专利名称：吲哚衍生物作为5ht1激动剂的应用的制作方法
本申请是1994年4月26日提交的、发明名称为“吲哚衍生物作为5HT1拮抗剂的应用”的94191935.8号专利申请的分案申请。
本发明的背景本发明涉及含有吲哚衍生物的药物组合物及其药用。本发明的活性化合物可用于治疗偏头痛和其他疾病。
美国专利4,839,377和4,855,314以及欧洲专利申请公开号313397涉及5-取代的3-氨基烷基吲哚类化合物。这些化合物据说可用于治疗偏头痛。
英国专利申请040279涉及3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺类和甲酰胺类化合物。这些化合物据说可用于治疗高血压、Raymond’s疾病和偏头痛。
欧洲专利申请公开号303506涉及3-多氢-吡啶基-5-取代的-1H-吲哚类化合物。这些化合物据说具有5HT1-受体激动剂和血管收缩药活性，并可用于治疗偏头痛。
欧洲专利申请公开号354777涉及N-哌啶基吲哚基乙基-烷烃磺酰胺衍生物，这些化合物据说具有5HT1-受体激动剂和血管收缩药活性，并可用于治疗头疼。
这些化合物一般性地公开于国际专利申请公开No.WO 92/06973中。
本发明的概述本发明涉及药物组合物以及应用(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(下文也称作活性吲哚类)的方法。
本发明涉及用于治疗选自下列病症的药物组合物高血压、抑郁症、焦虑、摄食疾病(eating disorders)、肥胖、药物滥用、分散性头痛(cluster headache)、偏头痛、疼痛和慢性发作式偏头痛、以及与血管疾病有关的头痛，所述药物组合物包含治疗所述病症有效量的活性吲哚类化合物或其可药用盐、以及可药用载体。
本发明还涉及用于治疗由缺乏血清素激活的神经传导(deficientserotonergic neurotransmission)而引起的疾病(例如抑郁症、焦虑、摄食疾病、肥胖、药物滥用、分散性头痛、偏头痛、疼痛和慢性发作式偏头痛以及与血管疾病有关的头痛)的药物组合物，包含治疗所述病症有效量的活性吲哚类化合物或其可药用盐、以及可药用载体。
本发明还涉及治疗选自下列病症的方法高血压、抑郁症、焦虑、摄食疾病、肥胖、药物滥用、分散性头痛、偏头痛、疼痛和慢性发作式偏头痛，以及与血管疾病有关的头痛。
本发明还涉及治疗由缺乏血清素激活的神经传导而引起的疾病的方法。
本发明的详细描述本发明中所用的活性吲哚类可按国际专利申请公开No.WO 92/06973中所公开的方法来制备。
活性吲哚类可以与各种无机和有机酸形成各种不同的盐。尽管所述盐必须是可药用地施用于动物，但是实际上常常希望的是，首先从反应混合物中以不可药用盐的形式分离出一种活性吲哚类，然后用碱性试剂处理，直接将后者再转化成游离碱化合物，随后将该游离碱转化成可药用的酸加成盐。活性吲哚类的酸加成盐易于通过用基本上等当量的所选无机酸或有机酸在含水的溶剂介质中或于适宜的有机溶剂(例如甲醇或乙醇)中处理所述化合物来制备。小心地蒸发溶剂后。
得到所需的固体盐。
用于制备活性吲哚类的可药用酸加成盐的酸是那些形成无毒的酸加成盐、即含有可药用阴离子的盐的酸，所述盐是例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和pamoate[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
活性吲哚类及其可药用盐(下文也称作活性化合物)是有用的精神治疗药，并且是有效的血清素(5-HT1)激动剂，并且可以用于治疗抑郁症、焦虑、摄食疾病、肥胖、药物滥用、分散性头病、偏头痛、慢性发作式偏头痛以及与血管疾病有关的头痛、疼痛、以及由缺乏血清素激活的神经传导引起的其他疾病。所述化合物也可以用作中枢作用的抗高血压药和血管舒张药。
通过测试其在使狗分离的隐静脉带收缩中模仿sumatriptan的程度来认定本发明的活性化合物可作为抗偏头痛药(P.P.A.Humphrey等人，Br.J.Pharmacol.，94，1128(1988))。该作用可以被甲硫噻庚嗪(methiothepin)(一种已知的血清素拮抗剂)阻断。sumatriptan已知可用于治疗偏头痛，并使麻醉的狗的颈动脉血管阻力产生选择性的增长。有人提出(W.Fenwick等人，Br.J.Pharmacol.96，83(1989))，这是其效力的基础。
本发明的活性化合物可作为抗偏头痛药，也是通过在单侧三叉神经节的电刺激之后，在豚鼠硬脑膜内抑制血浆蛋白外渗反应认定的。在该测定中测定了它们在效力与功效方面模仿sumatriptan的程度。该方法是用雄性Hartley豚鼠(200-250g，Charles RiverLaboratories，Wilmington，MA，U.S.A.)，按Markowitz等人，J.Neurosci.，7(12)，4129-4136(1987)以及Lee等人，BrainResearch，626，303-305(1993)中所述方法进行的。所述方法简言之，包括将用戊巴比妥麻醉的动物置于定向性架上。首先将125I-BSA(牛血清白蛋白)(50μCi/kg-1)注入股静脉中，接着在5分钟后注入药物或赋形剂。然后将双极电极降至三叉神经神经节中，并将右神经节刺激5分钟(1.2nA，5Hz，5msec)。然后，用盐水通过左心室对动物进行灌注，并处死动物，解剖硬脑膜，称重，并对放射性计数。对每只动物测定右硬脑膜对左硬脑膜的Cpm/mg净重值，得出被刺激测与未刺激测的比率。在分别用赋形剂或药物处理的各组中，使用未配对的student′s t-试验对这些比率值进行统计学比较。给定化合物的M.E.D.(最小有效剂量)是最低的剂量，就该剂量而言，该比率的平均值明显低于用赋形剂处理组所得的值。在这些测定中药物的作用可以部分地被麦角苄酯(一种已知的血清素拮抗剂)阻断。
本发明组合物可以以常规方式、使用一种或多种可药用载体配制。因此，本发明活性化合物可以配制成供口服、颊、鼻内、非胃肠(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药的形式，或配制成适于通过吸入或吹入法给药的形式。
对于口服给药而言，所述药物组合物可以制成例如片剂或胶囊剂的形式，它们是通过常规方法用可药用赋形剂例如粘合剂(例如预胶凝的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如土豆淀粉或乙醇酸淀粉钠)；或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)制备的。片剂可以用本领域公知的方法包衣。口服用液体制剂可以制成例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们可以是在使用前与水或其他适宜赋形剂一起配制的干产物形式。所述液体制剂可以按常规方式用可药用添加剂例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水赋形剂(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)制备。
对于颊给药而言，所述组合物可以是以常规方式配制的片剂或锭剂。
本发明活性化合物可以配制成通过注射，包括使用常规导管插入技术或输注进行非胃肠给药的制剂。注射用制剂可以是加有防腐剂的单位剂型例如安瓿，或多次剂量的容器形式。所述组合物可以为诸如在油性或含水赋形剂中的悬浮液、溶液或乳剂的形式，并且可以含有配制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。此外，所述活性成份可以是在使用前与适宜赋形剂例如无菌无热原的水重新配制的粉末形式。
本发明的活性化合物也可以配制成直肠组合物，例如栓剂或滞留灌肠剂(retention enemas)，所述组合物例如含有常规栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
对于鼻内给药或吸入给药而言，本发明活性化合物可以方便地以从泵喷雾容器中由患者挤压或泵压出的溶液或悬浮液形式给药，或者作为借助使用适宜的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适宜气体而从加压的容器或喷雾器中提供的气雾喷雾剂。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供一个配料计量用的阀来确定。加压容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器或吹入器中的胶囊剂和药筒(例如用明胶制备)可以配制成含有本发明化合物与适宜的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物的制剂。
用于对一般成人口服、非胃肠或颊给药以治疗上述病症(例如偏头痛)的化合物(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的建议剂量为每单位剂量0.1μg至200mg活性成份，将其例如每天给药1-4次。在一种实施方案中，所述药物组合物包括每单位剂量0.1μg至低于0.1mg活性成份，而在另一实施方案中，所述药物组合物包括每单位剂量0.1μg至0.09mg活性成份，并且在另一实施方案中，所述药物组合物包括每单位剂量0.5μg至0.09mg活性成份。
用于对于一般成人口服、非胃肠或颊给药以治疗上述病症(例如偏头痛)的化合物(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的建议剂量为每单位剂量0.01μg至200mg活性成份，将其例如每天1-4次给药。在一种实施方案中，所述药物组合物包括每单位剂量0.01μg至低于0.1mg活性成份，在另一实施方案中，所述药物组合物包括每单位剂量0.01μg至0.09mg活性成份，并且在另一实施方案中，所述药物组合物包括每单位剂量0.05μg至0.09mg活性成份。
用于治疗一般成人的上述病症(例如偏头痛)的气雾剂优选使气雾剂每一计量的剂量或“吹气(puff)”含有0.01μg到1000μg化合物(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。在一个实施方案中，气雾剂的每一计量剂量或“吹气”含有0.01μg至低于20μg活性成份，在另一实施方案中，气雾剂的每一计量剂量或“吹气”含有0.01μg至19μg活性成份，而且在另一实施方案中，气雾剂的每一计量剂量或“吹气”含有0.05μg至19μg活性成份。气雾剂的全部日剂量为0.05μg至10mg。在一种实施方案中，气雾剂的全部日剂量为0.05μg至低于100μg活性成份，而在另一实施方案中，气雾剂的全部日剂量为0.05μg至99μg活性成份。可以每天分成几次给药，例如2、3、4或8次，每次例如施用1、2或3个剂量。
下列实施例说明了本发明化合物的制备。熔点未经校正。NMR数据以百万分之份数(δ)记录，并以样品溶剂的氘锁峰信号作参照。旋光率是在室温下使用钠D线(589nm)测定的。
商购试剂不经进一步纯化即可使用。色谱法是指用32-63μm硅胶并在氮压下操作的柱色谱法(快速色谱法)。室温是指20-25℃。
实施例1(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚在0℃下向搅拌着的氢化锂铝(0.221g，5.82mmol，2当量)在无水四氢呋喃(15ml)中的混合物中迅速加入(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-1H-吲哚(2.97mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液。将所得混合物在氮气氛下加热回流3小时。该反应混合物冷却，加入硫酸钠十水合物(5g)和水(0.5ml)。将所得混合物在25℃搅拌8小时，过滤，减压蒸发滤液。残余物经硅胶(约50g)柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵[9∶1∶0.1]溶液洗脱，得到白色固体状标题化合物(340mg，78％)mp.213.0-214.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.9(br s，吲哚NH)，7.51(br d，1H)，7.31(d，J＝8.3-Hz，1H)，7.16(br d，1H)，7.08(br dd，J＝8.3 Hz，1H)，6.82(br q，磺酰胺 NH)，4.35(s，2H)，3.07-2.95(m，2H)，2.54(d，J＝4.7 Hz，3H)，2.52-2.38(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(br，q，J＝8.2Hz，1H)，1.75-1.40(m，4H)；[α]25＝+89°(DMSO-d6，c＝1.0)；元素分析计算值C16H23N3SO2C，59.79；H，7.21；N，-13.07.实测值C，59.66；H，7.29；N，12.81.
实施例2(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚将(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-1H-吲哚(0.62g，1.40mmol)和20％Pd(OH)2/炭(0.63g)于无水乙醇中的混合物在氢气氛(3大气压)下振摇16小时。所得反应混合物用硅藻土过滤，减压蒸发滤液。残余物经硅胶(约50g)柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵[8∶2∶0.2]溶液洗脱，得到灰白色胶状标题化合物(0.216g，44％)13C NMR(DMSO-d6)δ135.9，127.5，123.8，123.7，120.9，119.7，112.4，111.1，59.2，56.6，45.7，31.1，31.0，29.0，24.6；[α]25＝+4°(DMSO-d6，c＝1.0)；[α]25＝-14°(EtOH/CHCl3[1∶1]，c＝1.0)；HRMS计算值[C15H21N3O2S·H+]308.1433；实测值308.1467.
实施例3(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-1H-吲哚将(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-甲基氨基磺酰基甲基苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯(4.00g，6.47mmol)、氯化四丁基铵(1.84g，6.62mmol)和乙酸钯(II)(0.407g，1.82mmol，0.3当量)在三乙胺(22ml)和无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中的混合物在氮气氛下加热回流1小时，减压蒸发所得反应混合物，并将残余物分配于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间。分离乙酸乙酯层，水层用另外的乙酸乙酯(100ml)萃取。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，减压蒸发。残余物经硅胶(约400g)柱色谱法纯化，用丙酮的二氯甲烷梯度洗脱剂(0.5％-5％)洗脱，得到灰白色泡沫状标题化合物(1.30g，45％)IR(CHCl3)1673、1410、1358、1324、1118、1092cm-1；LRMS(m/z，相对强度)441(9，M+)，237(29)、204(77)、160(97)、143(73)、91(100)；HRMS计算值C23H27N3O4S441.1724；实测值441.1704；[α]25＝-30°(CD3OD，c＝1)。
实施例4(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-甲基氨基磺酰基甲基苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯在0℃和氮气氛下向搅拌着的(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟基丙烯(3.75g，14.3mmo l)、2-溴-4-甲基氨基磺酰基甲基-N-三氟乙酰苯胺(4.45g，11.8mmol)和三苯膦(3.78g，14.4mmol)在无水四氢呋喃(60ml)中的混合物中，滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.30ml，14.1mmol)。在2小时时间内，将反应溶液缓慢温热至25℃，然后在25℃下在氮气氛下再搅拌12小时。将所得反应溶液减压蒸发，残余物经硅胶(约600g)柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的4％丙酮洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(4.06g，46％)FAB LRMS(m/z，相对强度)620([MH+with81Br]，618([MH+with79Br]，98)，576(50)、574(63)、512(17)、484(33)；[α]25＝+18％(CH3OH，c＝1)。
实施例52-溴-4-甲基氨基磺酰基甲基-N-三氟乙酰苯胺在0℃和氮气氛下，向搅拌着的2-溴-4-甲基氨基磺酰基甲基苯胺(0.55g，2.00mmol)和吡啶(0.18ml，2.22mmol，1.1当量)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中，滴加三氟乙酸酐(0.31ml，2.19mmol，1.1当量)。在0℃和氮气氛下将所得反应混合物搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(15ml)，该含水混和物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)，减压蒸发。蒸发乙酸乙酯提取液直接得到白色固体状标题化合物(0.675g，90％)mp.164.0-166.0℃。元素分析计算值C10H10BrF3N2O3SC，32.02；H，2.69；N，7.47。实测值C，32.18；H，2.67；N，7.30。
实施例62-溴-4-甲基氨基磺酰基甲基苯胺在0℃下，向搅拌着的4-甲基氨基磺酰基甲基苯胺(M.D.Dowle等人，Eur.Pat.Appl.EP 225，726)(0.40g，2.00mmol)的甲醇(10ml)溶液中，滴加溴(0.113ml，2.19mmol，1.1当量)。然后将所得反应混合物在25℃下搅拌30分钟。然后减压蒸发反应混合物，将残余物置于饱和碳酸氢钠溶液(10ml)中。该含水混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)，减压蒸发。残余物经硅胶(约50g)柱色谱法纯化，用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体状标题化合物(0.145g，26％)mp.104.0-107.0℃。元素分析计算值C8H11BrN2O2SC，34.42；H，3.97；N，10.04。实测值C，34.66H，3.96；N，9.96。
实施例7(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷 -2-基)-3-羟基丙烯在-78℃和氮气氛下，向搅拌着的(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯(3.03g，10.00mmol)的无水四氢呋喃(75ml)溶液中，滴加氢化二异丁基铝(1.0M己烷溶液，1 2.0ml，22.0mmol，2.2当量)，将所得溶液在-78℃和氮气氛下搅拌30分钟。然后将反应溶液在2小时时间内温热至室温。加入饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)，并将含水混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)，减压蒸发。残余物用乙醚/己烷[1∶1]作洗脱剂，经柱色谱法纯化，得到澄清的无色油状标题化合物(0.836g，32％)1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.25(m，5H)，5.75-5.53(m，2H)，5.20-5.00(m，2H)，4.38(br m，1H)，4.06(br d，J＝13.7Hz，2H)，3.45(br t，J＝7.0Hz，1H)，2.03-1.68(m，4H)；[α]25＝+34°(MeOH，c＝1.0)；HRMS计算值C15H19NO3261.1365，实测值261.1356。
实施例8(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯在-78℃下，向搅拌着的(R)-N-苄氧羰基吡咯烷-2-甲醛(1.17g，5.00mmol)[S.Kiyooka等人，J.Org.Chem，5409(1989)和Y.Hamada等人，Chem.Pharm.Bull.，1921(1982)]的无水四氢呋喃溶液中，分批加入固体(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(2.09g，6.00mmol，1.2当量)。所得反应混合物在室温和氮气氛下搅拌2小时。减压蒸发反应混合物，残余物经硅胶(约100g)柱色谱法纯化，用在己烷中的20％乙醚洗脱，得到澄清的无色油状标题化合物(1.26g，83％)1H NMR(CDCl3-d6)δ 7.34-7.25(m，5H)，6.89-6.76(m，1 H)，5.88-5.74(m，1H)，5.18-5.05(m，2H)，4.60-4.43(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.55-3.40(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.90-1.75(m，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)[注意由于缓慢的氮转化，通过NMR光谱可观察到产物的两种构象]δ166.3、154.7、147.9、147.4、136.6、128.4、127.9、120.9、66.9、65.8、60.4、58.1、57.7、46.8、46.4、31.6、30.8、23.6、22.8、22.6、15.3、14.2；[α]25＝+61°(CH3OH，c＝1)。
实施例9豚鼠硬脑膜内血浆蛋白外渗反应的体内测定按本申请前面所述的、参考Markowitz等人，J.Neurosci.，7(12)，4129-4136(1987)及Lee等人，Brain Research，626，303-305(1993)中所述方法，用(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚进行试验。(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的结果为ED50＝1.66pmol/kg。(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的结果为ED50＝0.09pmol/kg。
权利要求
1.用于气雾剂给药的药物组合物，该药物组合物包含每个计量剂量0.01μg至低于20μg的(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或其可药用盐，以及可药用载体。
2.权利要求1的药物组合物，该药物组合物包含每个计量剂量0.01μg至19μg的(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或其可药用盐，以及可药用载体。
3.权利要求1的药物组合物，该药物组合物包含每个计量剂量0.05μg至19μg的(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或其可药用盐，以及可药用载体。
全文摘要
本发明涉及药物组合物和应用5－(甲基氨基磺酰基甲基)－3－(N－甲基吡咯烷－2－基甲基)－1H－吲哚和5－(甲基氨基磺酰基甲基)－3－(吡咯烷－2－基甲基)－1H－吲哚的方法。
文档编号A61K31/00GK1515252SQ02150689
公开日2004年7月28日 申请日期1994年4月26日 优先权日1993年4月27日
发明者J·E·梅卡, J E 梅卡 申请人:美国辉瑞有限公司