专利名称：生长激素抑制素激动剂的制作方法
背景技术：
生长激素抑制素(SRIF)是一种由Brazeau et al.发现的十四个氨基酸肽，其显示了对组织中多种分泌过程的抑制作用，诸如垂体、胰腺和胃肠道。在中枢神经系统中，SRIF也作为一种神经调节物。SRIF的这些生物作用，本质上为抑制作用，都是通过一系列G蛋白偶联的受体引起的，其中表现为5种亚型(SSTR-1至SSTR-5)。这五种亚型对于内源性的SRIF具有相似的亲和性，但在不同的组织其分布不同。SRIF与五种不同的受体(SSTR)亚型的结合力比较高，且与每一种亚型的亲和性相同。SRIF产生多种作用，包括激素释放的调节，激素如生长激素、高血糖素、胰岛素、胰淀素(amylin)和神经递质释放。其中一些作用与其同特异性SRIF受体的结合有关。例如，生长激素的抑制作用归因于生长激素抑制素2型受体(“SSTR-2”)(Raynor，et al.，Molecular Pharmacol.43838(1993)；Lloyd，et al.，Am.J.Physiol.268G102(1995))，而胰岛素的抑制作用归因于生长激素抑制素5型受体(“SSTR-5”)(Coy，et al.197366-371(1993))。2型和5型受体的活性与生长激素的抑制有关，尤其是GH分泌腺瘤(支端肥大症)和TSH分泌腺瘤。2型的活性与治疗促乳素分泌的腺瘤相关，而5型则没有该作用。
本领域技术人员公知，SRIF及其类似物在治疗多种疾病和/或病症中很有用。没有穷举这些疾病和/或病症，典型的例子包括库欣综合征(CushingsSyndrome)(see Clark，R.V.et al，Clin.Res.38，p.943A，1990)；促性腺素瘤(seeAmbrosi B.，et al.，Acta Endocr.(Copenh.)122，569-576，1990)；甲状旁腺功能亢进(see Miller，D.，et al.，Canad.Med.Ass.J.，Vol.145，pp.227-228，1991)；培吉特氏病(Paget′s disease)(see，Palmieri，G.M.A.，et al.，J.of Bone and MineralResearch，7，(Suppl.1)，p.S240(Abs.591)，1992)；VIP肿瘤(VIPoma)(seeKoberstein，B.，et al.，Z.Gastroenterology，28，295-301，1990 and Christensen，C.，Acta Chir.Scand.155，541-543，1989)；胰岛细胞弥漫性增生和高胰岛素血症(see Laron，Z.，Israel J.Med.Sci.，26，No.1，1-2，1990，Wilson，D.C.，Irish J.Med.Sci.，158，No.1，31-32，1989 and Micic，D.，et al.，Digestion，16，Suppl.1.70.Abs.193，1990)；胃泌素瘤(see Bauer，F.E.，et al.，Europ.J.Pharmacol.，183，55 1990)；卓-艾二氏综合征(Zollinger-Ellison Syndrome)(see Mozell，E.，et al.，Surg.Gynec.Obstet.，170，476-484，1990)；与AIDS及其它病症相关的分泌过多性腹泻(hypersecretory diarrhea)(due to AIDS，see Cello，J.P.，et al.，Gastroenterology，98，No.5，Part 2，Suppl.，A163 1990；due to elevated gastrinreleasing peptide，seeAlhindawi，R.，et al.，Can.J.Surg.，33，139-142，1990；secondary to intestinal graftvs.host disease，see Bianco J.A.，et al.，Transplantation，49，1194-1195，1990；diarrhea associated with chemotherapy，see Petrelli，N.，et al.，Proc.Amer.Soc.Clin.Oncol.，Vol.10，P 138，Abstr.No.417 1991)；应激性肠道综合征(seeO′Donnell，L.J.D.，et al.，Aliment.Pharmacol.Therap.，Vol.4.，177-181，1990)；胰腺炎(see Tulassay，Z.，et al.，Gastroenterology，98，No.5，Part 2，Suppl.，A238，1990)；克朗氏病(Crohn′s Disease)(see Fedorak，R.N.，et al.，Can.J.Gastroenterology，3，No.2，53-57，1989)；系统性硬化症(see Soudah，H.，et al.，Gastroenterology，98，No.5，Part 2，Suppl.，A129，1990)；甲状腺癌(seeModigliani，E.，et al.，Ann.，Endocr.(Paris)，50，483-488，1989)；银屑病(seeCamisa，C.，et al.，Cleveland Clinic J.Med.，57，No.1，71-76，1990)；低血压(seeHoeldtke，R.D.，et al.，Arch.Phys.Med.Rehabil.，69，895-898，1988 and Kooner，J.S.，et al.，Brit.J.Clin.Pharmacol.，28，735P-736P，.1989)；恐慌症(panic attacks)(see Abelson，J.L.，et al.，Clin.Psychopharmacol.，10，128-132，1990)；硬皮病(sclerodoma)(see Soudah，H.，et al.，Clin.Res.，Vol.39，p.303A，1991)；小肠阻塞(see Nott，D.M.，et al.，Brit.J.Surg.，Vol.77，p.A691，1990)；胃食管反流(seeBranch，M.S.，et al.，Gastroenterology，Vol.100，No.5，Part 2 Suppl.，p.A425，1991)；十二指肠胃反流(see Hasler，W.，et al.，Gastroenterology，Vol.100，No.5，Part 2，Suppl.，p.A448，1991)；葛瑞夫茲氏病(Graves′Disease)(seeChang，T.C.，et al.，Brit.Med.J.，304，p.158，1992)；多囊卵巢综合征(seePrelevic，G.M.，et al.，Metabolism Clinical and Experimental，41，Suppl.2，pp76-79，1992)；上消化道出血(see Jenkins，S.A.，et al.，Gut.，33，pp.404-407，1992 and Arrigoni，A.，et al.，American Journal of Gastroenterology，87，p.1311，(abs.275)，1992)；假性胰腺囊肿和腹水(see Hartley，J.E.，et al.，J.Roy.Soc.Med.，85，pp.107-108，1992)；白血病(see Santini，et al.，78，(Suppl.1)，p.429A(Abs.1708)，1991)；脑膜瘤(see Koper，J.W.，et al.，J.Clin.Endocr.Metab.，74，pp.543-547，1992)；以及癌症恶体质(see Bartlett，D.L.，et al.，Surg.Forum.，42，pp.14-16，1991)。
其它与SRIF受体亚型活性有关的适应症是胰岛素和/或高血糖素的抑制，尤其是作用于糖尿病，血管病，增生性视网膜病变，黎明现象和肾病；胃酸分泌的抑制，尤其是作用于消化器官溃疡，肠皮肤和胰腺皮肤的瘘管，应激肠道综合征，倾倒综合征(Dumping syndrome)，水性腹泻综合征，AIDS相关的腹泻，化疗诱导性腹泻，急性或慢性胰腺炎和胃肠激素分泌性肿瘤(gastrointestinal hormone secreting tumors)；癌症的治疗，如治疗肝癌；抑制血管发生，炎症性失调的治疗，如关节炎；视网膜病变；慢性同种异体移植物排斥；血管成形术；预防移植血管和胃肠道出血。
优选的方法是具有一种类似物，其选择性作用于特定的SRIF受体亚型或导致所需生物反应的亚型，这样就减少了与其它受体亚型相互作用，而避免产生不需要的副作用。更进一步，由于天然的SRIF半衰期短，开发了多种SRIF类似物，如用于治疗肢端肥大症(Raynor，et al.，Molecular Pharmacol.43838(1993))。在开发有效的、分子更小的SRIF激动剂时，发现了各种的截短了的配体对于不同的亚型具有不同的亲和性。Trp8-Lys9残基经常存在于受体识别的配体中。Trp8-Lys9残基构成了β-弯曲的一部分，其通常通过将L-Trp替代为D-型，骨架的环化、二硫化桥、或所有的结构约束(constraints)而使结构稳定。在发现多种受体亚型之前进行这种结构简化，无意中的结果是广谱的结合亲和性的丧失。在OCTREOTIDE系中肽与2型的亲和性高，但与1，3，4，和5型的亲和性低。这样，很多关于这种类型的类似物的基本生物学研究就不能能检测到由所有SRIF受体亚型介导的作用，而只是其中一个受体亚型介导的作用。
我们发现可以通过导入N-烷基化而限定肽骨架。这种修饰很大程度地限制了被修饰的残基及其前面的氨基酸，使其延伸了构象并另外阻碍了潜在的分子内氢结合位点和蛋白水解酶酶切位点，从而可能增强肽的药代动力学特性。现在只能得到几种商用N-甲基氨基酸，而它们的合成是很繁琐的。在本发明的另一个方案中，我们发现了一种采用固相方法在每一个氨基酸残基进行N-甲基化截短的SRIF类似物，该方法利用Miller and Scanlan的报道(J.Am.Chem.Soc.1997，119，2301-2302)。
本发明的一个方面涉及式(I)的肽A1-环{Cys-A2-D-Trp-A3-A4-Cys}-A5-Y1，(I)其中，A1是被任意取代的D-或L-芳香α-氨基酸或被任意取代的D-或L-环(C3-6)烷基丙氨酸；A2是被任意取代的芳香α-氨基酸或被任意取代的环(C3-6)烷基丙氨酸；A3是Lys或Orn；A4是β-羟缬氨酸Ser，hSer，或Thr；A5是β-羟缬氨酸，Ser，hSer，或Thr；和Y1是OH，NH2或NHR1，其中R1是(C1-6)烷基；其中所述的每一个被任意取代的芳香α-氨基酸和每个所述被任意取代的环(C3-6)烷基丙氨酸是被一个或多个取代基任意取代，每个取代基独立的选自卤素，NO2，OH，CN，(C1-6)烷基，(C2-6)烯基，(C2-6)炔基，(C1-6)烷氧基，Bzl，O-Bzl，和NR9R10，其中R9和R10分别独立地选自H或(C1-6)烷基；而且其中，每个肽键中的氨基氮和式(I)中A1的氨基氮被甲基任意地取代，并且至少有一个所述的甲基；并且进一步，所述化合物不是D-Phe-环{Cys-Phe-D-Trp-Lys-(N-Me-Thr)-Cys}-Thr-NH2；或其药用可接受的盐。
式(I)中优选的一组化合物是那些化合物，其中A1是Phe，D-Phe，Tyr，D-Tyr，β-Nal，D-β-Nal，Cha或D-Cha；A2是Phe，Tyr，β-Nal或Cha；Y1是OH或NH2；或其药用可接受的盐。
上述优选化合物中的更优选化合物是那些化合物，其中A1是D-Phe或Tyr；或其中A2是Phe；或其中A3是Lys；或其中A4是Thr；或其中A5是Thr；或其药用可接受的盐。
在一个更优选的实施方案中，本发明描述了一种式(I)化合物，其中所述化合物是下式化合物(N-Me-D-Phe)-{Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys}-Thr-NH2；D-Phe-{(N-Me-Cys)-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys}-Thr-NH2；D-Phe-cyclo{Cys-(N-Me-Phe)-D-Trp-Lys-Thr-Cys}-Thr-NH2；D-Phe-{Cys-Phe-(N-Me-D-Trp)-Lys-Thr-Cys}-Thr-NH2；D-Phe-{Cys-Phe-D-Trp-(N-Me-Lys)-Thr-Cys}-Thr-NH2；D-Phe-环{Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-(N-Me-Cys)}-Thr-NH2；D-Phe-环{Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys}-(N-Me-Thr)-NH2；(N-Me-Tyr)-{Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys}-Thr-NH2；Tyr-{(N-Me-Cys)-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys}-Thr-NH2；Tyr-{Cys-(N-Me-Phe)-D-Trp-Lys-Thr-Cys}-Thr-NH2；Tyr-{Cys-Phe-(N-Me-D-Trp)-Lys-Thr-Cys}-Thr-NH2；Tyr-{Cys-Phe-D-Trp-(N-Me-Lys)-Thr-Cys}-Thr-NH2；Tyr-{Cys-Phe-D-Trp-Lys-(N-Me-)Thr-Cys}-Thr-NH2；Tyr-{Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-(N-Me-Cys)}-Thr-NH2；orTyr-{Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys}-(N-Me-Thr)-NH2；或其药用可接受的盐。
本发明的另一个方案，描述了式(II)的化合物， 其中A1是Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、β-Nal、β-Pal、Trp、Phe、2，4-二氯-Phe、五氟-Phe、对-X-Phe，或邻-X-Phe的D-或L-异构体，其中X是CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3或NO2；A2是Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2，4-二氯Phe、五氟-Phe、邻-X-Phe，或对-X-Phe，其中X是CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3或NO2；A3是吡啶基-Ala、Trp、Phe、β-Nal、2，4-二氯-Phe、五氟-Phe、邻-X-Phe，或对-X-Phe，其中X是CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3或NO2；A6是Val、Ala、Leu、Ile、Nle、Thr、Abu，或Ser；A7是Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2，4-二氯Phe、五氟-Phe、邻-X-Phe，或对-X-Phe，其中X是CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3或NO2；A8是Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2，4-二氯-Phe、五氟-Phe、对-X-Phe，或邻-X-Phe的D-或L-异构体，其中X是CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3或NO2；每个R1和R2独自是H、低级酰基或低级烷基；R3是OH或NH2；其中每个酰胺肽键中的氨基氮和N-末端氨基酸的氮被甲基任意取代，使式(II)的化合物至少有一个所述的甲基；至少A1和A8之一和A2和A7之一必须为芳香氨基酸，而A1，A2，A7和A8不能是芳香氨基酸；或其药用可接受的盐。
本发明的一个实施方案描述了式(II)的化合物，其中所述化合物选自如下H-D-Phe-对-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-对-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Nal-对-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-对-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；和H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2；或其药用可接受的盐。
本发明的另一个实施方案描述了选自下列的肽，表示为“组III”，其包括
D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Th-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2(在Lys*和Asp之间形成的一个酰胺桥)Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；
Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-L-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-hArg(CH3；hexyl)-Gly-Cys-Phe-D-TrP-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-hArg(hexyl2)-Gly-Cys-Phe-D-TrP-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；丙酰基-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2；Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Gys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2；H-五氟-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Cys-五氟-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2；环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phh)；环(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe)；环D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe)；环D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr)；环Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)；环N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba)；
环(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr--Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba)；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba)；环(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO)；环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2； and
和 或其药用可接受的盐，其中二硫键存在于具有两个Cys残基的化合物中，其中每个酰胺肽键和N-末端氨基酸中的氨基氮被甲基任意取代，使化合物至少含有一个所述的甲基。
本发明的又一个方案描述了SRIF激动剂，其包括通式囊括的SRIF激动剂的N-甲基化类似物或下述公开文本中描述的特定物质欧洲申请号P5 164 EU(发明人G.Keri)；Van Binst，G.et al.Peptide Research 58(1992)；Horvath，A.et al.Abstract，＂Conformations of Somatostatin Analogs HavingAntitumor Activity＂，22nd European peptide Symposium，September 13-19，1992，Interlaken，Switzerland美国专利号6,001,801(1999)；美国专利号4,904,642(1990)；美国专利号4,871,717(1989)；美国专利号4,853,371(1989)；美国专利号4,725,577(1988)；美国专利号4,684,620(1987)美国专利号4,650,787(1987)；美国专利号4,603,120(1986)；美国专利号4,585,755(1986)；欧洲申请0 203 031 A2(1986)；美国专利号4,522,813(1985)；美国专利号4,486,415(1984)；美国专利号4,485,101(1984)；美国专利号4,435,385(1984)；
美国专利号4,395,403(1983)；美国专利号4,369,179(1983)；美国专利号4,360,516(1982)；美国专利号4,358,439(1982)；美国专利号4,328,214(1982)；美国专利号4,316,890(1982)；美国专利号4,310,518(1982)；美国专利号4,291,022(1981)；美国专利号4,238,481(1980)；美国专利号4,235,886(1980)；美国专利号4,224,190(1980)；美国专利号4,211,693(1980)；美国专利号4,190,648(1980)；美国专利号4,146,612(1979)；美国专利号4,133,782(1979)；美国专利号5,506,339(1996)；美国专利4,261,885(1981)；美国专利号4,728,638(1988)；美国专利号4,282,143(1981)；美国专利号4,215,039(1980)；美国专利号4,209,426(1980)；美国专利号4,190,575(1980)；欧洲申请0 363 589 A2(1990)；欧洲专利号0 389 180(1990)；欧洲申请No.0 505 680(1982)；欧洲申请No.0 083 305(1982)；欧洲申请No.0 030 920(1980)；PCT申请号WO 97/01579(1997)；PCT申请号WO 91/18016(1991)；PCT申请号WO 91/09056(1991)；
PCT申请号WO 90/12811(1990)；PCT申请号WO 88/05052(1988)；英国申请号GB 2,095,261(1981)；和法国申请号FR 2,522,655(1983).
本申请的式(I)，式(II)和组(III)的化合物具有和SRIF相同的用途，其由本发明描述的结合测定法测定的特异性结合或不具有特异性结合所决定。
因此，本发明的另一个方案描述了一种结合一个或多个人生长激素抑制素亚型受体-1，-2，-3，-4和-5的方法，其包括将一个或多个式(I)和/或式(II)和/或组(III)化合物，或这些化合物的药用可接受的盐施用于所需接受者上。
上面方法的一个优选实施例描述了一种引起生长激素抑制素激动剂作用的方法，其包括将一个或多个式(I)和/或式(II)和/或组(III)化合物，或这些化合物的药用可接受的盐施用于所需接受者的步骤。
紧邻的上面方法的一个更优选的实施例描述了一种对需要治疗的人或其他动物治疗疾病或病症的方法，其包括将一个或多个式(I)和/或式(II)和/或组(III)化合物，或这些化合物的药用可接受的盐施用于所述人或其它动物，其中所述疾病或病症选自库欣综合征，促性腺素瘤，甲状旁腺功能亢进，培吉特氏病，胰腺瘤，胰岛细胞弥漫性增生，高胰岛素血症；胃泌素瘤；卓-艾二氏综合征；与AIDS及其它病症相关的分泌过多性腹泻(hypersecretory diarrhea)；应激性肠道综合征；胰腺炎；克朗氏病(Crohn′s Disease)；系统性硬化症；甲状腺癌；银屑病；低血压；恐慌症；硬皮病(sclerodoma)；小肠阻塞；胃食管反流；十二指肠胃反流；葛瑞夫茲氏病(Graves′Disease)；多囊卵巢综合征；上消化道出血；假性胰腺囊肿，胰腹水；白血病；脑膜瘤；以及癌症恶体质，肢端肥大症，再狭窄，肝细胞瘤，肺癌，黑色素瘤，抑制实体瘤的快速增长，减少体重，治疗胰岛素耐受，综合征X，延长胰腺细胞的存活，纤维变性，高血脂，高胰淀素症(hyperamylinemia)，高催乳素血症和催乳素瘤。
除了N-末端氨基酸，本申请公开的所有氨基酸的缩写(例如，A1代表Phe)代表结构-NH-CH(R)-CO-，其中R在紧邻上面的通式中是氨基酸的侧链(例如，Ala上的CH3)。对于N-末端氨基酸，缩写代表结构(R1R2)-N-CH(R)-CO-，其中R是氨基酸的侧链，R1和R2如此所定义。
生长激素抑制素受体亚型的命名依照IUPHAR的建议方法，其中SSTR-4是指Bruno等人最初克隆的受体，SSTR-5是指O′Carroll等人克隆的受体。普通的氨基酸的缩写是依照IUPAC-IUB的建议方法。下面是本发明出现的一些α-氨基酸的缩写Abu＝α-氨基丁酸；Aib＝α-氨基异丁酸；β-Ala＝β-丙氨酸；Amp＝4-氨基-苯丙氨酸；Ava＝5-氨基戊酸；Cha＝环己基丙氨酸；Gaba＝γ-氨基丁酸；Lys＝赖氨酸；β-Nal＝β-(2-奈基)丙氨酸；Nle＝正亮氨酸；Nva＝正缬氨酸；Orn＝鸟氨酸；Pal＝β-(3-吡啶)丙氨酸；Phe＝苯丙氨酸；Ser＝丝氨酸；HSer＝高丝氨酸；Thr＝苏氨酸；和Tyr＝酪氨酸.
其它的缩写包括DBU，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯；DCM，二氯甲烷；DIC，二环己基碳二亚胺；DIEA，二异丙乙胺；DMF，二甲基甲酰胺；MTBD，1，3，4，6，7，8-六氢-1-甲基-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶；NPS，2-硝基苯基磺酰基；TBTU，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基-uronium四氟硼酸盐；
和TFA，三氟乙酸。
本发明的化合物或其药用可接受的盐可以通过口服、非肠道给药(如，肌内、腹膜内、静脉内或皮下注射或植入)，鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药，并可以与药用可接受的载体制成制剂以提供各种给药途径的剂型。
口服的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药用可接受载体混合，这些载体诸如蔗糖、乳糖或淀粉。正如正常制备中，这些剂型也包括除了这些惰性稀释剂外的其它物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶囊，片剂和丸剂中，剂型也包括缓冲剂。片剂和丸剂还可用肠溶衣制备。
口服的液体剂型包括药用可接受的乳剂，溶液，悬浮液，糖浆，以及包含本领域常用惰性稀释剂，如水的酏剂。除了这些惰性稀释剂以外，组合物还包括佐剂，如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，矫味剂和芳香剂。
本发明的非肠道给药制剂包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮液、或乳剂。非水溶剂或载体的实例有丙二醇、聚乙二醇，植物油，如橄榄油、玉米油、明胶，以及可注射的有机酯，如油酸乙酯。这些制剂也包括佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。这些制剂也可以被灭菌，例如，通过过滤将细菌截住，将灭菌剂加入组合物中，照射组合物，或加热组合物。固体无菌组合物的制备也可以在使用前将无菌固体组合物溶解在无菌水中，或其他无菌可注射用介质中。
经直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其除活性物质以外还包括赋型剂，如古柯油或栓剂用腊。
经鼻或舌下给药的组合物也是用本领域熟知的标准赋型剂制备。
本发明组合物中的活性成分的含量可以不同，然而，活性成分的量是所获得的适宜剂型所必需的。选择的剂量根据所需的治疗效果，给药途径和治疗时间决定。通常，根据体重每日给药剂量水平在25μg/kg/日至100mg/kg/日，其作为单剂量或分为多剂量施用于人和其他动物，例如，哺乳动物中，以得到需要的治疗效果。
根据体重每日优选的通常剂量范围为250μg/kg/日至5.0mg/kg/日，其可作为单剂量或分为多剂量。
进一步地，本发明的化合物或其药用可接受的盐可以以持续释放的组合物给药，如以下专利所描述的。在这种剂型中，优选14-日或28-日的缓释剂型。美国专利号5,672,659描述的包括肽和聚脂的持续释放组合物。美国专利号5,595,760描述的包括胶状形式的肽的持续释放组合物。美国专利号5,821,221描述的包括肽和壳聚糖的持续释放组合物。美国专利号5,916,883描述的包括肽和环式糊精的持续释放组合物。国际专利申请号PCT/US99/01180，(公开号WO 99/38536，August 5，1999)，描述了包括肽的可吸收的持续释放组合物。前述专利和申请内容在此引作参考文献。
速释或持续释放的组合物的使用由治疗的适应症类型决定。如果适应症包括急性或过急失调，则用速释剂型治疗优于延长释放的组合物。相反，用于预防或长期治疗目的，优选用延长释放的组合物。
发明详述本领域技术人员能够基于本发明详述最大程度地利用本发明。因此，以下具体的实施方案只是用于举例说明本发明而不是有意限制发明的范围。
合成4-甲基二苯甲基胺盐酸树脂(0.25或0.5mequiv g-1)是从AdvancedChemTech Inc.，Louisville，KY获得。被Nα叔-丁基氧羰基(Boc)保护的氨基酸购自Bachem Inc.，Tonance，CA，Advanced ChemTech Inc.，和Synthetech Inc.，Albany，OR。氨基酸的反应侧链用下列基团之一掩蔽Cys，4-甲基苄氧羰基；Lys，2-氯苄氧羰基；Thr，O-苄基；Tyr，O-2，6-二氯苄基。所有试剂和溶剂都是ACS级或更好，使用时不进行纯化。
本发明的化合物，例如，式(I)的化合物可以并已在功能化的4-甲基二苯甲基胺，1％交联聚苯乙烯树脂(0.25或0.5mequiv g-1)上，以0.25mmol的量在Advanced ChemTech(200型)合成器上，采用以下方法合成而得脱保护，40％TFA(2分钟，20分钟)；DCM循环清洗(清洗三次)；中和，10％DIEA(1分钟，5分钟)；DMF循环清洗；DCM循环清洗(清洗两次)；双偶联；首先用1，3-二异丙基碳二亚胺酯(3equiv.)，在DCM中30分钟；DCM清洗(清洗三次)；用制备的TBTU酯进行第二次偶联(3equiv.)，在含有催化量的DIEA的DMF中90分钟；DMF清洗(清洗一次)；DCM清洗(清洗三次)。用茚三酮测试法定性监测偶联反应。
N∝-保护。在需要甲基化的位置脱氨基保护后，树脂被悬浮在DCM(20mL)中。在悬浮液中加入三甲基吡啶(3equiv.)和邻-硝基苯磺酰氯(3equiv.)，混合物用Advanced ChemTech(200型)合成器振荡2小时。然后，用DCM清洗树脂(清洗2次)并用DMF清洗(清洗三次)。用茚三酮测试法定性监测偶联反应。
N∝-甲基化。将邻-硝基苯磺酰胺保护的树脂悬浮于DMF中(20mL)，加入MTBD(3equiv.)和甲基4-硝基苯磺酸酯或二甲基硫酸酯(用于Cys11中)。混合物用Advanced ChemTech(200型)合成器振荡0.5小时，用DMF清洗树脂(清洗4次)。
N∝-甲基脱保护。当所需残基甲基化后，再将树脂悬浮在DMF(20mL)中。将DBU(3equiv.)和2-巯基乙醇(3equiv.)加入到该悬浮液中，在AdvancedChemTech(200型)合成器中搅拌混合物0.5小时，然后将树脂用DMF(清洗5次)充分清洗。
切断肽。0℃时，用含有清除剂苯甲醚(～30％v/v)的无水氟化氢处理45分钟，将肽从树脂上切断，同时酸解使侧链脱保护。在90％乙酸(～600mL)中，用稍微过量的I2(15分钟)将该肽环化。然后加入抗坏血酸除去过量的I2。
纯化。粗品肽由制备型RP-HPLC，用C-18键合的硅胶轴向加压柱(Dynamax-300，5或8μm，21.4×250mm)进行纯化。用线性梯度洗脱，流速为20ml分钟-1A；0.1％TFA，B；80％MeCN中的0.1％TFA，以1％分钟-1从20％B至50％B。通过分析型RP-HPLC在215nm监测分离过程。收集包含产物的流分，真空浓缩，冻干法干燥。从乙酸水溶液冻干恒重得到的每个肽都是蓬松的白色粉末。最终的肽纯度由分析型RP-HPLC在215nm测定。分析型RP-HPLCs是用Vydac C-18柱(4.6 250mm，5μm，300孔径，液相分离)进行记录的。以流速1.5mL min-1使用线性梯度洗脱系统HPLC-1，A，0.1％TFA；B，80％MeCN中的0.1％TPA；以1％分钟-1从20％B至50％B；HPLC-2，C，TEAP(0.1M，pH3)中的5％MeCN；D，MeCN中的20％C，以1％分钟-1从10％D至70％D。在215nm监测洗脱液。通过Rainin DynamaxHPLC方法管理软件测定每个肽的保留时间和纯度。
氨基酸分析。将肽在真空(110℃；20小时)下，用含有0.2％3-(2-氨基乙基)吲哚(Pierce)的4M甲磺酸进行水解。将水解产物用邻苯二醛(o-phthalidaldehyde)试剂(Sigma Chemical Co.)衍生化后，进行氨基酸分析，氨基酸分析采用自动HPLC系统(Rainin Instrument Co.)，该HPLC系统配有100×4.6mm，3μm C18轴向加压柱和完整的保护柱(Microsorb AAAnalysisTM，Type O；Rainin Instrument Co.)。衍生化后的一级氨基酸用二元梯度进行洗提，缓冲液A；0.10M乙酸钠，其含有4.5％v/v甲醇和0.5％v/v四氢呋喃，pH 7.2；缓冲液B；甲醇。梯度洗脱顺序；在0分钟时0％A；在16.5分钟时，35％A；在30分钟时，90％A；在33分钟时，90％A，流速为1.0mL分钟-1，洗脱温度为室温。在340nm监测洗脱液，结合Dynamax HPLC方法管理软件(Rainin)。标准保留时间如下Asp，6.6分钟；Arg，19.9分钟；Trp，25.4分钟和Lys，29.5分钟。表I中的每个肽对于初级氨基酸产生了预料的分析结果。半胱氨酸没有被量化。
质谱测定。用LaserMat 2000质谱仪(Thermal Bioanalysis，San Jose，CA.)通过基质辅助激光吸附/电离飞行时间质谱测定法分析肽，用α-氰基-4-羟基肉硅酸作为基质，物质P(1348.7 Da)作为内标。每个测定的光谱包含有一个内标的M-H主离子峰，可以预料的分析物的M-H峰，以及一些与基质(＜500Da)有关的峰。本发明的几个代表性化合物的质谱数据列于表1。
SRIF类似物抑制GH释放。收集成年雄性大鼠垂体前叶，并通过前述的胰蛋白酶/脱氧核糖核酸酶方法进行分散(Murphy，W.A.；Taylor，J.；Moreau，J.-P.and Coy，D.H.，Peptide Res.1989，2，128-132.)。分散的细胞用无菌过滤的Dulbecco′s modified Eagle培养基(MEM，Gibco Laboratories，Grand Island，NY)稀释，MEM补充有2.5％胎牛血清(Gibco)，3％马血清(Gibco)，10％垂体供体的新鲜鼠血清(冰中保藏不超过1小时)，1％MEM非必需氨基酸(Gibco)，庆大霉素(10ng/mL；Sigma)和制霉菌素(10,000U/mL；Gibco)。将细胞随机置于培养板上，其密度大约是200,000细胞/孔(Costar cluster 24；Rochester ScientificCo.，Rochester，NY)。培养板上的细胞在上述Dulbecco′s培养基中培养，在95％空气/5％CO2的潮湿空气中，于37℃下培养4-5天。在制备激素免疫激发物中，用培养基199(Gibco，3×1mL)清洗细胞。本发明化合物的每个剂量在三个孔中测试，总体积为1mL含有1％BSA的培养基199(fraction V；SigmaChemical Co.)。所有的孔都含有GHRH(1-29)NH2(1nM)。在空气/二氧化碳条件下培养(95/5％，37℃ 3小时)后，清除培养基，在-20℃下储藏直至测定激素含量。用National Hormone和Pituitary Program(NHHP)Torrance的Dr.A.F.Parlow提供的组分中的标准双抗体RIA测定培养基中的生长激素，CA激动剂IC50是用Sigmaplot(Jandel Scientific，San Rafael，CA)计算的。数值以(n)个分散的剂量-响应曲线的平均值IC50(nM)±SEM表示。
克隆的人生长激素抑制素受体的功能表达。含有人生长激素抑制素受体(hSSTR-1至hSSTR-5)的基因克隆体(Yamada，Y.，et al.al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1992，89，25 1255；Yasuda，K.，et al.，J.Biol.Chem.1992，267，20422-20428；Yamada，Y.，et al.，Mol.Pharmacol.1992，42，2136-2142；Rohrer，L.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1993，90，4196-4200.)由芝加哥大学的Dr.Graeme I.Bell提供的。hSSTR-1，hSSTR-2，hSSTR-3，hSSTR-4和hSSTR-5 cDNAs被分别分离为一个1.5-kb PstI-XmnI片段，1.7-kbBamHI-HindIII片段，2.0-kb NcoI-HindIII片段，1.4-kb NheI-NdeI片段，和一个1.2-kb HindIII-XbaI片段，每一个都含有全长受体的完整编码区。这些片段分别被克隆至哺乳动物表达载体pCMV5中相应的限制性核酸内切酶位点上，在人巨细胞病毒(CMV)启动子的下游，制备表达质粒pCMV5/hSSTR-1，pCMV5/hSSTR-2，pCMV5/hSSTR-3，pCMV5/hSSTR-4和pCMV5/hSSTR-5。将携带新霉素哺乳动物细胞可选择的标记的质粒pRSV-neo(American TypeCulture Collection，Rockville，MD)转染至CHO-K1细胞中。
受体表达和转染。转染方法采用磷酸钙法。CHO-K1细胞被置于含有10％胎牛血清的α-最低的必要培养基中(α-MEM；Gibco)，用磷酸钙沉淀法将每个表达质粒转染至CHO-K1细胞。在添加有500ug/mL的geneticin(G418；Gibco)的α-MEM中选择具有表达质粒的克隆体。独立的CHO-K1克隆体用玻璃环克隆选择，然后在选择性培养基中培养放大。膜由分离出的克隆体制备，通过与[125I]Tyr11-SRIF和[125I]MK-678(用于结合SSTR-2)的结合评价hSSTR的表达。
放射性配体结合试验。从相应的CHO-K1细胞的匀浆中(Polytron setting6，15sec)得到5种细胞的细胞膜，其在冰冷却的Tris-HCl(50mM)中并离心(39000g，10min×2)，将中间物在新鲜的缓冲液中再次悬浮。将最后的小球再次悬浮在Tris-HCl(10mM)中以待检测。等份的膜置于0.05nM[125I]Tyr11-SRIF(类型1，3，4，5)或[125I]MK-678(类型2)的含BSA(10mg/mL)的50nM HEPES(pH 7.4)；MgCl2(5mM)，Trasylol(200kIU/mL)，枯草菌素(Bacitracin)(0.02mg/mL)，和苯甲磺酰氟(0.02mg/mL)中(37℃下30分钟)。最后的测试体积为0.3mL，用Brandel快速过滤膜块通过GF/C过滤器快速过滤终止培养，过滤器提前浸泡在0.3％聚(次乙亚胺)中。然后将每个管和过滤器用等量冷缓冲液冲洗(3×5mL)。
特异性结合被定义为结合的所有放射性配体数减去在1.0μM SRIF存在下结合的放射性配体数。以下是用这些测试系统得到的结合的所有放射性配体和非特异性结合的数值(nsb)hSSTR-1，全部结合数值7000cpm与nsb的3500cpm；hSSTR-2，全部结合数值9000cpm与nsb的1000cpm；hSSTR-3，全部结合数值8000cpm与nsb的1000cpm；hSSTR-4，全部结合数值6000cpm与nsb的3500cpm；以及hSSTR-5，全部结合数值7500cpm与nsb的3500cpm。5种受体亚型中的每一种的结合亲和性都用Ki值±SEM(nM)表示。Ki值来自于表2的代表化合物。
分子模型。所有分子模型在Silicon Graphics Indigo2High Impact 10000计算机中，用SYBYL 6.6软件，Kollman所有原子力场建立的。根据PDB分析初始化合物Sandostatin/OCTREOTIDE的三种NMR解析结构；从PDB数据库中获得Dphe5-c[Cys6-Phe7-DTrp8-Lys9-Thr10-Cys11]-Thr12-ol(1SOC和2SOC)。将这些结构输入SYBYL6.6中，并依据实例9改变结构为N-甲基化化合物。Kollman的部分原子从单体词典(monomer dictionary)中装载。对突变的残基退火，然后用共轭梯度算法使全部能量最小化至最终的均方根梯度≤0.01Kcal mol.A-1，从而使得结构最佳。在此过程中采用了由距离决定的介电常数和其它最小化操作所需的默认值设置。
实施例9和18通过固相方法在每个残基处被烷基化，同时被装配在甲基二苯甲基胺树脂上。从选定的N-甲基化位置上除去叔-丁氧羰基(Boc)，用邻-硝基苯磺酰氯和二氯甲烷中的三甲基吡啶保护树脂的自由氨基结合的肽。然后，将邻-硝基苯磺酰胺的N-H用位阻大的非离子强碱MTBD选择性去质子，并在DMF中，用对-硝基苯磺酸甲酯进行甲基化。甲基化的磺酰胺用β-巯基乙醇和DBU在DMF中脱保护，通过溶液出现亮黄色很容易跟踪反应，表示邻-硝基苯磺酰基从树脂结合的肽上除去了。如果N-磺酰胺不被烷基化，脱保护则慢，因此就会将未烷基化的肽覆盖。随后，氨基酸用TBTU/DIPEA，而不是DIC偶联两次。
序列(o-NBS)HN-Cys11(4-MeZ)-Thr12(OBzl)-不能用邻-硝基苯磺酸甲酯进行甲基化。然而，这一问题通过使用二甲基硫酸酯作为甲基化试剂而不是位阻大的邻-硝基苯磺酸甲酯而得到了克服。
所有SRIF类似物的结合亲和性(Kd，nM)用125I-放射标记的肽配体浓度依赖性置换测定，该配体来自用相应人生长激素抑制素受体转染的CHO细胞分离出的细胞膜。作为参考，使用了相同系统中的SRIF-14和SRIF-28的结合亲和性。对于5种受体，与SRIF-14相比，SRIF-28显示了特别强的亲和性。假定这类类似物的构型和N-末端氨基酸侧链对于生物活性具有重要作用，使用两种基本结构(化合物9和18)用于研究，其中一个含有一个DPhe(类似物9)，另一个含有一个Tyr残基(类似物18)，以给出总数为16的N-甲基化的类似物，其结构和理化性质如表1所示。
本发明的化合物如上所述和/或引用的各种文献所述的方法进行合成。
表1N-甲基类似物结构和分析数据
a理论分子量(M-H+，Da)b观察的分子量(M-H+，Da)c反相HPLC(C-18，5μm，4.6×250mm，λ＝215nm)保留时间(min)。每个化合物通过HPLC后，纯度＞98％。
dHPLC洗脱系统A；0.1％TFA，B；80％MeCN中的0.1％TFA，以1％min-1和1.5mL min-1的流速，从20％B至50％B。
cHPLC-2洗脱系统C，TEAP(0.1M，pH3)中的5％MeCN；D，MeCN中的20％C，以1％min-1和1.5mL min-1的流速，从10％D至70％D。
表2表1所示的类似物对克隆的人sst1-5受体的结合亲和性(Kd)以及在培养的大鼠垂体细胞的激动剂活性(IC50)
a用平均值±SEM表示，一个数值表示一个结合实验的结果。
b大鼠体外的拮抗剂IC50(nM)与SRIF(1.0nM)的比值，表示为(n)个分散剂量反应曲线的平均值±SEM。
c没有测定。
d不适用。
应该理解，本发明结合详细的说明书进行描述，前述描述只是用于举例说明而不是用于限制发明的范围。其它的方案、优点和修饰变化都在权利要求的范围之内。而且，每个引用的参考文献都是作为参考使用。
权利要求
1.一种式(I)的化合物，A1-环{Cys-A2-D-Trp-A3-A4-Cys}-A5-Y1，(I)其中A1是任意取代的D-或L-芳香α-氨基酸或任意取代的D-或L-环(C3-6)烷基丙氨酸；A2是任意取代的芳香α-氨基酸或任意取代的环(C3-6)烷基丙氨酸；A3是Lys或Orn；A4是β-羟缬氨酸Ser，hSer，或Thr；A5是β-羟缬氨酸，Ser，hSer，或Thr；和Y1是OH，NH2或NHR1，其中R1是(C1-6)烷基；其中每一个所述的任意取代的芳香α-氨基酸和每个所述的任意取代的环(C3-6)烷基丙氨酸是被一个或多个取代基任意取代的，每一个取代基独立选自卤素，NO2，OH，CN，(C1-6)烷基，(C2-6)烯基，(C2-6)炔基，(C1-6)烷氧基，Bzl，O-Bzl，和NR9R10，其中R9和R10分别独自为H或(C1-6)烷基；并且其中，每个肽键的氨基氮和式(I)中A1的氨基被甲基任意取代，使至少含有一个所述的甲基；并进一步使所述化合物不是D-Phe-环{Cys-Phe-D-Trp-Lys-(N-Me-Thr)-Cys}-Thr-NH2；或其药用可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中，A1是Phe，D-Phe，Tyr，D-Tyr，β-Nal，D-β-Nal，Cha或D-Cha；A2是Phe，Tyr，β-Nal或Cha；和Y1是OH或NH2；或其药用可接受的盐。
3.根据权利要求2的化合物，其中，A1是D-Phe；或其药用可接受的盐。
4.根据权利要求2的化合物，其中，A1是Tyr；或其药用可接受的盐。
5.根据权利要求2的化合物，其中，A2是Phe；或其药用可接受的盐。
6.根据权利要求2的化合物，其中，A3是Lys；或其药用可接受的盐。
7.根据权利要求2的化合物，其中，A4是Thr；或其药用可接受的盐。
8.根据权利要求2的化合物，其中，A5是Thr；或其药用可接受的盐。
9.根据权利要求3的化合物，其中，化合物是(N-Me-D-Phe)-{Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys}-Thr-NH2。
10.根据权利要求3的化合物，其中，化合物是D-Phe-{(N-Me-Cys)-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys}-Thr-NH2。
11.根据权利要求3的化合物，其中，化合物是D-Phe-环{Cys-(N-Me-Phe)-D-Trp-Lys-Thr-Cys}-Thr-NH2。
12.根据权利要求3的化合物，其中，化合物是D-Phe-{Cys-Phe-(N-Me-D-Trp)-Lys-Thr-Cys}-Thr-NH2。
13.根据权利要求3的化合物，其中，化合物是D-Phe-{Cys-Phe-D-Trp-(N-Me-Lys)-Thr-Cys}-Thr-NH2。
14.根据权利要求3的化合物，其中，化合物是D-Phe-环{Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-(N-Me-Cys)}-Thr-NH2。
15.根据权利要求3的化合物，其中，化合物是D-Phe-环{Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys}-(N-Me-Thr)-NH2。
16.根据权利要求4的化合物，其中，化合物是(N-Me-Tyr)-{Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys}-Thr-NH2。
17.根据权利要求4的化合物，其中，化合物是Tyr-{(N-Me-Cys)-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys}-Thr-NH2。
18.根据权利要求4的化合物，其中，化合物是Tyr-{Cys-(N-Me-Phe)-D-Trp-Lys-Thr-Cys}-Thr-NH2。
19.根据权利要求4的化合物，其中，化合物是Tyr-{Cys-Phe-(N-Me-D-Trp)-Lys-Thr-Cys}-Thr-NH2。
20.根据权利要求4的化合物，其中，化合物是Tyr-{Cys-Phe-D-Trp-(N-Me-Lys)-Thr-Cys}-Thr-NH2。
21.根据权利要求4的化合物，其中，化合物是Tyr-{Cys-Phe-D-Trp-Lys-(N-Me-)Thr-Cys}-Thr-NH2。
22.根据权利要求4的化合物，其中，化合物是Tyr-{Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-(N-Me-Cys)}-Thr-NH2。
23.根据权利要求4的化合物，其中，化合物是Tyr-{Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys}-(N-Me-Thr)-NH2。
24.一种式Tyr-环(Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys)-Thr-NH2的化合物；或其药用可接受的盐。
25.一种化合物，其选自D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH；Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Tlhr-NH2；H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2(在Lys*和Asp之间形成的一个酰胺桥)Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-L-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-hArg(CH3；hexyl)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-hArg(hexyl2)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；丙酰基-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2；Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2；Brmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2；H-五氟-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Cys-五氟-Phe-D3-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2；环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；环(Fro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe)；环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe)；环D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe)；环D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr)；环Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AohxAla-Thr-Phe)；环Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)；环N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe)；环Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba)；环(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba)；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH；环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba)；环(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO)；环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；环(Om-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；和H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2；其中，在具有两个Cys残基的化合物中存在一个二硫键，其中每个酰胺肽键中的氨基氮和N-末端氨基酸中的氨基氮任选地被甲基取代，只要化合物中至少有一个所述的甲基。
26.一种式(II)的化合物， 其中，A1是Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、β-Nal、β-Pal、Trp、Phe、2，4-二氯-Phe、五氟-Phe、对-X-Phe，或邻-X-Phe的D-或L-异构体，其中X是CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3或NO2；A2是Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2，4-二氯-Phe、五氟-Phe、邻-X-Phe，或对-X-Phe，其中X是CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3或NO2；A3是吡啶基-Ala、Trp、Phe、β-Nal、2，4-二氯-Phe、五氟-Phe、邻-X-Phe，或对-X-Phe，其中X是CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3或NO2；A6是Val、Ala、Leu、Ile、Nle、Thr、Abu，或Ser；A7是Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2，4-二氯Phe、五氟-Phe、邻-X-Phe，或对-X-Phe，其中X是CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3或NO2；A8是Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2，4-二氯-Phe、五氟-Phe、对-X-Phe，或邻-X-Phe的D-或L-异构体，其中X是CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3或NO2；每个R1和R2独自是H，低级酰基或低级烷基；R3是OH或NH2；至少A1和A8之一和A2和A7之一必须为芳香氨基酸，而A1，A2，A7和A8不能是芳香氨基酸；其中每一个肽键酰胺中的氨基氮任选地被甲基取代，使式(II)的化合物至少有一个所述的甲基。
27.根据权利要求26的化合物，其中，所述化合物选自H-D-Phe-对-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-对-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Nal-对-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-对-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；和H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2；其中，每个肽键的酰胺中的氮和N-末端氨基酸中的氨基氮任选地被甲基取代，使化合物中至少有一个所述的甲基。
28.一种化合物，其具有下式 或 其中，其中每个肽键的酰胺中的氨基氮和磺胺键的氨基任选地被甲基取代，使化合物中至少有一个所述的甲基。
29.一种结合一个或多个人生长激素抑制素亚型受体-1，-2，-3，-4和-5的方法，其包括将权利要求1或24的化合物或其药用可接受的盐施用于需要的受体。
30.一种结合一个或多个人生长激素抑制素亚型受体-1，-2，-3，-4和-5的方法，其包括将权利要求25中的化合物或其药用可接受的盐施用于需要的受体。
31.一种结合一个或多个人生长激素抑制素亚型受体-1，-2，-3，-4和-5的方法，其包括将权利要求26中的化合物或其药用可接受的盐施用于需要的受体。
32.一种结合一个或多个人生长激素抑制素亚型受体-1，-2，-3，-4和-5的方法，其包括将权利要求27中的化合物或其药用可接受的盐施用于需要的受体。
33.一种结合一个或多个人生长激素抑制素亚型受体-1，-2，-3，-4和-5的方法，其包括将权利要求28中的化合物或其药用可接受的盐施用于需要的受体。
34.一种诱导生长激素抑制素激动剂作用的方法，其包括将权利要求1或24的化合物或其药用可接受的盐施用于需要的受体。
35.一种诱导生长激素抑制素激动剂作用的方法，其包括将权利要求25的化合物或其药用可接受的盐施用于需要的受体。
36.一种诱导生长激素抑制素激动剂作用的方法，其包括将权利要求26的化合物或其药用可接受的盐施用于需要的受体。
37.一种诱导生长激素抑制素激动剂作用的方法，其包括将权利要求27的化合物或其药用可接受的盐施用于需要的受体。
38.一种诱导生长激素抑制素激动剂作用的方法，其包括将权利要求28的化合物或其药用可接受的盐施用于需要的受体。
39.一种治疗人或其它动物的疾病或病症的方法，其包括将权利要求1或24的化合物或其药用可接受的盐施用于所述哺乳动物中，其中，所述疾病或病症选自库欣综合征，促性腺素瘤，甲状旁腺功能亢进，培吉特氏病，胰腺瘤，胰岛细胞弥漫性增生，高胰岛素血症；胃泌素瘤；卓-艾二氏综合征；与AIDS及其它病症相关的分泌过多性腹泻；应激性肠道综合征；胰腺炎；克朗氏病；系统性硬化症；甲状腺癌；银屑病；低血压；恐慌症；硬皮病；小肠阻塞；胃食管反流；十二指肠胃反流；葛瑞夫兹氏病；多囊卵巢综合征；上消化道出血；假性胰腺囊肿，胰腹水；白血病；脑膜瘤；以及癌症恶体质，肢端肥大症，再狭窄，肝细胞瘤，肺癌，黑色素瘤，抑制实体瘤的快速增长，减少体重，治疗胰岛素耐受，综合征X，延长胰腺细胞的存活，纤维变性，高血脂，高胰淀素症，高催乳素血症和催乳素瘤。
40.一种治疗所需治疗的人或其它动物的疾病或病症的方法，其包括将权利要求25的化合物或其药用可接受的盐施用于所述哺乳动物中，其中，所述疾病或病症选自库欣综合征，促性腺素瘤，甲状旁腺功能亢进，培吉特氏病，胰腺瘤，胰岛细胞弥漫性增生，高胰岛素血症；胃泌素瘤；卓-艾二氏综合征；与AIDS及其它病症相关的分泌过多性腹泻；应激性肠道综合征；胰腺炎；克朗氏病；系统性硬化症；甲状腺癌；银屑病；低血压；恐慌症；硬皮病；小肠阻塞；胃食管反流；十二指肠胃反流；葛瑞夫兹氏病；多囊卵巢综合征；上消化道出血；假性胰腺囊肿，胰腹水；白血病；脑膜瘤；以及癌症恶体质，肢端肥大症，再狭窄，肝细胞瘤，肺癌，黑色素瘤，抑制实体瘤的快速增长，减少体重，治疗胰岛素耐受，综合征X，延长胰腺细胞的存活，纤维变性，高血脂，高胰淀素症，高催乳素血症和催乳素瘤。
41.一种治疗所需治疗的人或其它动物的疾病或病症的方法，其包括将权利要求26的化合物或其药用可接受的盐施用于所述哺乳动物中，其中，所述疾病或病症选自库欣综合征，促性腺素瘤，甲状旁腺功能亢进，培吉特氏病，胰腺瘤，胰岛细胞弥漫性增生，高胰岛素血症；胃泌素瘤；卓-艾二氏综合征；与AIDS及其它病症相关的分泌过多性腹泻；应激性肠道综合征；胰腺炎；克朗氏病；系统性硬化症；甲状腺癌；银屑病；低血压；恐慌症；硬皮病a；小肠阻塞；胃食管反流；十二指肠胃反流；葛瑞夫兹氏病；多囊卵巢综合征；上消化道出血；假性胰腺囊肿，胰腹水；白血病；脑膜瘤；以及癌症恶体质，肢端肥大症，再狭窄，肝细胞瘤，肺癌，黑色素瘤，抑制实体瘤的快速增长，减少体重，治疗胰岛素耐受，综合征X，延长胰腺细胞的存活，纤维变性，高血脂，高胰淀素症，高催乳素血症和催乳素瘤。
42.一种治疗所需治疗的人或其它动物的疾病或病症的方法，其包括将权利要求27的化合物或其药用可接受的盐施用于所述哺乳动物中，其中，所述疾病或病症选自库欣综合征，促性腺素瘤，甲状旁腺功能亢进，培吉特氏病，胰腺瘤，胰岛细胞弥漫性增生，高胰岛素血症；胃泌素瘤；卓-艾二氏综合征；与AIDS及其它病症相关的分泌过多性腹泻；应激性肠道综合征；胰腺炎；克朗氏病；系统性硬化症；甲状腺癌；银屑病；低血压；恐慌症；硬皮病；小肠阻塞；胃食管反流；十二指肠胃反流；葛瑞夫兹氏病；多囊卵巢综合征；上消化道出血；假性胰腺囊肿，胰腹水；白血病；脑膜瘤；以及癌症恶体质，肢端肥大症，再狭窄，肝细胞瘤，肺癌，黑色素瘤，抑制实体瘤的快速增长，减少体重，治疗胰岛素耐受，综合征X，延长胰腺细胞的存活，纤维变性，高血脂，高胰淀素症，高催乳素血症和催乳素瘤。
43.一种治疗所需治疗的人或其它动物的疾病或病症的方法，其包括将权利要求28的化合物或其药用可接受的盐施用于所述哺乳动物中，其中，所述疾病或病症选自库欣综合征，促性腺素瘤，甲状旁腺功能亢进，培吉特氏病，胰腺瘤，胰岛细胞弥漫性增生，高胰岛素血症；胃泌素瘤；卓-艾二氏综合征；与AIDS及其它病症相关的分泌过多性腹泻；应激性肠道综合征；胰腺炎；克朗氏病；系统性硬化症；甲状腺癌；银屑病；低血压；恐慌症；硬皮病；小肠阻塞；胃食管反流；十二指肠胃反流；葛瑞夫兹氏病；多囊卵巢综合征；上消化道出血；假性胰腺囊肿，胰腹水；白血病；脑膜瘤；以及癌症恶体质，肢端肥大症，再狭窄，肝细胞瘤，肺癌，黑色素瘤，抑制实体瘤的快速增长，减少体重，治疗胰岛素耐受，综合征X，延长胰腺细胞的存活，纤维变性，高血脂，高胰淀素症，高催乳素血症和催乳素瘤。
全文摘要
本发明要求保护一组生长激素抑制素激动剂，尤其是其酰胺的氮被烷基化，以及其用途。式(I)要求的化合物的实例有A
文档编号A61P25/28GK1541102SQ02808005
公开日2004年10月27日 申请日期2002年4月8日 优先权日2001年4月9日
发明者戴维·H·科伊, 瓦拉杰派特·G·拉杰斯瓦兰, 戴维 H 科伊, 派特 G 拉杰斯瓦兰 申请人:图兰恩教育基金管理人