆液中，加入苯磺酸(1-1.2当量)。可以用其它酯代替乙酸乙酯。加入甲醇并将所得混合物加热直到固体溶解。可以用其它醇如乙醇或丙醇代替甲醇。
将所得溶液过滤并浓缩。在浓缩期间让产物结晶。将所得混合物用乙酸乙酯稀释并放置。过滤收集黄色固体。
HPLC指示了1∶1摩尔比的6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉和苯磺酸。
m.p.(DSC测定)193℃。
附图2给出了A型的X射线粉末衍射(“XRPD”)光谱图。鉴定峰在下表中给出并如附图5所示。

晶型B向实施例14化合物(1当量)在乙酸异丙基酯(i-PrOAc)和甲醇(1∶1)的混合物中的浆液中，加入苯磺酸(1-1.2当量)。可以用其它酯代替乙酸异丙基酯，可以用其它醇如乙醇或丙醇代替甲醇。在20-50℃放置此混合物直到固体溶解。过滤所得溶液并蒸馏，同时通过加入乙酸异丙基酯/甲醇的9∶1(v/v)混合物维持体积。在蒸馏过程中结晶出产物。
将所得混合物在20-70℃下放置2-10h以确保完全形成晶型B。过滤分离所得米色固体并干燥。
HPLC指示了1∶1摩尔比的6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉和苯磺酸。
m.p.(DSC测定)210℃。
附图3给出了B型的XRPD光谱图。鉴定峰在下表中给出并请见附图6。附图4中比较了光谱，其中箭头指出鉴定峰。

对本领域技术人员显而易见的其它变化或改良形式，在本发明的范围和教导内。除非在下列权利要求中给出，否则不能视为是对本发明的限定。
权利要求
1.式(I)化合物的可药用硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、盐酸盐或者苯磺酸盐 其中S1、S2和S3独立地是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN、或者-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任选地被1-5个取代基取代；其中各取代基独立地是卤素或OH；R1是H、OH、卤素或者羰基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-C1-C6链烯基、-C1-C6烷氧基、芳基，杂芳基，-CN，-杂环C3-C6烷基，-氨基，-C1-C6烷基氨基，-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基，-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基，-C(O)NH(芳基)，-C(O)NH(杂芳基)，-SOnNH(芳基)，-SOnNH(杂芳基)，-SOnNH(C1-C6烷基)，-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)，-NH-SOn-(C1-C6烷基)，-SOn-(C1-C6烷基)，-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代；其中各取代基独立地是卤素，-OH，-CN，-C1-C6烷基，-环C3-C6烷基，-C(O)(杂环C3-C6烷基)，-C(O)-O-(C0-C6烷基)，-C(O)-芳氧基，-C1-C6烷氧基，-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基，环烷氧基，酰基，酰氧基，-环C3-C6烷基，杂环C3-C6烷基，芳基，杂芳基，羰基，氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；A是CH，C-酯或C-R4；R2和R3独立地是芳基，杂芳基，H，卤素，-CN，-C1-C6烷基，-杂环C3-C6烷基，-C1-C6烷氧基，羰基，氨基甲酰基，-C(O)OH，-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)，-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代，其中各取代基独立地是卤素，-NO2，-C(O)OH，-CN，N-氧化物，-OH或芳基，杂芳基，羰基，-C1-C6烷基，-SOn-(C1-C6烷基)，-SOn-(芳基)，芳氧基，-杂芳氧基，C1-C6烷氧基，-C(O)-杂环C3-C6烷基，-NH-环C3-C6烷基，氨基，-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中各取代基独立地被如下基团任选地地取代-OH，C1-C6烷氧基，-C1-C6烷基，-环C3-C6烷基，芳氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6烷基)，卤素，-NO2，-CN，-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)；R2和R3之一必须是芳基或杂芳基，任选地被取代；当R2和R3都是芳基或杂芳基时，则R2和R3可以任选地通过硫代、氧基或(C1-C4烷基)桥连接形成稠合三环系统；R4是芳基，-C1-C6烷基，杂芳基，-CN，羰基，氨基甲酰基，-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)，-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代，其中各取代基独立地是羰基，-CN，卤素，-C(O)(C0-C6烷基)，-C(O)O(C0-C6烷基)，-C1-C6烷基，-SOn-(C1-C6烷基)，-OH，C1-C6烷氧基或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基；n独立地是0、1或2；而R2或R3可以任选地与R4通过价键结合形成环。
2.权利要求1所述的化合物，其中A是CH。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1是-C1-C6烷基，其任选地被1-5取代基取代；其中各取代基独立地是卤素，-OH，-CN，-C(O)(杂环C3-C6烷基)，-C(O)-O-(C0-C6烷基)，-C(O)-O-芳基，烷氧基，环烷氧基，酰基，酰氧基，-环C3-C6烷基，杂环C3-C6烷基，芳基，杂芳基，羰基，氨基甲酰基，-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基或-SOn-(C1-C6烷基)。
4.权利要求2所述的化合物，其中R1是-环C3-C6烷基，其任选地被1-5取代基取代；其中各取代基独立地是卤素，-OH，-CN，-C(O)(杂环C3-C6烷基)，-C(O)-O-(C0-C6烷基)，-C(O)-O-芳基，烷氧基，环烷氧基，酰基，酰氧基，-环C3-C6烷基，杂环C3-C6烷基，芳基，杂芳基，羰基，氨基甲酰基，-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基或-SOn-(C1-C6烷基)。
5.权利要求2所述的化合物，其中R1是-C1-C6链烯基，其任选地被1-5取代基取代；其中各取代基独立地是卤素，-OH，-CN，-C(O)(杂环C3-C6烷基)，-C(O)-O-(C0-C6烷基)，-C(O)-O-芳基，烷氧基，环烷氧基，酰基，酰氧基，-环C3-C6烷基，杂环C3-C6烷基，芳基，杂芳基，羰基，氨基甲酰基，-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基或-SOn-(C1-C6烷基)。
6.权利要求2所述的化合物，其中R1是杂芳基，其任选地被1-5取代基取代；其中各取代基独立地是卤素，-OH，-CN，-C(O)(杂环C3-C6烷基)，-C(O)-O-(C0-C6烷基)，-C(O)-O-芳基，烷氧基，环烷氧基，酰基，酰氧基，-环C3-C6烷基，杂环C3-C6烷基，芳基，杂芳基，羰基，氨基甲酰基，-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基或-SOn-(C1-C6烷基)。
7.权利要求2所述的化合物，其中R1是-氨基，-C1-C6烷基氨基或-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代；其中各取代基独立地是卤素，-OH，-CN，-C(O)(杂环C3-C6烷基)，-C(O)-O-(C0-C6烷基)，-C(O)-O-芳基，烷氧基，环烷氧基，酰基，酰氧基，-环C3-C6烷基，杂环C3-C6烷基，芳基，杂芳基，羰基，氨基甲酰基，-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基或-SOn-(C1-C6烷基)。
8.权利要求2所述的化合物，其中R2是芳基，其任选地被1-5取代基取代；而R3是杂芳基，其任选地被1-5取代基取代。
9.权利要求2所述的化合物，其中R2是芳基，其任选地被1-5取代基取代；而R3是芳基，其任选地被1-5取代基取代。
10.权利要求2所述的化合物，其中R2是羰基，其任选地被1个取代基取代；而R3是芳基，其任选地被1-5取代基取代。
11.权利要求2所述的化合物，其中R2是氨基甲酰基，任选地被1-2个取代基取代；而R3是芳基，其任选地被1-5取代基取代。
12.权利要求2所述的化合物，其中R2和R3各自独立地是芳基，其任选地被取代，彼此通过硫代、氧基或(C1-C4烷基)桥连接形成稠合三环系统。
13.权利要求2所述的化合物，其中R2是-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)，其任选地被1-5取代基取代，其中各取代基独立地是卤素，-NO2，-COOH，羰基，-CN，-C1-C6烷基，-SOn-(C1-C6烷基)，-O-芳基，-O-杂芳基，-C(O)-杂环C3-C6烷基，-NH-环C3-C6烷基，-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基取代基，其中各取代基独立地被如下基团任选地取代-OH，-O(C1-C6烷基)，-O(芳基)，-COOH，-COO(C1-C6烷基)，卤素，-NO2，-CN或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)；而R3是芳基，其任选地被1-5取代基取代。
14.权利要求2所述的化合物，其中R2是-C(O)N-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)，其任选地被1-5取代基取代；而R3是芳基，其任选地被1-5取代基取代。
15.权利要求2所述的化合物，其中R2是-CN；而R3是芳基，其任选地被1-5取代基取代。
16.权利要求所述的化合物2，其中R1是-C1-C6烷基，其任选地被1-5取代基取代；R2和R3各自独立地是芳基或杂芳基，其中各自任选地被1-5个取代基取代；而R2和R3可以通过硫代、氧基或(C1-C4烷基)桥任选地连接形成稠合三环系统。
17.权利要求2所述的化合物，其中S1、S2和S3各是H；R1是-C1-C6烷基，其任选地被1-5取代基取代；R2和R3各自独立地是芳基或杂芳基，其中各自任选地被1-5个取代基取代；而R2和R3可以通过硫代、氧基或(C1-C4烷基)桥任选地连接形成稠合三环系统。
18.化合物，它包括下式化合物的可药用硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、盐酸盐或苯磺酸盐 或
19.化合物，它包括下式化合物的苯磺酸盐 其特征是在X射线粉末衍射光谱图中鉴定峰如下
20.化合物，它包括下式化合物的苯磺酸盐
其特征是在X射线粉末衍射光谱图中鉴定峰如下
。
21.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求18所述的化合物；及可药用载体。
22.权利要求21所述的药物组合物，其中还含有白三烯受体拮抗剂，白三烯生物合成抑制剂，M2/M3拮抗剂，皮质类固醇，H1受体拮抗剂或β2肾上腺素能受体激动剂。
23.权利要求21所述的药物组合物，其中还含有COX-2选择性抑制剂，他汀类或NSAID。
24.治疗或预防如下疾病的方法哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，嗜酸性肉芽肿，牛皮癣及其它良性或恶性增殖性皮肤病，内毒素休克(及相关病症如马的板炎和急腹痛)，脓毒性休克，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，心肌和脑的再灌注损伤，炎性关节炎，骨质疏松症，慢性肾小球性肾炎，变应性皮炎，荨麻疹，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，动物慢性阻塞性肺病，尿崩症，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，春季结膜炎，动脉再狭窄，动脉粥样硬化，神经原性炎症，疼痛，咳嗽，类风湿性关节炎，关节强直性脊椎炎，移植排斥及移植物抗宿主病，胃酸分泌过多，细菌、真菌或病毒引起的脓毒症或脓毒性休克，炎症及细胞因子介导的慢性组织变性疾病，骨关节炎，癌症，恶病质，肌肉萎缩，抑郁，记忆损伤，单极抑郁，伴发炎性的急性和慢性神经变性疾病，帕金森氏病，早老性痴呆，脊髓创伤，脑损伤，多发性硬化，肿瘤生长及肿瘤对正常组织的侵入，该方法包括使用治疗有效量或预防有效量的、权利要求1所述化合物的可药用盐。
25.治疗或预防如下疾病的方法哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，嗜酸性肉芽肿，牛皮癣及其它良性或恶性增殖性皮肤病，内毒素休克(及相关病症如马的板炎和急腹痛)，脓毒性休克，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，心肌和脑的再灌注损伤，炎性关节炎，骨质疏松症，慢性肾小球性肾炎，变应性皮炎，荨麻疹，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，动物慢性阻塞性肺病，尿崩症，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，春季结膜炎，动脉再狭窄，动脉粥样硬化，神经原性炎症，疼痛，咳嗽，类风湿性关节炎，关节强直性脊椎炎，移植排斥及移植物抗宿主病，胃酸分泌过多，细菌、真菌或病毒引起的脓毒症或脓毒性休克，炎症及细胞因子介导的慢性组织变性疾病，骨关节炎，癌症，恶病质，肌肉萎缩，抑郁，记忆损伤，单极抑郁，伴发炎性的急性和慢性神经变性疾病，帕金森氏病，早老性痴呆，脊髓创伤，脑损伤，多发性硬化，肿瘤生长及肿瘤对正常组织的侵入，该方法包括使用治疗有效量或预防有效量的、权利要求18所述化合物的可药用盐。
26.治疗或预防如下疾病的方法哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，嗜酸性肉芽肿，牛皮癣及其它良性或恶性增殖性皮肤病，内毒素休克(及相关病症如马的板炎和急腹痛)，脓毒性休克，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，心肌和脑的再灌注损伤，炎性关节炎，骨质疏松症，慢性肾小球性肾炎，变应性皮炎，荨麻疹，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，动物慢性阻塞性肺病，尿崩症，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，春季结膜炎，动脉再狭窄，动脉粥样硬化，神经原性炎症，疼痛，咳嗽，类风湿性关节炎，关节强直性脊椎炎，移植排斥及移植物抗宿主病，胃酸分泌过多，细菌、真菌或病毒引起的脓毒症或脓毒性休克，炎症及细胞因子介导的慢性组织变性疾病，骨关节炎，癌症，恶病质，肌肉萎缩，抑郁，记忆损伤，单极抑郁，伴发炎性的急性和慢性神经变性疾病，帕金森氏病，早老性痴呆，脊髓创伤，脑损伤，多发性硬化，肿瘤生长及肿瘤对正常组织的侵入，该方法包括使用治疗有效量或预防有效量的、权利要求19所述化合物的可药用盐。
27.治疗或预防如下疾病的方法哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，嗜酸性肉芽肿，牛皮癣及其它良性或恶性增殖性皮肤病，内毒素休克(及相关病症如马的板炎和急腹痛)，脓毒性休克，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，心肌和脑的再灌注损伤，炎性关节炎，骨质疏松症，慢性肾小球性肾炎，变应性皮炎，荨麻疹，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，动物慢性阻塞性肺病，尿崩症，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，春季结膜炎，动脉再狭窄，动脉粥样硬化，神经原性炎症，疼痛，咳嗽，类风湿性关节炎，关节强直性脊椎炎，移植排斥及移植物抗宿主病，胃酸分泌过多，细菌、真菌或病毒引起的脓毒症或脓毒性休克，炎症及细胞因子介导的慢性组织变性疾病，骨关节炎，癌症，恶病质，肌肉萎缩，抑郁，记忆损伤，单极抑郁，伴发炎性的急性和慢性神经变性疾病，帕金森氏病，早老性痴呆，脊髓创伤，脑损伤，多发性硬化，肿瘤生长及肿瘤对正常组织的侵入，该方法包括使用治疗有效量或预防有效量的，权利要求20所述化合物的可药用盐。
全文摘要
被取代的8－芳基喹啉类化合物的新的硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2－萘磺酸盐、盐酸盐或苯磺酸盐，其中所述芳基的8－位带有被取代基取代的链烯基，它们是PDE4抑制剂。
文档编号A61P13/12GK1551769SQ01822760
公开日2004年12月1日 申请日期2001年12月14日 优先权日2000年12月20日
发明者A·维拉亚, D·A·孔伦, G·-J·侯, D·麦克唐纳, H·佩里尔, R·蒂伯特, E·邝, S·-D·克拉斯, A 维拉亚, ず, た死, 孔伦, 锒, 颂颇 申请人:麦克公司, 麦克弗罗斯特(加拿大)公司