专利名称：糖耐康颗粒及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗糖耐康异常的糖耐康颗粒及其制备工艺。
葡萄糖耐量减低(IGT)是指患者的血糖介于正常人血糖值与糖尿病者血糖值之间的一种中间状态。目前一般公认IGT是糖尿病的前期，是发展成糖尿病的一个危险阶段。随着人们生活水平的提高，糖耐量异常的患病率明显增加，IGT患病率在不同人群中差异很大。WHO于1993年公布，全球30～64岁成年人的IGT患病率大多为3.0％～10.0％。1996年全国糖尿病流行病学调查IGT标化患病率以省会最高5.78％，最低为贫困县乡3.14％。有研究显示，每5～10年约有1/3的IGT转变为糖尿病，1/3转变为正常，1/3仍维持IGT。每年发展为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)者约为1％～5％，累积患病率可高达40％。我国每年由确诊的IGT患者中发展为糖尿病的患者将近150～180万，这是一个值得重视和研究的问题。因此，发现IGT病人并进行干预治疗就成了糖尿病I级以及II级防治的一个重要环节，开展防治糖耐量异常的研究有重要意义。目前对IGT的干预治疗主要是行为干预与药物干预，行为干预治疗包括调整生活方式。合理的膳食及增加运动量，目前对IGT的干预药物有以下考虑(1)磺脲类药物因刺激胰岛素分泌且增加体重已不被列为IGT干预用药。(2)胰岛素增敏剂曲格列酮因肝的素性已被禁用，目前临床应用的胰岛素增敏剂对IGT的治疗尚无定论，且存在较大的副作用。(3)二甲双胍因其副作用也受到限制。(4)a-糖苷酶抑制剂一拜糖苹在美国、英国、荷兰、法国试用于IGT患者，虽有一定疗效，然而拜糖苹本身不能解决导致IGT发生的主要因素如胰岛素抵抗等，仅仅是延缓葡萄糖的吸收，且胃肠反应较大，不宜长期应用。近年来，国内报道中药可增加胰岛素受体的数目，减轻胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性，毒副作用小，对空腹血糖影响小，但对餐后高血糖有明显的降低作用，降糖作用温和，不易引起低血糖，因此是IGT干预治疗，预防糖尿病的最有潜力的药物，目前国内外尚无治疗IGT的中药新药上市。
本发明的目的在于提供一种治疗糖耐康异常的糖耐康颗粒及其制备工艺，它能减轻胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性，保护β细胞功能，对空腹血糖影响小，但对餐后高血糖有明显的降低作用，降糖作用温和，不易引起低血糖，毒副作用小，疗效确切，服用方便。
本发明由人参、女贞子、夏枯草、三白草、番石榴叶提取制成的颗粒剂，其配方用量是人参100-500g、女贞子200-1000g、夏枯草500-1500g、三白草200-1000g、番石榴叶500-1500g。制备时，先将人参超微粉碎成细粉，备用；女贞子粉碎成粗粉，与夏枯草、三白草及番石榴叶等三味药材，用75％乙醇8倍量提取二次，滤过，合并二次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.10～1.15(60～70℃测)的清膏，备用；药渣分别加水6倍量，煎煮1小时，滤过，浓缩至相对密度1.10～1.15(60～70℃测)的清膏，与乙醇提取清膏及人参细粉混合，减压干燥，粉碎成细粉，加入糊精等辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，经质检、包装而成。
本发明的优点在于减轻胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性，保护β细胞功能，对空腹血糖影响小，但对餐后高血糖有明显的降低作用，降糖作用温和，不易引起低血糖，未见毒副作用，疗效确切，服用方便。具有清热生津，益气养阴之功效。主治糖耐量异常证属热盛阴伤，气阴不足证，症见口渴喜饮，心烦易怒，怕热多汗，溲赤便秘，倦怠乏力或易于疲乏，五心烦热或手足心热，面色少华或晦暗，口唇舌红或暗红，苔黄，脉沉细数或现涩象。药效学试验研究表明糖耐康颗粒对正常小鼠血糖无明显影响，对正常小鼠空腹血清胰岛素含量有升高的趋势；对外源性葡萄糖引起的正常小鼠糖耐量异常有一定的抵抗作用；能改善糖尿病大鼠的糖耐量异常，调节糖尿病大鼠的糖代谢；促进链脲霉素和四氧嘧啶引起动物胰岛β细胞损伤的修复和再生，保护β细胞功能；提高糖尿病大鼠的胰岛素敏感性指数，减轻胰岛素抵抗，调节2型糖尿病大鼠脂代谢异常，降低血清总胆固醇和血清甘油三脂。实验结果详见下表1-9。
表1糖耐康颗粒对正常小鼠血糖的影响(x±s)动物数剂量 血糖值(mmol/L)组别(只) (g生药/kg) 给药前给药后空白对照组10—3.68±0.753.71±1.12糖耐康低剂量组10 3.80 3.62±0.573.68±0.66糖耐康中剂量组10 7.60 3.64±0.603.31±0.82糖耐康高剂量组10 15.203.61±0.603.03±0.84参芪降糖胶囊组10 0.82 3.66±0.223.64±0.34盐酸二甲双胍组10 0.20 3.63±0.402.91±0.10由表1可见，糖耐康颗粒各给药组对正常小鼠空腹血糖无明显作用，与空白对照组相比无显著性差异(P＞0.05)。
表2糖耐康颗粒对正常小鼠糖耐量的影响(x±s)动物数 剂量 血糖值(mmol/L)组别(只) (g生药/kg) 0分钟 30分钟60分钟 120分钟空白对照组10— 5.38±1.65 19.01±4.32 11.72±3.12 7.21±1.46糖耐康低剂量组10 3.80 5.85±1.61 17.38±6.79 10.91±5.89 7.86±3.23糖耐康中剂量组10 7.60 5.66±2.04 15.37±5.33 9.11±3.057.28±1.73糖耐康高剂量组10 15.20 5.34±1.80 14.54±4.91*7.94±4.12*6.97±2.86参芪降糖胶囊组10 0.82 5.25±2.30 16.11±3.76 9.44±2.427.23±1.33盐酸二甲双胍组10 0.20 6.13±1.55 14.26±5.19*6.69±1.90*5.43±1.83*
与空白对照组比较*P＜0.05由表2可见，糖耐康颗粒高剂量组对外源性葡萄糖在30分钟、60分钟时引起小鼠血糖升高有一定的抑制作用，与空白对照组比有显著性差异(P＜0.05)。
表3糖耐康颗粒对STZ致小鼠糖尿病模型血糖的影响(x±s)动物数剂量 血糖值(mmol/L)组别(只) (g生药/kg)给药前 给药后空白对照组10 — 3.99±0.81 3.89±0.73模型对照组10 — 15.03±2.2718.51±2.98糖耐康低剂量组10 3.80 15.05±2.5813.06±3.95**糖耐康中剂量组10 7.60 15.07±1.5610.32±2.02**糖耐康高剂量组10 15.2015.01±1.7210.03±1.49**参芪降糖胶囊组10 0.82 15.09±1.6513.78±3.83**盐酸二甲双胍组10 0.20 15.06±1.575.41±1.08**与模型对照组比较**P＜0.01由表3可见，糖耐康各剂量组对链脲霉素致小鼠糖尿病模型的血糖升高有明显的降低作用，与模型对照组比有显著性差异(P＜0.01)。
表4糖耐康对四氧嘧啶致大鼠糖尿病模型血糖的影响(x±s)动物数剂量 血糖值(mmol/l)组别(只) (g生药/kg)造型前造型后 给药后空白对照组10 — 4.50±0.404.60±0.40 4.50±0.40模型对照组11 — 4.50±0.6021.30±6.20ΔΔ20.30±6.10ΔΔ糖耐康低剂量组11 2.63 4.50±0.5022.00±6.50ΔΔ15.40±8.10糖耐康中剂量组12 5.27 4.70±0.6021.50±5.80△△10.70±6.90**糖耐康高剂量组13 10.534.90±0.6022.70±5.70ΔΔ7.70±5.10**参芪降糖胶囊组1 1 0.57 4.80±0.4021.70±3.50ΔΔ10.20±5.80**盐酸二甲双胍组11 0.27 4.70±0.5021.20±6.40ΔΔ6.50±1.90**与正常对照组比较ΔΔP＜0.01；与模型对照组比较**P＜0.01由表4可见，糖耐康颗粒中、高剂量组对四氧嘧啶致大鼠糖尿病模型血糖升高有明显的降低作用，与模型组相比有显著性差异(P＜0.01)。
表5糖耐康颗粒对四氧嘧啶致大鼠糖尿病模型糖耐量的影响(x±s)动物数剂量血糖值(mmol/L)组别(只) (g生药/kg)0分钟 30分钟 60分钟 120分钟空白对照组10 — 4.80±0.40 8.90±1.60 14.00±3.108.40±2.20模型对照组11 — 20.90±6.3026.10±5.3024.40±5.2021.10±4.50ΔΔ糖耐康低剂量组11 2.63 16.20±9.3021.60±8.8018.50±10.00 17.90±9.70糖耐康中剂量组12 5.27 12.80±7.80*17.10±8.10**14.60±7.30*13.70±7.60**糖耐康高剂量组13 10.53 10.80±8.50**15.80±9.90**13.30±9.30**11.30±8.70**参芪降糖胶囊组11 0.57 13.40±6.70*18.10±7.00**15.70±6.50**13.90±6.30**盐酸二甲双胍组11 0.27 12.90±5.70**15.90±6.30**13.70±5.70**12.30±5.10**与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01与空白对照组比较ΔΔP＜0.01由表5可见，糖耐康颗粒中、高剂量组，能明显抑制大鼠糖负荷后30分钟、60分钟、120分钟时血糖值的升高，与模型对照组相比有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。
表6糖耐康颗粒对正常小鼠血清胰岛素含量的影响(x±s)动物数剂量血清胰岛素含量(μu/ml)组别(只)(g/kg)给药后30分钟给药后60分钟空白对照组10 — 7.22±1.82 7.01±2.14糖耐康低剂量组10 3.80 11.14±8.46 7.25±3.49糖耐康中剂量组10 7.60 11.45±5.06Δ11.43±3.48Δ糖耐康高剂量组10 15.20 11.05±14.379.03±2.99参芪降糖胶囊组10 0.82 7.07±3.63 10.31±4.00格列本脲片组 10 0.65*8.39±3.41 9.70±2.14*为mg/kg与空白对照组比较ΔP＜0.05由表6可见，给药后30分钟时，糖耐康颗粒低、中、高剂量组有升高正常小鼠血清胰岛素含量的作用趋势，其中糖耐康颗粒中剂量组与正常对照组相比有显著性的差异(P＜0.05)。给药后60分钟时，糖耐康低、中、高剂量组有升高正常小鼠血清胰岛素的作用趋势，其中糖耐康颗粒中剂量组与正常对照组相比有显著性差异(P＜0.05)。
表7-1糖耐康颗粒对实验性肥胖及糖尿病大鼠空腹血糖及糖耐量的影响(x±s)动物数 剂量 给药前血糖值(mmol/L)组别(只) (g生药/kg)0小时 1小时2小时3小时空白对照组10 — 3.46±0.379.47±1.30 7.77±1.58 4.16±0.62模型对照组10 — 3.90±0.3720.85±2.46ΔΔ11.83±2.06ΔΔ8.91±1.92ΔΔ糖耐康低剂量组10 2.63 3.82±0.4019.60±2.46 11.99±2.62 8.78±1.95糖耐康中剂量组10 5.27 3.72±0.5619.03±3.22 13.07±2.47 9.07±1.98糖耐康高剂量组10 10.53 3.91±0.4318.93±3.51 13.41±2.94 9.43±1.89参芪降糖胶囊组10 0.57 3.86±0.4820.12±2.33 12.39±2.02 8.97±1.61盐酸二甲双胍组10 0.27 3.90±0.4620.36±2.20 13.53±2.44 9.01±1.89与空白对照组相比ΔΔP＜0.01表7-2糖耐康颗粒对实验性肥胖及糖尿病大鼠空腹血糖及糖耐量的影响(x±s)动物数 剂量 给药后血糖值(mmol/L)组别(只) (g/kg) 0小时 1小时2小时3小时空白对照组10 — 3.46±0.46 10.04±3.36 7.23±1.89 4.37±0.64模型对照组10 — 9.67±2.18ΔΔ19.90±5.65ΔΔ13.93±2.66ΔΔ10.39±1.81ΔΔ糖耐康低剂量组10 2.639.52±1.79 17.18±2.70 13.45±1.59 10.41±1.79糖耐康中剂量组10 5.277.58±1.71*15.02±3.31*11.48±1.37*8.43±1.50*糖耐康高剂量组10 10.53 6.26±1.02**14.73±4.14*10.05±1.88**7.03±1.35**参芪降糖胶囊组10 0.576.99±1.79**15.05±2.74*11.38±1.64*7.89±1.27**盐酸二甲双胍组10 0.278.60±1.74 16.19±2.77 12.08±1.75 9.35±1.23与空白对照组相比ΔΔP＜0.01，与模型对照组相比*P＜0.05**P＜0.01由表7-1显示，治疗前模型对照组与空白对照组大鼠的空腹血糖值无显著性差异(P＞0.05)，而灌服葡萄糖后1小时，模型对照组大鼠的血糖值明显增高，与空白的对照组比较具有显著性差异(P＜0.01)，灌服葡萄糖后2小时及3小时后，模型对照组大鼠的血糖值仍明显高于空白对照组P＜0.01)，表明模型对照组大鼠葡萄糖耐量异常。此外，随机抽取的模型对照组大鼠与空白对照组大鼠作血清总胆固醇、甘油三脂测定，结果为模型对照组大鼠明显高于空白对照组，与空白的对照组比较具有显著性差异(P＜0.05)，见表9。以上结果显示该大鼠实验性肥胖糖尿病模型造型成功。
由表7-2给药后显示，模型对照组大鼠的空腹血糖显著升高，与正常组比较有显著性差异(P＜0.01)，而糖耐康中、高剂量组和西药阳性对照组有明显的抑制空腹血糖升高的作用，与模型对照组相比有显著性差异(P＜0.05、P＜0.01)，糖负荷1小时，2小时、3小时，糖耐康颗粒中、高剂量组，对葡萄糖引起各时间段大鼠血糖的升高有显著的抑制作用，与模型对照组相比有显著性差异(P＜0.05、P＜0.01)。
表8糖耐康颗粒对实验性肥胖及糖尿病大鼠空腹血清胰岛素及胰岛素敏感性指数的影响(x±s)动物数 剂量 血清胰岛素含量组别胰岛素敏感性指数(只) (g生药/kg)(μu/ml)空白对照组10 —29.23±4.25 -2.00±0.09模型对照组10 —43.70±8.16ΔΔ-2.61±0.12ΔΔ糖耐康低剂量组10 2.63 37.39±10.75 -2.53±0.13糖耐康中剂量组10 5.27 32.85±5.46**-2.38±0.12**糖耐康高剂量组10 10.53 29.12±3.18**-2.25±0.08**参芪降糖胶囊组10 0.57 29.45±4.15**-2.30±0.09**盐酸二甲双胍组10 0.27 33.47±3.51**-2.44±0.08**与空白对照组相比ΔΔP＜0.01，与模型对照组相比**P＜0.01由表8可见，与空白对照组相比，模型对照组大鼠空腹血清胰岛素含量明显升高，胰岛素敏感性指数则显著降低(P＜0.01)，说明此模型对照组大鼠存在明显的胰岛素抵抗。治疗后糖耐康颗粒中、高剂量组空腹血清胰岛素水平与模型对照组比均有明显的下降(P＜0.01)，胰岛素敏感性指数则均有显著的升高(P＜0.01)，提示糖耐康颗粒能提高糖尿病大鼠的胰岛素敏感性指数，减轻胰岛素抵抗。
表9糖耐康颗粒对实验性肥胖及糖尿病大鼠血脂的影响(x±s)动物数剂量组别CHO(mg/kl) TG(mmol/L)(只) (g生药/kg)空白对照组10 —80.88±11.810.98±0.21模型对照组10 —127.0±65.15△1.55±0.79△糖耐康低剂量组10 2.63 89.60±53.611.18±0.62糖耐康中剂量组10 5.27 84.91±15.991.09±0.57糖耐康高剂量组10 10.53 79.46±9.34*0.87±0.15*参芪降糖胶囊组10 0.57 100.95±25.52 1.16±0.71盐酸二甲双胍组10 0.27 99.83±21.251.23±0.65与空白对照组相比ΔP＜0.05，与模型对照组相比*P＜0.05。
由表9可见，各组糖尿病大鼠给药前与空白对照组相比，其血清胆固醇和血清甘油三脂有明显升高，符合该病高甘油三脂血症脂代谢异常的特点。给药后，糖耐康颗粒低、中、高剂量组有降低血清总胆固醇的趋势。其中糖耐康高剂量组与模型对照组相比有显著性差异(P＜0.05)。
糖耐康颗粒经急性毒性试验和长期毒性试验结果表明，在6.0g.kg-1.d颗粒以下剂量长期给药对动物是安全的。为糖耐康颗粒在用法用量中规定的临床患者服用量的40倍，说明人体在规定剂量下服用糖耐康颗粒是安全的。其中，急性毒性试验糖耐康颗粒一日内分2次给予20只小鼠，累计剂量48g.kg-1，小鼠无明显症状，最大给药量相当于临床用量的320倍以上。一日内2次给予20只大鼠，累计剂量24g.kg-1颗粒，其最大给药量相当于临床用量的160倍以上，未见异常。长期毒性试验糖耐康颗粒，连续180天灌胃大鼠12.0、6.0、3.0g·kg-1颗粒(大、中、小)三剂量组，对照组给蒸馏水溶液，以及停药恢复期观察21天。连续给药180天，三个剂量组动物的外观体征、行为活动无明显异常。饲料日耗量随体重增长而增加，随体重增长和时间的延长趋于稳定或减少，各组动物对饲料消耗量无明显差别。体重增长明显，给药180天与给药前(0天)比，体重平均增长大剂量227.1g、中剂量269.3g、小剂量269.7g、对照组272.4g，组间比较无统计学差异(P＞0.05)。给药90天大剂量组外周血象检查均在正常范围内波动，与对照组比较无明显差异；给药180天大剂量组WBC与对照组比较有显著差异P＜0.05，其它指标组间比较无统计学差异；停药观察21天，外周血象检查指标，数据在正常范围内波动，与对照组比较P＞0.05。血液生化检查10项指标，各药90天组间比较大剂量Glu与对照组P＜0.05。给药180天，大、中、小剂量组血液生化检查10项指标，ALT大剂量较其它组略升高，但与对照组比较P＞0.05。系统尸解肉眼观察各组均有个别动物肺组织有异常外，其它各组织的排列位置、颜色、质地等未见异常；各脏器系数给药90天与对照组间比P＞0.05，给药180天大剂量组肝脏系数与对照组比较P＜0.05，停药21天各组间比较未见差异。组织病理学检查心、肝、脾、肺(气管)、肾、脑(小脑)、垂体、脊髓、甲状腺、胸腺、胰腺、淋巴结、肾上腺、胃、食道，十二指肠、回肠、结肠、膀胱、胸骨髓、睾丸、附睾、前列腺、子宫、卵巢组织，未见异常。
图1是本发明的选料组份方框图；图2是本发明的制备工艺流程方框图。
图中1是人参，2是女贞子，3是夏枯草，4是三白草，5是番石榴叶，6是粉碎，7是粉碎，8是醇提，9是滤过，10是浓缩，11是水提，12滤过，13是浓缩，14是混合，15是减压干燥，16是制粒，17是干燥，18是质检，19是包装。
下面结合附图以具体实施例对本发明作详细说明本发明的原料和用量是人参1 100-500g、女贞子2 200-1000g、夏枯草3500-1500g、三白草4 200-1000g、番石榴叶5 500-1500g；粉碎6按配方量先将人参超微粉碎成细粉，备用；粉碎7将女贞子粉碎成粗粉；醇提8将女贞子2粗粉与夏枯草3、三白草4及番石榴叶5等三味药材，用75％乙醇8倍量提取二次，每次1小时，得二次提取液；
滤过9将二次提取液用200目管道过滤器精滤，合并滤液，所得药渣保留备用；浓缩10将滤过9的滤液，减压回收乙醇，并浓缩至相对密度1.10～1.15(60～70℃测)的清膏，备用；水提11将滤过9所得药渣分别加水6倍量，煎煮1小时，得提取液；滤过12将水提11的提取液用200目管道过滤器精滤，得滤液；浓缩13将滤过12的滤液，减压浓缩至相对密度1.10～1.15(60～70℃测)的清膏；混合14将浓缩13与浓缩10所得清膏及粉碎6所得人参细粉混合；减压干燥1560～70℃条件下减压干燥至干，得干膏粉；制粒16减压干燥15所得干膏粉粉碎成细粉，加入糊精等辅料适量，混匀，采用沸腾喷雾制粒，以1.5％羟丙甲纤维素溶液为黏合剂，每1000g成品加入650ml，物料温度为40～50℃，喷嘴一次雾化压力为0.03～0.05Mpa，二次雾化压力为0.05～0.08Mpa，蠕动泵流量为120ml/min；干燥17颗粒沸腾干燥温度为60～70℃，干燥时间30min，制成1000g；质检18将干燥17颗粒按糖耐康颗粒质量标准及中国药典2000年版一部附录颗粒剂有关检项进行质量检验；包装19将经质检18合格后的产品包装即得成品。
权利要求
1.一种治疗糖耐康异常的糖耐康颗粒，其特征在于它是由下述原料和用量提取制成的颗粒剂人参1 100-500g、女贞子2 200-1000g、夏杂草3 500-1500g、三白草4 200-1000g、番石榴叶5 500-1500g。
2.权利要求所述的糖耐康颗粒的制备工艺，其特征在于它是制备时，先将人参1100-500g经超微粉碎6成细粉，备用；女贞子2 200-1000g经粉碎7成粗粉，与夏枯草3 500-1500g、三白草4 200-1000g及番石榴叶5 500-1500g等三味药材，经醇提8用75％乙醇8倍量提取二次，每次1小时，经滤过9将二次提取液用200目管道过滤器精滤，合并滤液，所得药渣保留备用；浓缩10将滤过9的滤液，减压回收乙醇，并浓缩至相对密度1.10～1.15(60～70℃测)的清膏，备用；水提11将滤过9所得药渣分别加水6倍量，煎煮1小时，得提取液，经滤过12用200目管道过滤器精滤，得滤液，浓缩13减压浓缩至相对密度1.10～1.15(60～70℃测)的清膏，与浓缩10所得清膏及粉碎6所得人参细粉混合14，60～70℃条件下减压干燥15至干膏粉，经制粒16将干膏粉粉碎成细粉，加入糊精等辅料适量，混匀，采用沸腾喷雾制粒，以1.5％羟丙甲纤维素溶液为黏合剂，每1000g成品加入650ml，物料温度为40～50℃，喷嘴一次雾化压力为0.03～0.05Mpa，二次雾化压力为0.05～0.08Mpa，蠕动泵流量为120ml/min；干燥17颗粒沸腾干燥温度为60～70℃，干燥时间30min，制成1000g，经质检18、包装19而成。
全文摘要
本发明涉及一种治疗糖耐康异常的糖耐康颗粒及其制备工艺。它是先将人参粉碎成细粉，备用；女贞子粉碎与夏枯草等药，经醇提、滤过、浓缩成清膏，备用，药渣经水提、滤过、浓缩成清膏，与乙醇提取清膏及人参细粉混合，再经减压干燥、制粒、干燥、质检、包装而成。适用于糖耐量异常证属热盛阴伤，气阴不足证。可减轻胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性，保护β细胞功能，对餐后高血糖有明显的降低作用，疗效确切，未见毒副作用。
文档编号A61P3/00GK1504227SQ0215375
公开日2004年6月16日 申请日期2002年12月4日 优先权日2002年12月4日
发明者刘铜华 申请人:刘铜华, 四川美大康药业股份有限公司