专利名称：作为pde4抑制剂的2,3-二氮杂萘酮哌啶子基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及在药物工业中用于制备药物的新的哌啶子基-衍生物。
背景技术：
国际专利申请WO98/31674(＝USP6,103,718)、WO99/31071、WO99/31090和WO99/47505(＝USP6,255,303)公开了具有选择性PDE4抑制活性的2，3-二氮杂萘酮(phthalazinone)衍生物。在国际专利申请WO94/12461和欧洲专利申请EP0 763 534中公开了作为选择性PDE4抑制剂的3-芳基-哒嗪-6-酮和芳基烷基-二嗪酮衍生物。国际专利申请WO93/07146(＝USP 5,716,954)公开了具有PDEIV抑制活性的苯并和吡啶并哒嗪酮和哒嗪硫酮化合物。
发明内容
现已发现，在下面详细描述的哌啶子基-衍生物具有令人惊奇和特别有利的性能。
因此，本发明涉及式I化合物 其中R1和R2都是氢或一起形成一条附加键，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物
其中R4是1-4C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R5是1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基，或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R6是1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷基和R8是氢或1-4C-烷基，或其中R7和R8与和它们连接的两个碳原子一起形成螺连接的5-、6-或7-元烃环，其任选被氧或硫原子间隔，R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-(CH2)m-S(O)2-R12、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、杂芳基、芳基1或1-4C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R12是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羟基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自独立为氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17与和它们连接的氮原子一起形成4-吗啉基-、1-吡咯烷基-、1-哌啶基-、1-六氢氮杂环庚三烯基(azepino)-或式(c)的1-哌嗪基-环 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、1-4C-烷基-二甲基氨基、二甲基氨基羰基甲基，N-甲基-哌啶-4-基、4-吗啉代-乙基或四氢呋喃-2-基甲基，R18是卤素、硝基、氰基、羧基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基1-4C-烷基羰基氨基或一-或二-1-4C-烷基氨基羰基，R19是卤素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是卤素，杂芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基、噻唑基、咪唑基或呋喃基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18和/或R19取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1-4的整数，m是1-4的整数，和这些化合物的盐。
1-4C-烷基是具有1-4个碳原子的直链的或支链烷基。实例是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基是除了氧原子外含有具有1-4个碳原子的直链或支链烷基的基团。在本发明中可提及的具有1-4个碳原子的烷氧基例如是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基。
1-8C-烷氧基是除了氧原子外含有具有1-8个碳原子的直链或支链烷基的基团。在本发明中可提及的具有1-8个碳原子的烷氧基例如是辛基氧基、庚基氧基、异庚基氧基(5-甲基己基氧基)、己基氧基、异己基氧基(4-甲基戊基氧基)、新己基氧基(3，3-二甲基丁氧基)、戊基氧基、异戊基氧基(3-甲基丁氧基)、新戊基氧基(2，2-二甲基丙氧基)、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基。
卤素在本发明中的含义是指溴、氯或氟。
3-7C-环烷氧基表示环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基或环庚基氧基，其中优选环丙基氧基、环丁基氧基和环戊基氧基。
3-7C-环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基或环庚基甲氧基，其中优选环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。
3-5C-环烷氧基代表环丙基氧基、环丁基氧基和环戊基氧基。
3-5C-环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。
全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基是例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基和特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中优选二氟甲氧基。“大部分地”在本发明中是指1-4C-烷氧基中多于半数的氢原子被氟原子替代。
作为任选被氧或硫原子间隔的螺连接的5-、6-或7-元烃环可提及环五烷、环己烷、环庚烷、四氢呋喃、四氢吡喃和四氢噻吩环。
1-4C-烷基羰基是与上述一个1-4C-烷基连接的羰基。实例是乙酰基[CH3C(O)-]。
1-4C-烷基羰基氨基是例如丙酰基氨基[C3H7C(O)NH-]和乙酰基氨基[CH3C(O)NH-]。
一-或二-1-4C-烷基氨基除了所述氮原子外，含有一或两个上述的1-4C-烷基，优选的是二-1-4C-烷基氨基，特别是二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。
一-或二-1-4C-烷基氨基羰基除了羰基外含有一个上述的一-或二-1-4C-烷基氨基。可提及的实例是N-甲基-、N，N-二甲基-、N-乙基-、N-丙基-、N，N-二乙基-和N-异丙基氨基羰基。
合适的式I化合物的盐是所有酸加成盐，特别可提及常用于药剂学的药理可耐受的无机和有机酸。合适的是可水溶和水不溶的酸加成盐，例如与下述酸的盐盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、embonicacid、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，在盐制备中所用的酸(取决于所用的是一元酸还是多元酸并取决于目的盐是什么)是等摩尔量的或不同摩尔量的。
在按照本发明化合物的工业规模制备中作为产品得到的药理不可耐受的盐可通过本领域技术人员已知的方法转化成药理可耐受的盐。
根据专业人员的知识，本发明的化合物及其盐，当以结晶形式分离出来时，可含有不同量的溶剂。因此，在本发明范围内包括式I化合物的所有溶剂化物并且特别是所有水合物，以及式I化合物的盐的所有溶剂化物并且特别是所有水合物。
要强调的是这样的式I化合物，其中R1和R2都是氢或一起形成一条附加键，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R5是1-4C-烷氧基，R6是1-2C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R7是甲基，和R8是氢，或其中R7和R8与和它们连接的两个碳原子一起形成螺连接的环戊烷、环己烷、四氢呋喃或四氢吡喃环，
R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、杂芳基、芳基1或1-2C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羟基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自独立为氢、1-4C-烷基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17与和它们连接的氮原子一起形成4-吗啉基环、1-哌啶基环或式(c)的1-哌嗪基环 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、二甲基氨基-1-4C-烷基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基-哌啶-4-基、4-吗啉代-乙基或四氢呋喃-2-基甲基，R18是卤素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R19是卤素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是卤素，杂芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基或1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1或2，
m是1或2，和这些化合物的盐。
优选这样的式I化合物，其中R1和R2一起形成一条附加键，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基，R5是1-4C-烷氧基，R6是1-2C-烷氧基，R7是甲基和R8是氢，R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、杂芳基、芳基1或1-2C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯基或被R18取代的苯基，R13是1-4C-烷基、羟基羰基-1-4C-烷基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自独立为氢、1-4C-烷基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17与和它们连接的氮原子一起形成4-吗啉基环或式(c)的1-哌嗪基环
其中R21是二甲基氨基-1-4C-烷基，R18是卤素、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基羰基，R19是氨基，R20是卤素，杂芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基或1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基，芳基1是苯基或被R18取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1或2，m是1或2，和这些化合物的盐。
特别优选这样的式I化合物，其中R1和R2一起形成一条附加键，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是甲氧基或乙氧基，R5是甲氧基或乙氧基，R6是甲氧基或乙氧基，R7是甲基和R8是氢，R9是甲苯-4-磺酰基、甲烷磺酰基、乙酰基、5-氧代-戊酸、吡啶-4-基-羰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基、4-硝基苯基、吡啶-4-基甲基、吗啉-4-羰基、2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-氧代-乙基、1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、2-氧代-2H-色烯-7-基甲基、异丙基、吗啉-4-基-2-氧代-乙基、苯乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-吗啉-4-基乙酰基、2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰基、异丙基氨基羰基甲基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-羰基、4-(1，2，3-噻二唑-4-基-)苄基、4-乙氧基羰基苯基氨基-2-氧代-乙基或氨基羰基甲基，和这些化合物的盐。
所述式I化合物是手性化合物。手性中心存在于式I化合物的4a和8a位。在R3表示式(b)的苯衍生物的情况下，如果取代基-R7和-CH2R8不相同，那么在二氢呋喃环中存在另外一个手性中心。但是，优选其中的取代基-R7和-CH2R8相同或者这两个取代基与和它们连接的两个碳原子一起形成螺连接的5-、6-或7-元烃环的化合物。编号 因此，本发明包括所有可能的式I化合物的纯的非对映异构体和纯的对映异构体，以及它们各种比例的混合物，包括外消旋体。优选这样的式I化合物，其中在4a和8a位氢原子是顺式构型的。特别优选这样的化合物，其中在4a位的绝对构型为S构型(按照Cahn、Ingold和Prelog的规则)并且在8a位的绝对构型为R型。外消旋体可以通过本领域普通技术人员已知的方法拆分成相应的对映体。优选地，在制备过程中，在环己烷甲酸或1，2，3，6-四氢苯甲酸(例如，起始化合物为A1、A2和A3)阶段用光学活性的分离试剂将所述外消旋体混合物分离成两个非对映体。作为分离试剂可提及，例如光学活性的胺，如(+)-和(-)-形式的1-苯基乙基胺[(R)-(+)-1-苯基乙基胺＝(R)-(+)-α-甲基苄基胺或(S)-(-)-1-苯基乙基胺＝(S)-(-)-α-甲基苄基胺)和麻黄碱、光学活性的生物碱奎宁、辛可宁、辛可尼定和番木鳖碱。
按照本发明的化合物可例如按反应路线1的描述制备。
反应路线1 反应路线1表明式I化合物可例如由4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制备，在第一步反应中，该化合物与肼基甲酸叔丁基酯反应生成4-(叔丁氧基羰基-亚肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(起始化合物A7)。用，例如，甲硼烷四氢呋喃配合物还原A7得到4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(起始化合物A6)。用浓盐酸处理化合物A6生成哌啶-4-基-肼二盐酸盐(起始化合物A5)。
哌啶-4-基-肼二盐酸盐与式IIIa或IIIb的环己烷甲酸或1，2，3，6-四氢苯甲酸反应生成式II的哌啶子基衍生物。
在最后一步反应中，这些化合物与式R9-X化合物反应得到式I化合物，其中X表示合适的离去基团，优选氯原子。
对于某些式I化合物，有利地是在两个反应步骤中引入取代基R9。作为举例可提及这些式I化合物，其中R9代表吗啉-4-基乙酰基。在此，在第一步中，相应的式II化合物与氯乙酰氯反应，然后在第二步中与吗啉反应。
合适地，所述转化类似于本领域普通技术人员熟悉的方法进行，例如以下述实施例中描述的方式。
式IIIa或式IIIb的环己烷甲酸和1，3，5，6-四氢苯甲酸的制备描述于例如WO98/31674、WO99/31090和WO99/47505中。
按照本身已知的方式，例如减压除去溶剂，得到的残余物用合适的溶剂重结晶，或者进行常规的纯化，例如在合适载体材料上的柱色谱，分离和纯化按照本发明的化合物。
盐可通过将游离的化合物溶于合适的溶剂中(例如酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，醚，例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，氯代烃，如二氯甲烷或氯仿，或低分子量的脂肪醇，如乙醇、异丙醇)，其中含有希望的酸，或者然后向其中加入希望的酸得到。通过过滤、再沉淀、用非溶剂对加成盐沉淀或通过蒸发溶剂得到盐。通过碱化可将所得到的盐转化成游离化合物，其反过来又可转化成盐。以这种方式可将药理学不可耐受的盐转化成药理学可耐受的盐。
下述实施例用于进一步说明本发明，而不是对本发明的限制。同样，其制备没有明确描述的另一些式I化合物可以类似的方式制备或者以本领域技术人员已知的方式应用常规制备方法制备。
在实施例中提及的化合物及其盐是本发明的优选化合物。
实施例最终产品1.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮在室温下，搅拌1.0g起始化合物A2和1.0g对甲苯磺酰氯在50ml吡啶中的溶液18h，然后蒸发该混合物，残余物在碳酸钠水溶液和二氯甲烷之间分配，用硫酸镁干燥二氯甲烷层并蒸发，用甲醇结晶该化合物。M.p.99-101℃2.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮如对化合物1所述，用甲烷磺酰氯和起始化合物A2制备，用甲醇/水结晶。M.p.99-102℃3.(4aS，8aR)-2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮如对化合物1所述，用乙酸酐和起始化合物A2制备，用乙醚结晶。M.p.148-150℃4.5-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]哌啶-1-基}-5-氧代-戊酸如对化合物1所述，用戊二酸酐和起始化合物A2制备。蒸发吡啶后，残余物在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。用硫酸镁干燥乙酸乙酯溶液并蒸发。用乙醚结晶。M.p.133-135℃5.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(1-吡啶-4-基-甲酰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮盐酸盐如对化合物1所述，用异烟酰氯盐酸盐和起始化合物A2制备。蒸发二氯甲烷溶液后，将残余物溶解于乙醚中，加入盐酸在乙醚中的饱和溶液后沉淀出标题化合物。M.p.66-68℃6.4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺在室温下，搅拌1.0g起始化合物A2、0.5g叔丁基异氰酸酯和2ml三乙胺在50ml四氢呋喃中的混合物18小时。蒸发溶液后，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配，用二氯甲烷和石油醚(60-80℃)的混合物结晶。M.p.145-148℃7.4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-甲酸苯基酰胺如对化合物6所述，用起始化合物A2和苯基异氰酸酯制备，用乙醚结晶。M.p.109-112℃
8.4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺如对化合物6所述，用起始化合物A1和叔丁基异氰酸酯制备，用乙醚结晶。M.p.164-166℃9.(顺式)-4-[4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺如对化合物6所述，用起始化合物A3和叔丁基异氰酸酯制备，用乙醚结晶。M.p.145-147℃10.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮如对化合物1所述，用丹酰氯和起始化合物A1制备，用甲醇结晶。M.p.198-200℃11.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮在室温下搅拌1.0g化合物A1、1.0g1-碘-4-硝基苯和1.0g碳酸钾在20ml二甲基甲酰胺中的混合物18小时，然后向反应混合物中加入100ml水，过滤出沉淀并用甲醇结晶。M.p.196-197℃12.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮按照对化合物11的描述，用起始化合物A1和4-吡啶甲基氯盐酸盐进行制备。加入100ml水、20ml乙醚后搅拌所得到的混合物30分钟，过滤出沉淀并干燥。M.p.196-197℃。
13.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮如对化合物1所述，用4-吗啉代羰基氯和化合物A1进行制备，用乙醚结晶。M.p.184-185℃14.(4aS，8aR)-2-{1-[2-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮盐酸盐如对化合物11所述，用(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-溴-乙酮和起始化合物A1进行制备。加入水后，用乙醚萃取该混合物，用硫酸镁干燥醚溶液，加入饱和的盐酸乙醚溶液沉淀出所述化合物，用四氢呋喃结晶。M.p.206℃(分解)。
15.4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-萘-1-酮如对化合物11所述，用4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和起始化合物A1进行制备，用甲醇结晶。M.p.193-194℃16.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮如对化合物11所述，用4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶和起始化合物A1进行制备，加入水后，用乙醚萃取该混合物，用硫酸镁干燥醚溶液，加入饱和的盐酸乙醚溶液沉淀出所述化合物。M.p.219-220℃。
17.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮如对化合物11所述，用2-氯-嘧啶和起始化合物A1进行制备，用甲醇结晶。M.p.163-166℃。
18.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(2-氧代-2H-色烯-7-基甲基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮盐酸盐如对化合物11所述，用7-氯甲基-色烯-2-酮和起始化合物A1进行制备，加入水后，用乙醚萃取该混合物，用硫酸镁干燥醚溶液，加入饱和的盐酸乙醚溶液沉淀出所述化合物。M.p.264-267℃。
19.4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-异丙基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮盐酸盐如对化合物18所述，用2-碘丙烷和起始化合物A1进行制备。M.p.158-159℃。
20.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮盐酸盐如对化合物18所述，用4-(2-氯乙酰基)吗啉和起始化合物A1进行制备。M.p.159-162℃。
21.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮盐酸盐如对化合物18所述，用2-溴乙基苯和起始化合物A1进行制备。M.p.216-217℃。
22.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[9-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮如对化合物1所述，用4-吗啉代羰基氯和起始化合物A2进行制备，用乙醚结晶。M.p.139-141℃。
23.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮二盐酸盐如对化合物18所述，用起始化合物A1和3-吡啶甲基氯盐酸盐进行制备。M.p.252-254℃。
24.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮二盐酸盐如对化合物18所述，用化合物A1和2-吡啶甲基氯盐酸盐进行制备。M.p.214-216℃。
25.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮盐酸盐如对化合物18所述，用起始化合物A5和吗啉进行制备。M.p.219℃(分解)。
26.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1-{2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮三盐酸盐如对化合物18所述，用起始化合物A4和二甲基-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺进行制备。M.p.195-197℃。
27.2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-基}-2H-异丙基-乙酰胺如对化合物11所述，用起始化合物A1和N-(氯乙酰基)异丙基胺进行制备，用乙醚结晶。M.p.172-173℃。
28.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-1，2，3-噻二唑-4-基-苄基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮二盐酸盐如对化合物18所述，用起始化合物A1和4-(4-溴甲基-苯基)-[1，2，3]噻二唑进行制备。M.p.243-245℃。
29.1-(1-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-基}-甲酰基)-4-乙基-哌嗪-2，3-二酮如对化合物1所述，用4-乙基-2，3-二氧代-哌嗪-1-羰基氯和起始化合物A1进行制备，用乙酸乙酯/乙醚结晶。M.p.226-228℃。
30.4-(2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-基}-乙酰基氨基)-苯甲酸乙基酯盐酸盐如实施例18所述，用4-(2-氯乙酰胺基)苯甲酸乙酯和起始化合物A1进行制备。M.p.153-156℃。
31.2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]哌啶-1-基}-2H-乙酰胺盐酸盐如对化合物16所述，用2-氯乙酰胺和起始化合物A1进行制备。M.p.241-243℃。
起始化合物A1.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-哌啶-4-基-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮盐酸盐将50mmol(S)-(-)-α-甲基苄基胺和(顺式)-2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸盐(起始化合物A8)、55mmol哌啶-4-基-肼二盐酸盐和100mmol三乙胺在150ml 1-丙醇中的溶液回流18小时，冷却至室温后，过滤出沉淀并干燥。M.p.285-288℃。
A2.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-2-哌啶-4-基-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮盐酸盐如对化合物A1所述，用(S)-(-)-α-甲基苄基胺和(顺式)-2-(3，4-二乙氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸的盐(起始化合物A9)在2-丙醇中进行制备。M.p.248-250℃A3.(顺式)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-2-哌啶-4-基-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮盐酸盐如对化合物A1所述，用(顺式)-2-(2，3-二氢-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸(起始化合物A10)在1-丙醇中进行制备。蒸发溶剂后，将残余物在二氯甲烷和碳酸钠水溶液之间分配，用硫酸镁干燥二氯甲烷层并蒸发，将残余物溶于二氯甲烷，加入盐酸的乙醚溶液后沉淀出所述化合物。M.p.288-290℃。
A4.(4aS，8aR)-2-[1-(2-氯-乙酰基)-哌啶-4-基]-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮在0℃下，将15mmol氯乙酰基氯在10ml二氯甲烷中的溶液加到15mmol起始化合物A2和8ml三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液中，加完后，再搅拌该混合物45分钟，然后加入50ml水，用硫酸镁干燥二氯甲烷溶液并蒸发，残余物经色谱纯化，用2/1的乙酸乙酯和石油醚(60-80℃)的混合物洗脱，用己烷结晶。M.p.135-136℃。
A5.哌啶-4-基-肼二盐酸盐在90℃下，加热0.1摩尔4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(起始化合物A6)和150ml浓盐酸的混合物60分钟，然后蒸发该澄清溶液，用四氢呋喃洗涤残余物，过滤并减压干燥。M.p.256-259℃。
A6.4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯将150ml硼氢化物在四氢呋喃中的溶液(1.0mol/l)慢慢加到0.12摩尔4-(叔丁氧基羰基-亚肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(起始化合物A7)在100ml干燥四氢呋喃中的溶液中，加完后，继续搅拌该混合物30分钟，然后加入100ml水以破坏过量的硼氢化物。然后蒸发四氢呋喃，所得溶液用乙醚萃取，用硫酸镁干燥溶剂后蒸发乙醚。M.p.112-115℃。
A7.4-(叔丁氧基羰基-亚肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在室温下搅拌0.15摩尔4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(商购)和0.15摩尔肼基甲酸叔丁基酯在250ml己烷中混合物18小时，过滤出沉淀并减压干燥。M.p.172-174℃。
A8.(顺式)-2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸按照WO98/31674所述制备。
A9.(顺式)-2-(3，4-二乙氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸按照WO99/47505所述制备。
A10.(顺式)-2-(2，3-二氢-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸按照WO99/31090所述制备。
商业应用本发明化合物具有有用的药学性质，这些性质能够使其工业化应用。作为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的选择性抑制剂(特别是类型4)，这些化合物一方面适合于支气管病的治疗(由于它们的扩张作用以及它们对呼吸频率或促进呼吸的增加作用，所以它们可以用于治疗气道阻塞)以及由于具有血管扩张作用而用于治疗勃起障碍，另一方面，特别用于治疗机能紊乱，尤其是一些炎症性质的疾病，如气道炎症(预防哮喘)、皮炎、肠炎、眼部炎症、中枢神经系统炎症和关节炎等，这些炎症是由以下介质介导的，如组胺、PAF(血小板激活因子)，象白三烯和前列腺素等的花生四烯酸的衍生物，细胞因子，白细胞介素，趋化因子，α-、β-和γ-干扰素，肿瘤坏死因子(TNF)或者氧自由基和蛋白水解酶。因此，按照本发明化合物的特点是毒性低，肠内吸收好(生物利用度高)，治疗面广及无明显的副作用。
由于具有抑制PDE的性质，本发明化合物可用作治疗人和兽疾病的药物。应用范围如下例如可用于下列疾病的治疗和预防，如各种原因(支气管炎、变应性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿和COPD)引起的急性或慢性气道疾病(特别是炎症或变态反应诱发的气道疾病)；皮肤病(特别是增生性、炎性和变应性皮肤病)，如银屑病(普通的)、毒性和变应性的接触型湿疹、特异反应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯苔藓性湿疹、晒斑、阴肛部的搔痒症、斑形脱发(alopecia areata)，肥大的瘢痕，红斑鳞屑性盘状狼疮、囊泡性和扩散性脓皮病、内源性和外源性痤疮、粉刺性酒渣鼻和其它增生性的、炎性的和变应性的皮肤病；过度释放TNF和白三烯引起的疾病，如关节炎类型的疾病(类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其它的关节炎疾病)，免疫系统疾病(AIDS，多发性硬化症)，移植物抗宿主反应，同种移植物排斥反应，各种休克(脓毒性的休克、内毒素休克、革兰阴性菌引起的脓毒性休克综合症以及ARDS(成人呼吸窘迫综合征)和胃肠部位的普通炎症(节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)；在上呼吸道(咽，鼻)和毗邻区域(鼻旁窦，眼睛)由变应性的和/或慢性的、错误的免疫反应等引起的疾病，如变应性鼻炎/鼻窦炎、慢性鼻炎/鼻窦炎、变应性的结膜炎以及鼻息肉；还包括能用PDE抑制剂治疗的心脏疾病，如心功能不全，或者利用PDE抑制剂的组织松弛作用治疗的疾病，如勃起机能障碍或肾结石引起的肾绞痛和输尿管绞痛。此外，本发明的化合物还可以用于治疗尿崩症和与脑代谢抑制相关的疾病，如脑衰老、老年痴呆(阿尔茨海默氏病)、与帕金森氏病或多梗塞性痴呆相关的记忆功能缺损；同样也可以用于治疗中枢神经系统的疾病，如忧郁症或动脉硬化造成的痴呆。
本发明还涉及治疗患有上述疾病的哺乳动物，包括人的方法。本方法的特征在于给患病的哺乳动物施用本发明治疗活性、药理有效和耐受剂量的一种或多种化合物。
本发明还涉及用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的本发明化合物。
本发明也同样涉及本发明化合物用于制备治疗和/或预防上述疾病的药物的用途。
此外，本发明涉及用于治疗和/或预防上述疾病的药物，这些药物含有一种或多种本发明化合物。
此外，本发明涉及产品，该产品包括包装材料和在所述包装材料中的药剂，其中所述药剂对以下疾病治疗有效，如拮抗4型环核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)的效应，改善PDE4所介导疾病的症状；并且其中的包装材料包括标签或包装说明书，其指明药剂是用于预防或治疗PDE4介导的疾病，而且其中所述药剂含有一种或多种本发明式I的化合物。所述包装材料、标签和包装说明书在其它方面与用于具有相关用途的药剂的一般被称作标准包装材料、标签和包装说明书相同或相似。
所述药物用本身已知和本领域技术人员熟悉的方法制备。对于药物来说，或用本发明化合物(活性化合物)本身，或者优选与合适的药剂辅料联合应用，例如以片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、贴片、乳剂、混悬剂、凝胶剂或者溶液剂的形式，活性化合物含量有利的是在0.1到95％之间。
本领域的技术人员，根据其专业知识熟悉适合于希望药物制剂的辅料。除了溶剂、凝胶成形器、软膏基质和其它活性化合物辅料之外，如抗氧剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂或渗透促进剂都可以使用。
对于治疗呼吸道疾病，本发明化合物优选以气溶胶的形式吸入给药；固体、液体或混合的组分的气溶胶粒子优选的粒径是0.5到10μm，有利的是2到6μm。
气溶胶的产生可采用下述方法，如压力驱动的雾化喷头或超声雾化喷头，当然更有利的方式是用推进剂驱动的可计量的气溶胶，或者采用无推进剂推进，通过吸入微粉化活性化合物的微囊给药。
根据所用吸入系统的不同，除活性化合物之外，给药形式还包括以下所需的辅料，如推进剂(例如在可计量的气溶胶中的氟利昂)、表面活性剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、填料(例如粉末吸入剂中的乳糖)或者，如果合适的话，还包括其它的活性化合物。
为了达到吸入的目的，可以采用各种的设备来产生最佳粒径的气溶胶并给药，应用的吸入技术要尽可能方便病人使用。除了使用接合器(垫片，膨胀器)，梨形的容器(例如Nebulator，Volumatic)以及用于计量喷雾剂的、能够产生喷雾效果的自动装置(Autohaler)，特别是对于粉末吸入器之外，还有很多技术方案可；利用(例如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或者是在欧洲专利申请EP 0 505 321中所述的吸入器)，应用这些方案可以获得最佳的活性化合物给药。
对于治疗皮肤病，本发明化合物特别以能够适合于局部用药的药物形式给药。对于药物的制备，本发明化合物(＝活性化合物)优选与合适的药物辅料混和，然后进一步加工得到合适的药物制剂。合适的药物制剂形式是如下的剂型，如粉末、乳剂、混悬液、喷雾剂、油、软膏、脂肪软膏、霜剂、糊剂、凝胶或溶液剂。
本发明的药物用本身已知的方法制备。根据PDE抑制剂的常规使用剂量来安排活性化合物的用药剂量。因此对于治疗皮肤病的局部用药剂型(如软膏)含有活性化合物的浓度例如是0.1-99％。吸入给药的常用剂量为每天0.1到3mg。全身治疗(口服或注射)的常用剂量为每天0.03到3mg/kg。
生物学研究众所周知，第二信使环状AMP(cAMP)能够抑制炎症和有免疫能力的细胞。PDE4同功酶在能够诱发炎症和传播炎症的细胞中广泛表达(H Tenor and C Schudt，in“磷酸二酯酶抑制剂”，21-40，“TheHandbook of Immunopharmacology”，Academic Press，1996)，它的抑制会导致细胞内cAMP的浓度增加，并因此抑制了细胞的激活(JESouness等，Immunopharmacology 47127-162，2000)。
已经有文献阐述了PDE4抑制剂在各种动物模型体内的潜在抗炎能力(MM Teixeira，TIPS 18164-170，1997)。在细胞水平的PDE4抑制作用的(体外)研究中，测量了大量的致炎反应。举例是嗜中性粒细胞(C Schudt等.，Arch Pharmacol 344682-690，1991)或嗜酸性粒细胞(A Hatzelmann等，Brit J Pharmacol 114821-831，1995)的超氧化物的产生，其可通过鲁米诺增强的化学发光测定，或者通过在单核细胞、巨噬细胞或树枝状细胞内肿瘤坏死因子-α的合成测定(Gantner等，Brit J Pharmacol 121221-231，1997，和Pulmonary Pharmacol Therap 12377-386，1999)。此外，从类似细胞因子的合成或增殖的T细胞反应的抑制作用，可以明显看出PDE4抑制剂的潜在免疫调节能力(DM Essayan，Biochem Pharmacol 57965-973，1999)。能够抑制上述促炎介质分泌的物质是那些能够抑制PDE4的物质。因此本发明化合物对PDE4的抑制作用是对炎症过程抑制的主要指示剂。
抑制PDE4活性的测定方法按Thompson等(Adv Cycl Nucl Res 1069-92，1979)所述的方法作部分改良(Bauer and Schwabe，Naunyn-Schmiedeberg’sArch Pharmacol 311193-198，1980)来测定PDE4活性。最终的测定体积为200μl(96孔微量滴定板)，其中含有20mM的Tris(pH＝7.4)，5mM的MgCl2，0.5μM的cAMP，[3H]cAMP(大约30，000cpm/assay)，待测化合物和可等分的主要含有PDE4活性的人嗜中性粒细胞的胞液，上述内容描述于Schudt等人的文献(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 344682-690，1991)中；也包含PDE3的特异性抑制剂Motapizone(1μM)以抑制污染血小板产生的PDE3的活性。用DMSO制备所述化合物的系列稀释液，然后在测试中进一步稀释至1∶100(V/V)，得到抑制剂的希望的最终浓度，此时DMSO浓度为1％(V/V)，其本身对PDE4的活性影响甚微。
在37℃预孵育5min后，加入底物(cAMP)开始反应，然后将测试液在37℃进一步孵育15min。加入50μl 0.2N的HCl终止反应，然后将测试液在冰上放置约10min，随后与25μg的5’-核苷酸酶(响尾蛇毒液)在37℃孵育10min，然后将测试液加到QAE Sephadex A-25柱上(柱床体积为1ml)。然后用2ml浓度为30mM的甲酸铵(pH＝6.0)进行洗脱，同时计数洗脱液的放射活性。用空白液的测得值(在有变性蛋白存在时进行测定)对结果进行校正，空白液的测得值要低于总放射活性值的5％。水解的环核苷酸的量不超过最初底物浓度的30％。用非线性回归法从浓度-抑制率曲线得到本发明化合物对PDE4活性抑制的IC50-值。
按照本发明的化合物的抑制活性数据列于下表A中，其中化合物的编号相应于实施例的编号。
表APDE4活性的抑制[测量-log IC50(mol/l)]
权利要求
1.式1的化合物和这些化合物的盐 其中R1和R2都是氢或一起形成一条附加键，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R5是1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R6是1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷基，和R8是氢或1-4C-烷基，或其中R7和R8与和它们连接的两个碳原子一起形成螺连接的5-、6-或7-元烃环，其任选被氧或硫原子间隔，R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-(CH2)m-S(O)2-R12、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、杂芳基、芳基1或1-4C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R12是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羟基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自独立为氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17与和它们连接的氮原子一起形成4-吗啉基-、1-吡咯烷基-、1-哌啶基-、1-六氢氮杂环庚三烯基-或式(c)的1-哌嗪基-环 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、1-4C-烷基-二甲基氨基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基-哌啶-4-基、4-吗啉代-乙基或四氢呋喃-2-基甲基，R18是卤素、硝基、氰基、羧基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基1-4C-烷基羰基氨基或一-或二-1-4C-烷基氨基羰基，R19是卤素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是卤素，杂芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基、噻唑基、咪唑基或呋喃基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18和/或R19取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1-4的整数，m是1-4的整数。
2.按照权利要求1的式I化合物和这些化合物的盐，其中R1和R2都是氢或一起形成一条附加键，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R5是1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R6是1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷基，和R8是氢或1-4C-烷基，或其中R7和R8与和它们连接的两个碳原子一起形成螺连接的5-、6-或7-元烃环，其任选被氧或硫原子间隔，R9是-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-(CH2)m-S(O)2-R12、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、杂芳基、芳基1或1-4C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R12是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羟基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自独立为氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基或苯基，或R16和R17与和它们连接的氮原子一起形成4-吗啉基-、1-吡咯烷基-、1-哌啶基-、1-六氢氮杂环庚三烯基-或式(c)的1-哌嗪基-环 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、1-4C-烷基-二甲基氨基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基-哌啶-4-基、4-吗啉代-乙基或四氢呋喃-2-基甲基，R18是卤素、硝基、氰基、羧基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基1-4C-烷基羰基氨基或一-或二-1-4C-烷基氨基羰基，R19是卤素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是卤素，杂芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基、噻唑基、咪唑基或呋喃基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18和/或R19取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1-4的整数，m是1-4的整数。
3.按照权利要求1的式I化合物和这些化合物的盐，其中R1和R2都是氢或一起形成一条附加键，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R5是1-4C-烷氧基，R6是1-2C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R7是甲基，和R8是氢，或其中R7和R8与和它们连接的两个碳原子一起形成螺连接的环戊烷、环己烷、四氢呋喃或四氢吡喃环，R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、杂芳基、芳基1或1-2C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羟基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自独立为氢、1-4C-烷基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17与和它们连接的氮原子一起形成4-吗啉基环、1-哌啶基环或式(c)的1-哌嗪基环 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、二甲基氨基-1-4C-烷基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基-哌啶-4-基、4-吗啉代-乙基或四氢呋喃-2-基甲基，R18是卤素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R19是卤素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是卤素，杂芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基或1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1或2，m是1或2。
4.按照权利要求1的式I化合物和这些化合物的盐，其中R1和R2都是氢或一起形成一条附加键，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-2C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R5是1-4C-烷氧基，R6是1-2C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R7是甲基，和R8是氢，或其中R7和R8与和它们连接的两个碳原子一起形成螺连接的环戊烷、环己烷、四氢呋喃或四氢吡喃环，R9是-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、杂芳基、芳基1或1-2C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羟基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自独立为氢、1-4C-烷基或苯基，或R16和R17与和它们连接的氮原子一起形成4-吗啉基-、1-哌啶基或式(c)的1-哌嗪基环 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、1-4C-烷基-二甲基氨基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基-哌啶-4-基、4-吗啉代-乙基或四氢呋喃-2-基甲基，R18是卤素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基或1-4C-烷氧基，R19是卤素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是卤素，杂芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基或1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1或2，m是1或2。
5.按照权利要求1的式I化合物和这些化合物的盐，其中R1和R2一起形成一条附加键，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基，R5是1-4C-烷氧基，R6是1-2C-烷氧基，R7是甲基和R8是氢，R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、杂芳基、芳基1或1-2C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯基或被R18取代的苯基，R13是1-4C-烷基、羟基羰基-1-4C-烷基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自独立为氢、1-4C-烷基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17与和它们连接的氮原子一起形成4-吗啉基环或式(c)的1-哌嗪基环 其中R21是二甲基氨基-1-4C-烷基，R18是卤素、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基羰基，R19是氨基，R20是卤素，杂芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基或1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基，芳基1是苯基或被R18取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1或2，m是1或2。
6.按照权利要求1的式I化合物和这些化合物的盐，其中R1和R2一起形成一条附加键，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是甲氧基或乙氧基，R5是甲氧基或乙氧基，R6是甲氧基或乙氧基，R7是甲基和R8是氢，R9是甲苯-4-磺酰基、甲烷磺酰基、乙酰基、5-氧代-戊酸、吡啶-4-基-羰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基、4-硝基苯基、吡啶-4-基甲基、吗啉-4-羰基、2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-氧代-乙基、1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、2-氧代-2H-色烯-7-基甲基、异丙基、吗啉-4-基-2-氧代-乙基、苯乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-吗啉-4-基乙酰基、2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰基、异丙基氨基羰基甲基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-羰基、4-(1，2，3-噻二唑-4-基-)苄基、4-乙氧基羰基苯基氨基-2-氧代-乙基或氨基羰基甲基。
7.按照权利要求1的式I化合物和这些化合物的盐，其中R1和R2一起形成一条附加键，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是甲氧基或乙氧基，R5是甲氧基或乙氧基，R6是甲氧基或乙氧基，R7是甲基和R8是氢，或者其中R7和R8与和它们连接的两个碳原子一起形成环戊烷或环己烷环，R9是甲苯-4-磺酰基、甲烷磺酰基、乙酰基、5-氧代-戊酸、吡啶-4-基-羰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基、4-硝基苯基、吡啶-4-基甲基、吗啉-4-羰基、2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-氧代-乙基、1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、2-氧代-2H-色烯-7-基甲基、异丙基、吗啉-4-基-2-氧代-乙基、苯乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-吗啉-4-基乙酰基、2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰基、异丙基氨基羰基甲基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-羰基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基-)苄基。
8.按照权利要求1、2、3、4、5、6或7任一项的式I化合物，其中在4a和8a位的氢原子是顺式构型的。
9.按照权利要求1、2、3、4、5、6或7任一项的式I化合物，其中在4a位的绝对构型(按照Cahn、Ingold和Prelog规则)为S型和在8a位的绝对构型为R型。
10.按照权利要求1、2、3、4、5、6或7任一项的式I化合物，其中R3表示式(a)的苯衍生物。
11.按照权利要求1的式I化合物，选自(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、(4aS，8aR)-2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、5-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-基)-5-氧代-戊酸、(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(1-吡啶-4-基-甲酰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、4-[(4aS，8R)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-甲酸苯基酰胺、4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺、(顺式)-4-[4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、(4aS，8aR)-2-(1-[2-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(2-氧代-2H-色烯-7-基甲基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1-{2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-基}-2H-异丙基-乙酰胺、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-1，2，3-噻二唑-4-基-苄基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、1-(1-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-基}-甲酰基)-4-乙基-哌嗪-2，3-二酮、4-(2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-基}-乙酰基氨基)-苯甲酸乙基酯、2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-哌啶-1-基}-2H-乙酰胺和这些化合物的盐。
12.用于治疗疾病的按照权利要求1的式I化合物。
13.一种药物，其中含有一种或多种按照权利要求1的式I化合物和常用的药物赋型剂和/或载体材料。
14.按照权利要求1的式I化合物用于制备治疗呼吸道疾病的药物的用途。
全文摘要
式I化合物，其中的取代基具有说明书中给出的含义，是新的有效的PDE4抑制剂。
文档编号A61P17/14GK1524080SQ02805038
公开日2004年8月25日 申请日期2002年2月14日 优先权日2001年2月15日
发明者A·哈策尔曼, D·邦舒, H·-P·克利, H·蒂默曼, J·A·M·克里斯蒂安斯, G·格伦勒, B·施密德特, G·J·斯特克, A 哈策尔曼, M 克里斯蒂安斯, た死, 斯特克, 桌, 艿绿 申请人:奥坦纳医药公司