专利名称：一种具有缓释作用的对乙酰氨基酚颗粒及其制备方法
技术领域：
本发明属药物制剂技术领域。具体涉及一种具有缓释作用的对乙酰氨基酚颗粒及其制备方法。
背景技术：
对乙酰氨基酚(又名扑热息痛)为苯胺类解热镇痛药。由于其解热镇痛作用明显，口服后约30min起效，血药浓度在0.5h-2h可达高峰，作用可维持3h-4h，不良反应相对较少，被世界卫生组织推荐为小儿首选的退热药，同时也是国际上使用最广泛，用量最大的非处方解热镇痛药。
目前国内医药市场上对乙酰氨基酚制剂产品多达几十种，剂型有片剂、胶囊、散剂、冲剂、糖浆、栓剂、滴剂、注射液等等。最近几年，国外大公司知名品牌的对乙酰氨基酚产品及合资企业及国内大公司知名企业推出的对乙酰基酚品牌制剂产品也不断增加，如美国施贵宝公司的百服宁，美国强生公司的泰诺，以及必理通、快克等等。这些对乙酰氨基酚新制剂与老制剂相比，价格上相差10倍以上。因此，以对乙酰氨基酚为原料的单方或复方新型制剂、新剂型、新品种，均具有巨大的市场潜力。加强对乙酰氨基酚类药品的新产品及其市场开发，市场前景广阔。
目前市场上销售的对乙酰氨基酚的剂型大多为普通制剂，均需每隔4-6小时给药1次。虽然已有对乙酰氨基酚控释片(泰诺林)上市，但是由于其规格单一(650mg)及控释片需整片吞服的特点，在用法用量上不能针对各种人群，有其局限性。
在美国和欧洲的OTC解热镇痛药市场中，多年来对乙酰氨基酚、阿司匹林和布洛芬为销售额最大的三种药物，占市场销售额的95％以上。目前的市场比例为对乙酰氨基酚占45％，阿司匹林占25％，布洛芬占25％。对乙酰氨基酚的剂型有多种，但缓释剂型不多，主要为美国强生公司麦克尼尔药厂生产的对乙酰氨基酚控释片(泰诺林)，每片含对乙酰氨基酚650mg，药效可达8小时，适用于成人及12岁以上儿童。而其他缓释型制剂，目前尚未见报道。
目前国内医药市场上与对乙酰氨基酚有关的制剂产品的总销售额已达到每年20多亿元，成为我国销售额领先的医药制剂产品，其品种多达几十种，但剂型大多为普通制剂。缓释制剂有上海强生制药有限公司进口分装(美国强生公司麦克尼尔药厂生产)的泰诺林控释片，以及在研的对乙酰氨基酚缓释片及缓释胶囊。但尚未见有缓释颗粒的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述缺陷，设计一种服用方便、缓释颗粒、毒副作用小、药效长的制剂。
本发明提供了一种具有缓释作用的对乙酰氨基酚颗粒，该颗粒包括作为活性成份的对乙酰氨基酚与药用辅料组成。
药用辅料包括微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、磷酸氢钙、微粉硅胶、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、羧甲基纤维素钠、甘露醇等。
本发明的另一目的是提供了上述具有缓释作用的对乙酰氨基酚颗粒的制备方法，该方法是将对乙酰氨基酚原料加入适量辅料，重量以对乙酰氨基酚计为0％-50％的微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、磷酸氢钙、微粉硅胶，其中的一种或数种，混合，置流化床装置中用高分子材料，重量以对乙酰氨基酚计为10％~80％的乙基纤维素、丙烯酸树脂醇溶液或其水分散体包衣；或制粒用水或高分子材料，重量以对乙酰氨基酚计为0.5％-10％的羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠或乙基纤维素)再包衣，缓释包衣颗粒细度达到20~200目。加适宜辅料，制成具有缓释作用的颗粒剂，包括细粒剂、干混悬剂，测定含量及释放度，合格后分装成单一规格剂量。
制粒及包衣使用设备流化床包衣设备(Glatt顶喷或底喷装置)
含药芯料可以仅由药物组成，或者包括药物和本领域通用的各种制剂辅料。
含药芯料的平均粒度在100-200目范围内。
包衣溶液的溶剂可以是任何可溶解包衣用高分子材料的溶剂，优选的溶剂为乙醇和水，最优选的为水。
包衣溶液中可加入适量的增塑剂，包括邻苯二甲酸衍生物如邻苯二甲酸二乙酯，以及硅油、柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇。
包衣材料可以由一种或数种高分子材料组成，可以先包水不溶性材料，包括水不溶性纤维素醚如乙基纤维素，水不溶性丙烯酸共聚物如丙烯酸树脂等，控制缓释速率；再包适量亲水性高分子材料，包括水溶性纤维素醚如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素，以增加颗粒亲水性，保证释药的均匀性。
缓释颗粒的平均粒度目标是100目，优选的粒度为80-200目本发明的颗粒剂是与泰诺林比较泰诺林控释片由速释层和缓释层组成，速释层迅速崩解释放首剂量，缓释层为骨架型缓慢溶蚀释放。
本发明对乙酰氨基酚缓释颗粒与泰诺林控释片制备工艺不同，通过对粉末或颗粒包衣，组成无数个各种厚度衣膜的缓释颗粒，达到缓释效果，释放曲线与泰诺林相近。
自制样品与泰诺林控释片释放曲线比较(见图1)。
本公司研制开发的一种具有缓释作用的对乙酰氨基酚颗粒，其特点是将一剂缓释药量分成无数个(n个)释药单位。与泰诺林控释片相比其优点有1.服用方便、不良反应小、剂量容易调整，适合各种患者，特别是吞咽不便的患者；2.高安全性，大大避免了因突释而产生严重的毒副作用，从而也大大提高了用药的安全性；3.体外试验按FDA数学比较法统计，两者释放度相似或等同。4.可以减少给药次数，提高患者的顺应性，而且可以避免普通制剂多次服用时造成的血药浓度峰一谷现象，从而降低了毒副作用。所以本品是一个安全有效的退热镇痛药，具有广阔的市场前景。
图1、本发明颗粒与泰诺林控释片释放曲线比较 泰诺林 本发明颗粒
具体实施例方式实施例1.
取对乙酰氨基酚500g，磷酸氢钙150g，微粉硅胶5g，混匀，置流化床用乙基纤维素直接包衣，增重约25％，得包衣颗粒，制成缓释颗粒剂。测定释放度，结果15分钟51.45％，1小时80.95％，3小时94.05％，符合质量标准要求。
实施例2.
取对乙酰氨基酚500g，乳糖100g，微粉硅胶5g，混匀，以羟丙甲纤维素10g作粘合剂，用流化床工艺制粒。颗粒过80目筛，再置流化床用乙基纤维素包衣，增重约22％，得包衣颗粒，制成缓释细粒剂。测定释放度，结果15分钟55.60％，1小时84.01％，3小时97.55％，符合质量标准要求。
实施例3.
取对乙酰氨基酚500g，微晶纤维素50g，微粉硅胶5g，混匀，以乙基纤维素5g乙醇溶液作粘合剂，用流化床工艺制粒。颗粒过80目筛，再置流化床用丙烯酸树脂包衣，增重约20％，得包衣颗粒，制成缓释干混悬剂。测定释放度，结果15分钟49.31％，1小时74.35％，3小时98.07％，符合质量标准要求。
权利要求
1.一种具有缓释作用的对乙酰氨基酚颗粒，其特征在于该颗粒包括作为活性成份的对乙酰氨基酚与药用辅料组成。
2.根据权利要求1所述的一种具有缓释作用的对乙酰氨基酚颗粒，其特征在于其中所述的药用辅料包括微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、磷酸氢钙、微粉硅胶、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、羧甲基纤维素钠、甘露醇。
3.一种如权利要求1所述的一种具有缓释作用的对乙酰氨基酚颗粒的制备方法，其特征在于该方法是将对乙酰氨基酚原料加入适量辅料，重量以对乙酰氨基酚计为0％-50％的微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、磷酸氢钙、微粉硅胶，其中的一种或数种，混合，置流化床装置中用高分子材料，重量以对乙酰氨基酚计为10％~80％的乙基纤维素、丙烯酸树脂醇溶液或其水分散体包衣；或制粒用水或高分子材料，重量以对乙酰氨基酚计为0.5％-10％的羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠或乙基纤维素)再包衣，缓释包衣颗粒细度达到20-200目。加适宜辅料，制成具有缓释作用的颗粒剂，包括细粒剂、干混悬剂，测定含量及释放度，合格后分装成单一规格剂量。
4.根据权利要求3所述的一种具有缓释作用的对乙酰氨基酚颗粒，其特征在于其中所述的含药芯料可以仅由药物组成，或者包括药物和本领域通用的各种制剂辅料，含药芯料的平均粒度在100-200目范围内。
5.根据权利要求3所述的一种具有缓释作用的对乙酰氨基酚颗粒的制备方法，其特征在于其中所述的包衣溶液的溶剂为乙醇、水或能溶解高分子包衣材料的溶剂。
6.根据权利要求3所述的一种具有缓释作用的对乙酰氨基酚颗粒的制备方法，其特征在于包衣溶液可加入适量的增塑剂包括邻苯二甲酸衍生物、邻苯二甲酸二乙酯、硅油、柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯或聚乙二醇。
7.根据权利要求3所述的一种具有缓释作用的对乙酰氨基酚颗粒的制备方法，其特征在于其中所述的包衣材料可以由一种或数种高分子材料组成可以先包水不溶性材料，包括水不溶性纤维素醚如乙基纤维素，水不溶性丙烯酸共聚物如丙烯酸树脂等，控制缓释速率；再包适量亲水性高分子材料，包括水溶性纤维素醚如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素，以增加颗粒亲水性，保证释药的均匀性。
8.根据权利要求1或3所述的一种具有缓释作用的对乙酰氨基酚颗粒，其特征在于其中所述的缓释颗粒的平均粒度为80-200目。
全文摘要
本发明属药物制剂技术领域。本发明公开了一种具有缓释作用的对乙酰氨基酚颗粒。本发明的特点是将一剂缓释药量分成无数个(n个)释放单位。具有服用方便、副作用小的优点，是一个安全有效的药剂，具有广阔的市场前景。本发明提供了制备方法。
文档编号A61K9/16GK1511514SQ0215172
公开日2004年7月14日 申请日期2002年12月27日 优先权日2002年12月27日
发明者郑梁元, 戈菊珍, 郝钦, 邱宁婴 申请人:上海兴康医药研究开发有限公司