新型环己烯基苯基二氮杂加压素和催产素受体调节剂的制作方法

专利名称：新型环己烯基苯基二氮杂加压素和催产素受体调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及对于加压素和/或催产素受体具有亲合性的新型的三环二氮杂，它可以作为体内加压素和/或催产素作用的调节剂，以及其制备方法，治疗方法和使用这些化合物的药物组合物。
本发明的化合物可以用作治疗剂来治疗哺乳动物，特别是人体中希望降低加压素浓度的状况，如充血性心力衰竭，具有过度肾水再吸收的状况以及血管阻力和冠状血管收缩增加的状况。它们也可用作治疗剂来治疗哺乳动物，特别是人体的疾病，影响具有排泌过于大量稀释尿特征的加压素体系，包括中央或者肾原性尿崩症，用于治疗夜遗尿，夜尿症，尿失禁，流血和凝固障碍，或者排尿的暂时延迟。通过防止催产素与其受体的结合，它们可用于预防和/或抑制提前分娩，抑制剖腹产前的足月分娩，促进医疗设备的输送，及治疗痛经。它们也可用于提高受精率，提高生存率和协调农畜的动情期；以及它们还可用于预防和治疗中枢神经系统中催产素体系的机能失调，包括强迫症(OCD)和神经精神病障碍。
背景技术：
在某些末梢阻力增加的充血性心力衰竭情况中涉及加压素。该激素通过两种界限分明的受体亚型起作用脉管V1a和肾上皮V2受体。V1a受体拮抗剂可以降低体循环血管阻力，增加心搏量并防止加压素诱导的冠状血管收缩。因此，在加压素促使总周围阻力增加和局部血流改变的情况下，V1a受体拮抗体可以成为有益的治疗剂。V1a受体拮抗体可以降低血压，诱导降血压药起作用，因此可以用于治疗某些种类的高血压。
加压素诱导的通过肾上皮V2受体传递的抗利尿作用有助于保持正常的血浆渗克分子浓度，血容量和血压。抗利尿作用是由下丘脑释放的加压素(抗利尿荷尔蒙)控制的，这种加压素与具体的V2受体在肾集合小管细胞上结合起来。这种结合刺激腺苷酸环化酶并且促进水孔经由cAMP传递引入到这些细胞的腔表面上。加压素V2受体的封阻将可用于治疗具有自由水分过量肾再吸收特征的疾病。加压素诱导的通过肾上皮V2受体传递的抗利尿作用将有助于保持正常的血浆渗克分子浓度，血容量和血压。V2拮抗剂可以矫正充血性心力衰竭、慢性间质性肝炎、肾脏综合症、中枢神经系统伤损、肺病以及低钠血中的体液潴留。
在充血性心力衰竭中存在加压素浓度增加的现象，这在有慢性心力衰竭的年长患者中更常见。在具有低钠血充血性心力衰竭和加压素浓度增加的患者中，V2拮抗剂可能会由于加压素的拮抗作用而有助于促进自由水分排泌。在该激素的生化和药理学作用基础上，预计加压素拮抗剂将可用于治疗或者预防哺乳动物中存在有加压素障碍的疾病，包括诱导血管舒张和aquaresis(自由水利尿)，治疗高血压，以及抑制血小板凝集。它们可用于治疗心功能不全，冠状血管堵塞，心脏局部缺血，肾血管痉挛，腹水硬化，加压素分泌异常综合征(SIADH)，充血性心力衰竭，肾脏综合症，脑水肿，脑缺血，大脑突然出血(cerebralhemorrhagestroke)，血栓出血，以及水潴留异常。此外，加压素受体拮抗体已经被认为可用于治疗内耳障碍或者疾病，特别是与美尼尔氏病有关的病症(Zenner等人，WO99/2405-A2(1999)；以及用于预防和治疗视觉循环障碍，特别是眼内高血压或者青光眼以及视觉障碍，如近视眼(Ogawa等人，WO99/38533-A1(1999))。
加压素在保存水方面起着重要的作用，它是通过在肾的集合导管位上将尿浓缩而起作用的。在受体中不存在加压素的情况下，肾的集合导管相对来说是不透水的，通过肾小球过滤后形成的低渗流体通过肾近曲小管、亨利氏袢和肾远曲小管以稀释尿的形式排泄出来。但是，在脱水、体积消耗或者失血过程中，会有加压素从脑中释放出来，它在肾的集合导管中将加压素V2受体活化，使得集合导管能透过水，从而水被再吸收并排出浓缩的尿。在患有中央或者神经原尿崩症的患者与动物中，在脑中合成加压素的功能不健全，因此，它们不会产生或者只能产生极少的加压素，然而他们肾中的加压素受体却是正常的。因为他们不能浓缩尿，因此他们产生的尿量可能会差不多相当于其对应的健康部分所产生尿量的十倍，这样他们对于加压素与加压素V2拮抗剂的作用会极为敏感。加压素与去氨加压素，天然加压素的一种肽类似物，目前正用于患有中央尿崩症的患者中。加压素V2拮抗剂当需要的时候还可用于治疗夜遗尿，夜尿症，尿失禁与排尿的暂时延迟。
目前提前分娩仍然是出生时死亡与发病的主要原因。婴儿死亡率会随着胎龄的增加而显著降低。虽然在近40年里已经研制出许多药剂来治疗提前分娩，但早产低初生重婴儿的发生率相对来说仍保持不变。因此，需要安全且更有效的药剂来治疗提前分娩，这种药剂与患者之间要有更好的可容许性。现行的药剂(叔丁喘宁，舒喘宁)，硫酸镁，NSAID(消炎痛)，以及钙通道阻断剂并不十分有效，且其安全性也不十分理想。令人感兴趣的一个目标是催产素受体，已经有人提议使用选择性的催产素受体拮抗体作为理想的保胎剂。有证据强有力地表明在人类分娩的启动和进行过程中催产素可能起着很关键的作用(Fuchs等人，科学，215，1396-1398(1982)；Maggi等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，70，1142-1154(1990)；Akerlund，Reg.Pept，45，187-191(1993)；Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.，Progress in Endocrinology，3，657-660(1993)；Akerlundetal.，in Oxytocin，Ed.R.Ivell和J.Russel，Plenum Press，NewYork，595-600页(1995))。
因此，预计选择性的催产素拮抗剂能阻断在足孕时主要施加在子宫上的催产素的主要作用，比起目前用于提前分娩治疗的疗法来更有效。依靠其在子宫中对受体的直接作用，催产素拮抗剂也预计具有较小的副作用和改进的安全情况。
通过抑制催产素-促进的促黄体生成激素(LH)从垂体细胞中释放出来，催产素拮抗剂可以在哺乳动物中产生避孕。(Rettori等人，Proc..Nat.Acad.Sci.U.S.A.，94，2741-2744(1997)；Evans等人，J.Endocrinol.，122，107-116(1989)；Robinson等人，J.Endocrinol，125，425-432(1990))。
已经发现，对受精后的农畜给以催产素受体拮抗剂，可通过阻断导致胚胎死亡的由催产素诱导的溶黄体而增加受精率(Hickey等人，WO96/09824A1(1996)，Sparks等人，WO97/25992A1(1997)；Sparks等人，美国专利5,726,172A(1998))。因此，催产素受体拮抗剂可用于家畜管理以控制定时分娩和初生仔畜的分娩，导致存活率增加。它们也可通过防止催产素诱导的黄体退化和延迟动情期而用于发情同步化。(Okano，J.Reprod.Dev.，42(增刊)，67-70(1996))。此外，已经发现，在乳牛中，催产素受体拮抗剂在抑制催产素诱导的排乳方面具有有力的效果(Wellnitz等人，Journal of Dairy Research 66，1-8(1999))。
催产素还在脑中合成并在中枢神经系统中释放。最近的研究已经表明在认识、姻亲、性别和生殖行为中，以及在动物中调节饲养、舐毛和对应力的响应中，中枢催产素都是极其重要的。催产素也可影响人的正常行为。催产素结合到其在中枢神经系统中的受体上后形成的调谐剂可用于预防和治疗催产素系统功能异常，包括强迫性强制障碍(OCD)和其它神经精神病学障碍。(Lovacs等人，psychoneuroendocrinology，23，945-962(1998)；McCarthy等人，U.K.Mol.Med.Today，3，269-275(1997)；Bohus，Peptidergic Neuro，[Int.Symp.Neurosecretion]，12th(1996)，267-277，Publ.Birkhause，rBasel，Switz.；Leckman等人，Psychoneuroendocrinology，19，723-749(1994))。
催产素拮抗剂在加压素V1a受体上也会显示出拮抗剂活性，因此能够阻断由催产素和加压素诱导的子宫收缩，因此这些化合物可以用于治疗痛经，即以月经期间疼痛为特征的状况。原发性痛经与排卵周期数有关，是妇科病人最常抱怨的病症。人们认为子宫肌层的高收缩性和对子宫降低的血流是原发性痛经症状的病因(Akerlund，Acta Obstet.Gynecol.Scancd.，66，459-461(1987)。特别是，由加压素和催产素引起的小子宫动脉血管收缩被认为能产生组织缺血和疼痛(Jovanovic等人，Br.J.Pharmacol，12，1468-1474(1997)；Chen等人，Eur.J.Pharmacol.，376，25-51(1999))。
以下先有技术参考文献描述肽加压素拮抗剂Manning等人，J.Med.Chem.，35，382(1992)；Manning等人，J.Med.Chem.，35，3895(1992)；Gavras等人，美国专利5,070,187(1991)；Manning等人，美国专利5,055,448(1991)；Ali，美国专利4,766,108(1988)；Ruffolo等人，Drug News and Perspectives，4(4)，217(1991)。
以下先有技术参考文献描述了肽催产素拮抗剂Hruby等人，垂体神经部肽的结构-活性相互关系，肽分析，合成和生物学，Udenfriend和Meienhofer编，Academic Press，纽约，第8卷，77-207(1987)；Pettibone等人，内分泌学，125，217(1989)；Manning等人，加压素和催产素的受体特异性激动剂和拮抗剂的合成和一些用途，J.Recept.Res.，13，195-214(1993)；Goodwin等人，催产素拮抗剂阿托西班在提前分娩治疗中的剂量范围研究，Obstet.Gynecol.，88，331-336(1996)。由于它们也显示加压素拮抗剂活性，因此肽催产素拮抗剂缺少口腔活性，并且这些肽中许多都是非选择性的拮抗剂。Bock等人，[J.Med.Chem.，33，2321(1990)]，Pettibone等人，[J.Pharm.Exp.Ther.，256，304(1991)]，和Williams等人[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]也报导了有效的六肽催产素拮抗剂，它在结合到V1和V2受体中也显示弱的加压素拮抗活性。
近来以下文献报导了各种非肽催产素拮抗剂和/或催产素/加压素(AVP)拮抗剂Pettibone等人，Endocrinology，125，217(1989)；Yamamura等人，Science，252，572-574(1991)；Evans等人，J.MedChem.，35，3919-3927(1992)；Pettibone等人，J.Pharmacol.Exp.Ther，264，308-314(1992)；Ohnishi等人，J.Clin.Pharmacol.33，230-238，(1993)；Evans等人，J.Med.Chem.，36，3993-4006(1993)；Pettibone等人，Drue Dev.Res.，30，129-142(1993)；Freidinger等人，在肽模拟设计中的一般策略对催产素拮抗剂的应用，Perspect Med.Chem.，179-193(1993)，B.Testa编，Verlag，Basel，Switzerland；Serradeil-Legal，J.Clin.Invest，92，224-231(1993)；Williams等人，J.Med.Chem.，37，565-571(1994)；Williams等人，Bioorg.Med.Chem.，2，971-985(1994)；Yamamura等人，Br.J.Pharmacol.，105，546-551(1995)；Pettibone等人，实验医学和生物学中的进步，395，601-612(1995)；Williams等人，J.Med.Chem.，38，4634-4636(1995)；Hobbs等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，5，119(1995)；Williams等人，Curr.Pharrn.Des.，2，41-58(1996)；Freidinger等人，Medicinal Research Reviews，17，1-16(1997)；Pettibone等人，Biochem.Soc.Trans.，25(3)，1051-1057(1997)；Bell等人，J.Med.Chem.，41，2146-2163(1998)；Kuo等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，3081-3086(1998)；Williams等人，Biorg.Med.Chem.Lett，9，1311-1316(1999)。
最近已经有文献公开了非肽加压素拮抗剂如Albright等人的美国专利5,536,718-A，美国专利5,532,235-A，美国专利5,516,774-A，美国专利5,512,563-A，美国专利5,459,131-A；Venkatesan等人的美国专利5,521,173-A；Ogawa等人的EP0514667-A1，EPO382185-A2，WO91/05549和美国专利5,258,510，WO94/04525；Yamanouchi Pharm.Co.Ltd.的WO94/20473，WO94/12476，W094/14796；Fujisawa Co，Ltd.的EP620216-Al；Ogawa等人的EP470514A；Bock等人的EP0533242-A和EP0533244-A；Erb等人的EP0533240-A；Gilbert等人的EP0533243A。Ogawa等人在WO94/01113(1994)中公开了可作为催产素和加压素拮抗剂的某些喹诺酮衍生物和双环氮杂；Ogawa等人在WO95/34540-A(1995)中公开了作为加压素和催产素拮抗剂的苯并杂环衍生物；Ogawa等人在WO97/22591(1997)以及美国专利6,096,736(2000)中公开了苯并氮杂衍生物，其具有加压素拮抗活性，催产素拮抗活性和加压素激动剂活性，可用作加压素拮抗剂、加压素激动剂以及催产素拮抗剂；Sparks等人在WO97/25992(1997)中公开了作为催产素和加压素受体拮抗体的苯并噁嗪酮；Williams等人在WO96/22775(1996)中公开了哌啶催产素和加压素受体拮抗体；Bock等人在美国专利5,665,719(1997)中公开了可用作催产素和加压素受体拮抗体的苯并噁嗪酮和苯并嘧啶酮哌啶；Evans等人在美国专利5,670,509(1997)，Bock等人在美国专利5,756,504(1998)中公开了用作催产素和加压素受体拮抗剂的哌嗪和螺哌啶；Bell等人在UK专利申请，GB2326639A(1998)中公开了哌嗪催产素受体拮抗剂；Bell等人在UK专利申请，GB2326410A(1998)中公开了苯并噁嗪酮和喹啉酮催产素和加压素受体拮抗剂；Bell等人在美国专利5,756,497(1998)中公开了苯并噁嗪酮催产素和加压素受体拮抗剂；Matsuhisa等人在WO98/39325(1998)中公开了作为催产素拮抗剂的二氟四氢苯并氮杂衍生物；Ogawa等人在美国专利5,753,644(1998))中公开了具有加压素和催产素拮抗剂活性的杂环双酰胺；Ohtake等人在WO99/65525(1999)中公开了眼睛张力降低剂和显示出加压素V1受体拮抗作用的磷酯衍生物；以及Hoekstra等人在WO00/43398(2000)中公开了可用作加压素受体拮抗体的三环苯并二氮杂，其可用于治疗包括血管阻力增加和心功能不全的状况。
Trybulski等人在美国专利5,880,122(1999)中公开了具有加压素拮抗剂活性的吡咯并苯并氮杂双酰胺的3-羧酰胺衍生物；Albright等人在WO96/22294(1996)和美国专利5,654,297(1997)中公开了具有加压素和催产素受体拮抗剂活性的双环噻吩并氮杂；Albright等人美国专利5,849,735(1998)中公开了具有加压素和催产素受体拮抗剂活性的三环苯并氮杂。以及Venkatesan等人在美国专利5,436,333中给出了一种制备三环杂环的方法，这种三环杂环可用作制备心血管药剂的中间体。
Venkatesan等人在美国专利5,521,173(1996)，WO96/22292(1996)和美国专利5,780,471(1998)中在广泛意义上公开了具有加压素和催产素拮抗活性的三环苯并氮杂。
Albright等人广泛地公开了三环苯并氮杂拮抗剂，它在V1和/或V2受体上具有拮抗活性，显示出体内加压素拮抗活性，以及在催产素受体上具有拮抗活性。
发明概述本发明涉及选自以下式(I)的新型化合物 其中 是 或 R1和R2独立地选自氢，(C1-C6)烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基，-OCF3，(C1-C6烷氧基)羰基，-NHCO[低级烷基]，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基，或者-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，-CO(C1-C6)烷基或者卤素的取代基；R4由部分B-C组成；其中B选自以下基团
或 C定义为 或 其中A是CH或者N；R5，R6，R7和R8独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)低级烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6烷基)羰基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C8)环烷基，甲酰基，(C3-C8环烷基)羰基，羧基，(低级烷氧基)羰基，(C3-C8环烷基)氧羰基，(芳基低级烷基)氧羰基，氨基甲酰基，-O-CH2-CH＝CH2，卤素，包括三氟甲基的卤代低级烷基，-OCF3，-S(低级烷基)，-OC(O)N[低级烷基]2，-CONH(低级烷基)，-CON[低级烷基]2，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，低级烷基二(低级烷基)氨基，羟基，氰基，三氟甲基硫，硝基，氨基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级烷氨基磺酰基，萘基，苯基，或者 R9选自氢，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(低级烷氧基)羰基，-CON[(C1-C6)烷基]2，氰基；或任选被卤素或者低级烷氧基取代的芳基；R10表示一个到两个取代基，其独立地选自氢，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(低级烷基)羰基， 叠氮基，氨基，-NH[低级烷基]，-N[低级烷基]2，氨基羰基低级烷基，苯二酰亚氨基，氰基，卤素，硫代低级烷基，芳氧基，芳基硫，任选被1-3个选自(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者卤素的取代基取代的芳基；羟基，低级烷氧基，-OSO2R12，或者OP’，其中P’是叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，低级烷基羰基，三氟低级烷基羰基，芳基低级烷基，芳基羰基，甲氧基甲基，或者甲基硫甲基；前提是当R10表示两个取代基时，这两个取代基可以与和它们相连的环己烯环连接在一起形成C7-C12双环体系，包括但不局限于双环[3.2.1]辛-2-烯，或者(6，6-二甲基)双环[3.1.1]庚-2-烯；R11选自氢，或者(C1-C6)烷基；R12选自(C1-C6)烷基，三氟低级烷基，或任选被卤素或者低级烷基取代的芳基；以及其可药用盐或者前药。
本发明的一组化合物包括以上式(I)的化合物，其中 是 或 R1和R2独立地选自氢，C1-C6烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷氧基，-OCF3，(C1-C6)烷氧基羰基，-NHCO[C1-C6烷基]，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6烷基)，或者-CON[C1-C6烷基]2；R3是选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，-CO-(C1-C6)烷基，或者卤素的取代基；R4由部分B-C组成；其中B选自以下基团
或 C定义为 或 其中A是CH；R5，R6，R7和R8独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C8)环烷基，甲酰基，(C3-C8)环烷基羰基，羧基，(低级烷氧基)羰基，(C3-C8环烷基)氧羰基，氨基甲酰基，-O-CH2-CH＝CH2，卤素，包括三氟甲基的卤代低级烷基，-OCF3，-S(低级烷基)，-OC(O)N[低级烷基]2，-CONH(低级烷基)，-CON[低级烷基]2，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，低级烷基二(低级烷基)氨基，羟基，氰基，三氟甲基硫，硝基，氨基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，或者低级烷氨基磺酰基；R9选自氢，C1-C6烷基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，低级烷氧基羰基，-CON[(C1-C6)烷基]2，氰基；或者任选被卤素或C1-C6烷氧基取代的苯基；R10表示一个到两个取代基，其独立地选自氢，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，低级烷基羰基，叠氮基，氨基，-NH[低级烷基]，-N[低级烷基]2，氨基羰基低级烷基，苯二酰亚氨基，氰基，卤素，硫代低级烷基；羟基，低级烷氧基，-OSO2R12，或者OP’，其中P’是叔丁基二甲基硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，羰基低级烷基，羰基三氟C1-C6烷基，甲氧基甲基，或者甲基硫甲基；前提是当R10表示两个取代基时，这两个取代基可以与和它们相连的环己烯环连接在一起形成双环体系，包括但不局限于双环[3.2.1]辛-2-烯，或者(6，6-二甲基)双环[3.1.1]庚-2-烯；R12选自C1-C6烷基，或者三氟C1-C6烷基；或者其可药用盐或前药。
烷基在作为一个基团或者基团(如烷氧基或者芳烷基)的一部分时，其实例为1-6个碳原子或者1-4个碳原子的碳链，如甲基，乙基，丙基和丁基。
这里使用的与碳链，如烷氧基，烷基，链炔基，链烯基等有关的术语″低级″应理解为是指具有最多6个碳原子，例如1-6，2-6个碳原子的基团。卤素是指氟，氯，溴或者碘。环烷基，不论是独立使用还是作为结合片断的一部分，均是指3-8个碳原子的环烷基，优选3-6个碳原子。
术语″芳基″在作为一个基团或者基团(例如芳基烷基，芳烷基，芳氧基)的一部分时，包括6-10个碳原子的碳环芳族基团，例如苯基或者萘基。术语″酰基″包括2-7个碳原子的基团，如(C1-C6烷基)羰基。
在本发明优选的化合物当中，包括10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯基)-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；3-[2-甲基-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10(11H)-基-羰基)苯基]-2-甲基-环己-2-烯-1-酮；
(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-((3R)-3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(2-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；10-[5-氯-4-(3，4-二氢萘-1-基)-2-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂；3-[2-氯-5-甲氧基-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10(11H)-基-羰基)苯基]-2-甲基-环己-2-烯-1-酮；10-(2-氯-4-环己-1-烯-1-基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(3，4-二氢萘-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(2-甲基-3-氧代-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-环己-1-烯-1-基-苯基)-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(2，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；
(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6-叔丁基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基-苯基)-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，3，5，5-四甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；3-[4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯基]-环己-2-烯-1-酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-羟基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；3-[4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯基]-2-甲基-环己-2-烯-1-酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4-]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(6-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(2，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6-叔丁基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基-3-甲基苯基)-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；
(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-{4-[2-(3-甲氧基苯基)环己-1-烯-1-基]-3-甲基-苯基}-甲酮；3-[4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-2-甲基-苯基]-环己-2-烯-1-酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-羟基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-((3R)-3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；(10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-((3S)-3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；10-{4-[(3R)-3-甲氧基-2-甲基环己-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂；[4-(3-叠氮基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮；[4-(3-氨基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮；本领域技术人员应该理解，根据R1，R2，R3和R4的定义，本发明的一些化合物可能包含一个或多个不对称中心，并因此可能产生对映异构体和非对映体。本发明包括所有的立体异构体，包括独立的非对映体和拆分的对映异构纯的R和S立体异构体；以及外消旋物，及所有其他具有指明活性的R和S立体异构体混合物和其可药用盐。纯光学异构体可以通过本领域技术人员公知的标准方法得到。也应当理解，本发明包含所有合理的具有指明活性的区域异构体，E/Z异构体，内-外异构体，以及其混合物。这种异构体的纯化形式可以通过本领域技术人员公知的标准分离方法得到。本领域技术人员也应该理解，根据R5，R6，R7，R9和R10的定义，本发明的一些化合物可能由于位阻旋转而具有手性，并产生阻转异构体，这些阻转异构体的纯化形式可以通过本领域技术人员公知的标准方法拆分得到。在本发明中还包括本发明化合物的所有多晶型物和水合物。
发明详述本发明包括上述化合物，以及含有本发明化合物与一种或多种可药用载体或赋形剂的组合或结合的药物组合物。特别是，本发明提供这样的药物组合物，其包括治疗或者制药有效量的一种或多种本发明的化合物和可药用载体或赋形剂。
本发明也包括用于治疗、抑制或者预防哺乳动物，特别是人体中希望有降低加压素作用的状况，如充血性心力衰竭，具有过度肾水再吸收的状况以及血管阻力和冠状血管收缩增加的状况的方法。
本发明还提供一种治疗、预防或者抑制由加压素拮抗剂活性医治或者减轻的病症的方法，所述病症包括但不限于尿崩症，夜遗尿，夜尿症，尿失禁，或者流血和凝结障碍。本发明还提供一种在人体或其他哺乳动物中随时需要情况下诱导排尿暂时延迟的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受者以药学上或者治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还包括在哺乳动物，优选人体中治疗由催产素拮抗剂活性医治或者减轻的状况的方法，该方法包括但不限于，在哺乳动物，优选人体中随时需要情况下治疗或者预防提前分娩，痛经和抑制剖腹产前分娩。该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物以治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括本发明化合物与一种或多种药剂的组合，所述药剂用于治疗如下病症如充血性心力衰竭，具有过量肾水再吸收的疾病和血管阻力和冠状血管收缩增加的状况；用于治疗如尿崩症，夜遗尿，夜尿症，尿失禁，流血和凝固障碍，排尿暂时延迟；以及用于预防和/或抑制提前分娩或者痛经，停止剖腹产前的分娩。更具体地说，本发明的化合物可以有效地与有效量的以下用途的其他药剂结合起来给药，这些其他药剂用于治疗或者预防充血性心力衰竭，过量的肾水再吸收及血管阻力和冠状血管收缩增加的状况，尿崩症，夜尿症，尿失禁，提前分娩，痛经或者抑制剖腹产前的分娩，它们包括其他的加压素拮抗剂，加压素激动剂，对肾上腺素拮抗剂，钙通道阻断剂，前列腺素合成抑制剂，其他的催产素拮抗剂(例如阿托西班)，硫酸镁，乙醇，及其他用于治疗所述病症的药剂。本发明应当理解为包括以下物质之间任意组合的所有同时或者交替的治疗，这些物质是本发明的化合物，其他保胎药剂，可用于治疗哺乳动物提前分娩，痛经以及抑制剖腹产前分娩的任何药物组合物。
组合物优选适合于静脉内(丸剂和浸剂两种)和口服给药。但是，它们也可适用其他的给药模式，包括给需要降低的加压素浓度的人或者家畜，当脑中加压素的合成不健全时需要加压素或者加压素拮抗剂的人或者家畜，或者需要保胎药剂的人或者家畜进行皮下、腹膜内、或者肌肉注射给药。
本发明的化合物可以以盐的形式使用，这些盐来自于无毒的可药用酸或者碱。这些盐包括，但是不局限于与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，和视情况而定，与有机酸，如乙酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、苯甲酸、苯磺酸、富马酸、苹果酸、甲烷磺酸、双羟萘酸和对甲苯磺酸形成的盐。其他盐包括与碱金属或者碱土金属，如钠、钾、钙或镁，或者与有机碱，包括季铵盐形成的盐。化合物还可以以酯、氨基甲酸酯及其他传统的前药形式使用，一般说来，它们应当是本发明化合物的功能衍生物，并容易在体内转化为活性片断。这意味着包括用本发明的化合物或者没有具体公开但是在给药时能在体内转变成本发明化合物的那些化合物治疗上文描述的各种状况。还包括本发明化合物的代谢产物，这种代谢产物定义为在把这些化合物引入到生物系统之后所产生的活性种。
当本发明的化合物用于上述用途时，它们可以与一种或多种制药学可接受的赋形剂或者载体，例如，溶剂、稀释剂等相结合，并且可以以片剂、胶囊(包括延时释放和持续释放制剂)、药丸、可分散性粉剂、颗粒、或者包含有例如0.05-5％助悬剂的悬浮液、包含有例如约10-50％糖的糖浆、以及酏剂等形式经口给药，或者以无菌注射液、悬浮液或者在等渗介质中包含有约0.05-5％助悬剂的乳液形式不经肠道给药。这种药物制剂可以包含，例如约25-约90％的活性成分与载体的结合，更通常地为约5wt％-60wt％。
所用活性成分的有效剂量可以根据所使用特定的化合物或者盐，给药模式，患者的年龄，重量，性别和医学状况，以及待治疗状况的严重程度来变化。普通的医生、兽医或者临床医师可以很容易地确定和开出预防、治疗或者抑制状况发展所要求药剂的有效量。但是，一般说来，当给以本发明的化合物时，日剂量为约0.5-约500毫克/公斤哺乳动物体重，优选每天分成2-4个剂量，或者以持续释放的形式给药可以得到令人满意的结果。对于大多数的哺乳动物来说，日剂量为约0.5-100毫克/公斤，优选0.5-80毫克/公斤。适合于内服的剂型包括将约0.05-500毫克的活性物质与可药用固态或者液态载体充分混合。为了提供最佳的治疗响应，可以对这一给药方案进行调整。例如，可以每天分成几个分剂量给药或可以根据治疗状况的紧急程度相应地减少剂量。
这些活性物质可以经口给药，也可以经过静脉内注射给药、肌肉注射、或者皮下途径给药。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体则包括无菌水、聚乙二醇、甘油、非离子型表面活性剂和食用油，如玉米、和芝麻油，这可根据活性成分的性质和所希望具体的给药方式加以选择。也可以有利地包括通常用于药物组合物制备过程中的助剂，如增香剂，着色剂，防腐剂，和抗氧化剂，比如维生素E，抗坏血酸，BHT和BHA。
这些活性物质也可以不经肠道或者经腹膜内给药。将呈游离碱或者药理学上可接受的盐形式的这些活性物质制备成溶液或者悬浮液时，可以通过在水中适当地与表面活性剂，如羟丙基纤维素混合而实现。分散液还可以在甘油、液态聚乙二醇和其在油中形成的混合物中制备。在平常的储存和使用条件下，这些制剂中包含防腐剂以防止微生物生长。
适合于注射用途的药物形式包括无菌水溶液或者分散液以及用于临时制备无菌注射液或分散液的无菌粉末。在任何场合，剂型必须是无菌的并且必须是流动的，流动情况必须达到能容易注射的程度。它在制备和储存条件下必须是稳定的，并且它在保存时必须能抗微生物，如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或者分散介质，包括，例如，水，乙醇(例如甘油，丙二醇和液态聚乙二醇)，其适当的混合物，以及植物油。
此外，本发明的活性物质可以使用适合于经鼻递送的载体经鼻给药，或者使用本领域技术人员公知的经皮贴片经皮给药。当使用经皮给药体系时，给药剂量应当是连续的而不是呈单一或者等分日剂量的形式。本发明的化合物还可以以脂质体输送系统的形式给药，其中脂质体脂双层是由各种磷脂形成的。
本发明的化合物还可以通过载体，如活性物质偶合的单克隆抗体而进行递送。本发明的化合物也可以与作为药物载体的可溶性聚合物或者与用于获得活化剂控制释放的可生物降解的聚合物偶合在一起。
本发明还提供本发明化合物的制备方法。
本发明的方法本发明的化合物可以根据下文列出的一般方法中的一种进行制备。
通式(1)的化合物，其中 ，R3和R4定义如上，可以很方便地根据流程图I所示的方法制备。
流程图I 这样，在无机碱，如碳酸钾的存在下，或者在有机碱，如吡啶、4-(二甲氨基)吡啶、或者叔胺，如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺的存在下，在非质子溶剂，如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃中，在温度为-5℃-50℃的条件下，用适当取代的酰化剂，如芳酰基卤化物，优选式(2，J＝COCI或COBr)的适当取代的酰基氯化物或溴化物(其中R4最终要根据其与该反应流程的相容性给以选择)对式(1)的三环二氮杂进行处理以提供通式(1)的中间体，其中R4定义如上。
或者，式(2)的酰化剂可以是相应羧酸的混合酸酐，如根据Inanaga等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)中的方法，通过用2，4，6-三氯苯甲酰氯在非质子有机溶剂，如二氯甲烷中处理所述酸而制备的混合酸酐。在溶剂，如二氯甲烷中，在有机碱，如4-(二甲氨基)吡啶的存在下，在0℃-溶剂的回流温度的温度下，用式(1)的三环二氮杂处理通式(2)的所述混合酸酐，得到流程

图1中希望的酰化衍生物(I)。
式(2)的酰化中间体最终要根据其与R4基团的相容性，以及其与式(1)三环二氮杂的反应性来选择。
流程图I中所需要的式(2)的中间体[其中R4由部分B-C组成，B为(a)，C为(c)]可以很方便地通过流程图II所示的方法制备。这样，在Pd(O)催化剂存在下[有或者没有无机盐(例如LiCl)均可]，在如二氧六环或N-甲基吡咯烷酮的非质子溶剂中，式(3)的适当取代的芳基(杂芳基)碘化物(溴化物)[其中P是羧酸保护基，优选P＝烷基或者苄基，M＝I或Br，A，R5，R6和R7定义如上]，与式(4，W＝Sn(三烷基)3，优选Sn(n-Bu)3))的三(烷基)锡(IV)衍生物[其中，R9和R10最终要根据与该反应流程的相容性进行选择]反应，得到中间体酯(5)。随后，通过水解、氢解或者本领域已知的类似方法对羧酸脱保护，之后活化中间体酸(6)，得到希望的适合于与式(1)的三环二氮杂偶合的式(7)化合物，其中A、R5、R6、R7、R9和R10定义如上。
流程图I中所需的式(2)中间体[其中，R4由部分B-C组成，B为(a)，C为(d)或者B为(b)，C为(c)或者(d)]可以由类似于流程图II中举例说明的方法通过用适当取代的萘基、二氢萘基或者二氢喹啉基中间体替代式(3和4)的中间体而制备。
流程图II
或者，流程图II中所需的式(5)中间体[其中R4由部分B-C组成，B为(a)，C为(c)]可以通过在钯催化剂，乙酸钯(II)或四(三苯基膦)钯(O)以及有机碱，如三乙胺，或者无机碱，如碳酸钠(钾或铯)的存在下[加入或者不加入四丁铵溴化物(碘化物)均可]，在溶剂混合物，如甲苯-乙醇-水、丙酮-水、水或者水-乙腈中，在环境温度-溶剂的回流温度的温度下，由式(3，M＝I、Br或OTf)的碘化物(溴化物、三氟甲烷磺酸酯)与式(4)适当取代的硼衍生物(优选，W＝B(OH)2)通过Suzuki偶合来制备(Suzuki，Pure & Appl.Chem.66，213-222(1994)；Badone等人，J.Org.Chem.62，7170-7173(1997))。卤化物与硼酸中间体进行Suzuki偶合的确切条件要根据底物与取代基的性质进行选择。流程图II中所需的式(5)中间体可以类似地由溴化物(3，M＝Br)与硼酸(4)，在溶剂，如二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜中，在磷酸钾与Pd(0)催化剂的存在下反应得到。
或者，使式(4，W＝Br、1、OTf)的碘化物(溴化物、或者三氟甲烷-磺酸酯)与式(3，M＝ B(OH)2，或者SnBu3)的双(频那醇合)二硼[硼酸，或者三烷基锡(IV)]衍生物反应，得到希望的式(5)中间体，它再以流程图II中的方式转化为(I)。
流程图II中所需的式(5)中间体[其中，R4由部分B-C组成，B为(a)，C为(d)或者B为(b)，C为(c)或者(d)]可以用类似的方式，通过用适当取代的萘基、二氢萘基或者二氢喹啉基中间体替代式(3和4)的中间体来制备。
流程图II中所需式(3，M＝Br或I)的适当取代的芳基(杂芳基)卤化物或者可商购，或者是本领域中已知的物质，或者可以很容易地通过以下方法定量高纯度地得到即把相应的取代苯胺(3，P＝H，烷基苄基，M＝NH2)重氮化，随后分别基本上根据Street等人在J.Med.Chem.36，1529(1993)中的方法和Coffen等人在J.Org.Chem.49，296(1984)中的方法使中间体重氮盐与碘及碘化钾在含水酸性介质中反应，或者与溴化铜(1)反应(March，Advanced Organic Chemistry，第3版，第647-648页，John Wiley & Sons，New York(1985))。
或者，流程图II中所需的式(6，A＝CH)中间体[其中R4由部分B-C组成，B为(a，A＝CH)，C为(c)]可以很方便地按流程图III所示的方法制备即根据Ishiyama等人在Tetr.Lett.38，3447-3450(1997)以及Giroux等人在Tetr.Lett.38，3841-3844(1997)中的通用方法，使适当取代的式(10)的频那醇合硼烷[其中，R9，R10最终要根据它们与该反应流程的相容性选择]与式(11，Y＝OTf)的芳基三氟甲烷磺酸酯或者芳基卤(11，Y＝Br，1)[其中，R5，R6和R7定义如上]进行交互偶联反应，随后把式(12)的中间体腈碱性或者酸性水解(参照March，Advanced OrganicChemistry，第3版，John Wiley & Sons，New York，788页(1985))。
流程图III 或者，使式(8，X＝Br、I或OTf)的碘化物(溴化物、或者三氟甲烷磺酸酯)与式(11，Y＝ B(OH)2，或者SnBu3)的双(频那醇合)二硼[硼酸，或者三烷基锡(IV)]衍生物反应，得到希望的式(12)中间体，它再以流程图II中的方式转化为(6)。
流程图II中所需的式(6)中间体[其中，R4由部分B-C组成，B为(a，A＝CH)，C为(d)或者B为(b)，C为(c)或者(d，A＝CH)]可以用类似的方式，通过用适当取代的萘基、二氢萘基或者二氢喹啉基中间体替代式(10和11)的中间体来制备。
流程图III中所需的式(10)的硼酸酯可以很方便地根据Ishiyama等人在J.Org.Chem.60，7508-7510(1995)以及Giroux等人在Tetr.Lett.38，3841-3844(1997)中描述的方法，通过钯催化的交互偶联反应来制备，即，使二硼酸的频哪醇酯(9)与适当取代的卤代烯烃，优选溴化物或者碘化物(8，X＝Br，I)或者三氟甲烷磺酸链烯基酯(8，X＝OTf)进行交互偶联反应。
或者，流程图II中所需的式(1)的化合物[其中R4由部分B-C组成，B为(a)，C为(c)]可以通过流程图IV所示的方法制备。
流程图IV 这样，使用如上所述的任何方法，用适当取代的酰化剂，如卤芳酰基(杂芳酰基)卤化物，优选式(13，J＝COCl或COBr；X＝I，Br)的碘(溴)芳酰基(杂芳酰基)氯化物(溴化物)[其中，R5，R6和R7定义如上]对式(1)的三环二氮杂进行处理，得到流程图IV中通式(14)的酰化中间体。
或者，式(13)的酰化剂可以是相应羧酸的混合酸酐。根据如上所述的方法用式(1)的三环二氮杂处理通式(13)的所述混合酸酐，得到中间体酰化衍生物(14)。
式(13)的酰化中间体最终要根据其与A和R5，R6和R7基团的相容性，以及其与式(1)三环苯并二氮杂的反应性来选择。
在催化剂，如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在非质子有机溶剂，如甲苯或者N，N-二甲基甲酰胺中，在环境温度-150℃的温度下，式(14，X＝I)与适当取代的有机锡试剂，如三烷基锡(IV)衍生物，优选式(4，W＝SnBu3)的三正丁基锡(IV)衍生物[其中，R9，R10最终要根据它们与该反应流程的相容性进行选择]发生Stille偶合反应(参看，Farina等人，J.Org.Chem，59，5905(1994)和其中提到的参考文献)，得到希望的式(I)化合物，其中 ，A，R3，R5，R6，R7，R9和R10定义如上。
或者，式(14，X＝Cl，Br或I)的化合物与式(4，W＝B(OH)2)的适当取代的硼酸[其中，R9，R10要根据它们与反应流程的相容性选择]，在溶剂混合物，如甲苯-乙醇-水中，在Pd(O)催化剂和碱，如碳酸钠的存在下，在环境温度-溶剂的回流温度的温度下反应，得到希望的式(I)化合物，其中 ，A，R3，R5，R6，R7，R9和R10定义如上。
或者，式(14，X＝Br或I)的化合物与式(9)的双(频那醇合)二硼在催化剂，如二氯-[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和乙酸钾的存在下，在非质子溶剂，如二甲亚砜中，在环境温度-100℃下发生交互偶联反应，得到式(14)(X＝ )的中间体，随后，式(14)的化合物与式(4，W＝OTf)的适当取代的三氟甲烷磺酸酯在碱，如碳酸钠水溶液的存在下，在非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中，在环境温度-溶剂的回流温度的温度下反应，得到希望的式(1)化合物，其中 ，A，R3，R5，R6，R7，R9和R10定义如上。
流程图IV中优选的式(13)的取代芳酰基(杂芳酰基)氯化物(溴化物)(X＝I，Br；J＝COCI或COBr)[其中A，R5，R6和R7定义如上]或者可以商购，或者是本领域中已知的化合物，或者可以很容易地通过类似于文献中对巳知化合物的制备方法来制备。
流程图IV中式(4，W＝Sn(烷基)3，烷基＝E丁基)的中间体或者是市售的化合物，或者可以很方便地如流程图V所示的方法由相应的式(15)的溴化原料来制备，其中R9，R10最终根据它们与该反应流程的相容性进行选择，制备时，首先要使它们与正丁基锂反应，随后使锂化中间体与三烷基(优选三甲基或者三正丁基)锡(IV)氯化物反应。
流程图V 优选的式(4，W＝B(OH)2)的取代硼酸或者是可商购产品，或者是本领域已知的化合物，或者可以很容易地通过类似于文献中制备巳知化合物的方法制备。
流程图IV中所需的式(I)化合物[其中，R4由部分B-C组成，B为(a)，C为(d)或者B为(b)，C为(c)或者(d)]可以用类似的方式，通过用适当取代的萘基、二氢萘基或者二氢喹啉基化合物替代式(13和4)的化合物而制备。
或者，如流程图VI所示，适当取代的芳酰基(杂芳酰基)卤化物，优选式(16，J＝COCl)的芳酰基(杂芳酰基)氯化物[其中A，R5，R6和R7定义如上]与式(1)的三环二氮杂反应，得到式(17)的溴化物中间体。随后，式(17)与双烷基锡试剂(优选双(三正丁基)锡(IV)在Pd(O)催化剂，如四(三苯基膦)钯(O)和氯化锂的存在下反应，得到式(18)的氢化锡中间体。然后三正丁基锡(IV)衍生物(18)与式(19，M＝Br或I)适当取代的卤代烯烃[其中，R9，R10最终要根据它们与该反应流程的相容性进行选择]在Pd(O)催化剂，如四(三苯基膦)钯(O)的存在下反应，得到希望的式(I)化合物，其中R4由部分B-C组成，且B是(a)，C是(c)，而且， A，R3，R5，R6，R7，R9和R10定义如上。
流程图VI 流程图VI中所需的式(I)化合物[其中，R4由部分B-C组成，B为(a)，C为(d)或者B为(b)，C为(c)或者(d)]可以用类似的方式，通过用适当取代的萘基、二氢萘基或者二氢喹啉基化合物替代式(16和19)的中间体来制备。
在流程图VII中列出了用于制备流程图I中式(I)化合物的优选方法，其中 ，R3，R5，R6，和R7定义如上，R4由部分B-C组成，且B是(a，A＝CH)，C是(c)，其中R9定义如上，R10是羟基，烷氧基，OP，，叠氮基，苯二酰亚氨基，氰基，苯氧基，硫代苯氧基，硫烷基，和有关的亲核试剂。
流程图VII 这样，通过在氯化铈(III)存在下，在如甲醇的羟基溶剂中，在-78℃-环境温度的温度范围内，用金属氢化物，优选氢化硼钠进行还原，式(20)适当取代的二氮杂环已烯酮就转化为相应的环己烯醇(21)。然后(21)的羟基官能团通过转化成离去基团(22，L＝离去基团)，优选对甲苯磺酸盐，甲烷磺酸酯，三氟甲烷磺酸酯，磷酸酯等而被活化。使离去基团与亲核试剂，如叠氮化物，酞酰亚胺，氰化物，卤化物，酚，碳或者硫亲核试剂等发生SN2置换，就得到希望的化合物(I)，其中 和R3定义如上，R4由部分B-C组成，且B为(a，A＝CH)，C为(c)，R5，R6，R7，R9和R10定义如上。
或者，根据流程图VIII所示，式(21)的外消旋环己烯醇通过手性HPLC分离成其相应的对映异构体，式(23)和(24)。然后，可以对每一对映异构体逐一活化并象在流程图VII中一样用亲核试剂进行SN2置换。
流程图VIII 或者，通过在非质子溶剂，如四氢呋喃中，分别在手性助剂，如(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]硼杂噁唑(oxazaborole)或(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]oxazaborole的存在下，在环境温度下，用硼烷-四氢呋喃络合物对式(20)的环已烯酮进行不对称还原，得到式(23)和(24)的手性环己烯醇。
根据以下程序测试本发明主题化合物的生物活性。
在表达人加压素V1a亚类受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中加压素的结合受体源由人加压素V1a亚类受体稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)从BioSignal Inc.，1744 rue Williams，蒙特利尔，魁北克，加拿大获得或从M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代和扩增在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mLF-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人加压素V1a亚类受体转染的CHO细胞(pZeoSV载体)生长到融合(大约＞90％)。由吸出而除去介质和将细胞用10mLHank平衡盐液(GibcoCat.#14175-095)洗涤。将所述盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1分钟。将胰蛋白酶吸出而除去和将细胞由放液而取出。将细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，并温和地混合。将细胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)改变介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备将该细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞解离缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟，直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(在SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，保证缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将该细胞倾入离心管(50mL)和用Polytron在第6档均化10秒。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；对于50mL离心管使用70Ti型转子，以37,500rpm旋转；对于15mL离心管使用80Ti型转子，38,000rpm，或用45Ti型转子，35,800rpm)。将上清液抛弃和将小球在3-4mL三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法测定蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将该膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合试验在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失活的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的Manning配体(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。加入20μL的50％DMSO用于Manning和其它肽配体和因此调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。将在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]Manning配体加入，该配体在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mMTris-HCI，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLexB/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器中对放射性计数。在表达人加压素V2亚类受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中加压素的结合受体源由人加压素V2亚类受体稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)从M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代和扩增在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mLF-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人加压素V2亚类受体转染的CHO细胞(pZeoSV载体)生长到融合(大约＞90％)。由吸出而除去介质和将细胞用10mLHank平衡盐液(GibcoCat.#14175-095)洗涤。将该盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。将胰蛋白酶吸出而除去和将细胞由放液而取出。将细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加入30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，并温和地混合。将细胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)更换介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备将所述细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞解离缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟，直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管用的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，以确保缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将所述细胞倾入离心管(50mL)和用Polytron在第6档均化10sec。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；对于50mL离心管使用70Ti型转子，以37,500rpm旋转；对于15mL离心管使用80Ti型转子，38,000rpm，或用45Ti型转子，35,800rpm)。将上清液抛弃和将小球在3-4Ml Tris缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法测定蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将该膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合试验在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失效的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，和然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的精氨酸加压素(AVP)(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。对于加压素和其它肽配体，加入20μL的50％DMSO和相应调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的所述膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。加入在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]精氨酸加压素配体，该配体在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过该板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mM Tris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLex B/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器上计数放射性。
在表达人催产素受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中催产素的结合受体源由人催产素受体稳定地转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)(参见Rohto Pharmaceutical Co.Ltd.，大阪，日本的Tanizawa等人，U.S.专利5,466,584(1995))从M.Thibonnier，Case Western Reserve UniversitySchool of Medicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代与扩增在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)，400μg/mL Geneticin(每500mL F-12加入4mL的50mg/mL)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人催产素受体转染的CHO细胞(pcDNA3.1载体)生长到融合(大约＞90％)。吸出而除去介质和将所述细胞用10mLHank平衡盐液(Gibco Cat.#14175-095)洗涤。将该盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。将胰蛋白酶吸出而除去和将所述细胞由放液而取出。立即加入细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加30mL)并充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，和温和地混合。将细胞在37℃在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)更换介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备将所述细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞解离缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，以确保缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将该细胞倾入离心管(50mL)和用Polytron在设定第6档均化10sec。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃下离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；对于50mL离心管使用70Ti型转子，以37,500rpm旋转；对于15mL离心管使用80Ti型转子，38,000rpm，或用45Ti型转子，35,800rpm)。将上清液抛弃和将小球在3-4mL Tris缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法预计蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合测定在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失活的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的催产素(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。对于催产素和其它肽配体，加入20μL 50％DMSO，和相应调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的所述膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。加入在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]催产素，该测定缓冲液在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过该板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mMTris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLex B/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器中计数放射性。
结合数据报导为在确定浓度下的抑制百分比，或如果计算IC50的话，报导为纳摩尔浓度。
本发明代表性化合物这些试验的结果见表1。
表1对由人加压素V1a受体亚类，人加压素V2受体亚类和人催产素受体稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系的结合
*在表达人加压素V1a和V2亚类受体和人催产素受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中的结合提供的以下实施例用来对本发明进行举例说明，而不是对本发明的范围进行限制。
实施例110-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂步骤A.4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(50.0克，248毫摩尔)悬浮在甲醇(500毫升)中并把浆液冷却到0℃。然后在20分钟内滴加亚硫酰氯(54.3毫升，744毫摩尔)。开始时形成透明溶液，随后变成白色悬浮液。反应升温到室温并搅拌3小时。蒸发溶剂，并将所得浆液悬浮在乙醚(1升)中。将固体过滤，并用乙醚充分冲冼，得到标题化合物的盐酸盐(50.9克)。将该盐悬浮在1N的氢氧化钠中并剧烈搅拌30分钟。过滤，用水彻底冲洗，得到游离碱，白色固体，熔点为136-137℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)87.57(s，1H)，6.43(s，1H)，6.14(s，2H)，3.71(s，3H)，3.67(s，3H)。
对于C9H10ClNO3的分析计算值C 50.13，H 4.67，N 6.50；测量值C49.85，H4.46，N6.65。
MS[(+)-APCI，m/z]216[M+H]+对于C9H11ClNO3的计算值216.0428.
步骤B.5-氯-4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯把步骤A的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5.00克，23.2毫摩尔)悬浮在水(52毫升)中并加入浓硫酸(13毫升)。将所得悬浮液冷却到-1℃，并在一定的速率加入亚硝酸钠(1.76克，25.5毫摩尔)的水(10毫升)溶液，加入速率使温度保持在0℃以下，从而形成清澈的黄色溶液。然后滴加碘化钾(4.23克，25.5毫摩尔)与碘(3.24克，12.8毫摩尔)在水(50毫升)中形成的混合物，并将反应在0℃下搅拌1.5小时。把反应混合物升温到室温，用乙酸乙酯(200毫升)萃取。有机萃取液用1M硫代硫酸钠，1N氢氧化钠和盐水洗涤。萃取液经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。浓缩时产物结晶出来。把所得橙色晶体悬浮在石油醚中，过滤并真空干燥，得到标题碘化物(6.38克)，熔点为72-73℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)87.72(s，1H)，7.66(s，1H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)。
分析计算值C9H8ClIO3C33.11，H2.47.
测量值C33.21，H2.23.
MS[(+)-APCI，m/z]327[M+H]+.计算值C9H9ClIO3326.9285.
步骤C.5-氯-4-碘-2-甲氧基苯甲酸将步骤B的5-氯-4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(3.00克，9.19毫摩尔)和氢氧化钠(1.10克，27.6毫摩尔)在甲醇(92毫升)中混合，并把混合物回流12小时。反应冷却到室温，蒸发溶剂。残余物溶于1N氢氧化钠(75毫升)中，用乙醚洗涤，弃去有机洗涤液。水相用2N盐酸酸化并用乙醚萃取。将合并的萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到标题羧酸(2.64克)，橙色晶体，熔点为150-151℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)613.03(bs，1H)，7.70(s，1H)，7.63(s，1H)，3.82(s，3H).
分析计算值C8H6ClIO3C30.75，H1.94.
测量值C31.28，H1.78.
MS[(-)-APCI，m/z]311[M-H]-.计算值C8H5ClIO3310.8972.
步骤D.(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-10-基)-(5-氯-4-碘-2-甲氧基苯基)-甲酮将步骤C的5-氯-4-碘-2-甲氧基苯甲酸(0.900克，2.88毫摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺(0.0067毫升，0.0864毫摩尔)在无水二氯甲烷(14.4毫升)中混合，随后滴加草酰氯(0.263毫升，3.02毫摩尔)。混合物加热回流1小时，然后冷却到室温并蒸发。加入新鲜的无水二氯甲烷(25毫升)，浓缩所得溶液，残余物真空干燥。将上述酰氯粗产物和10，11-二氢-5h-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.584克，3.17毫摩尔)在无水二氯甲烷(14.4毫升)中混合，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.447毫升，3.46毫摩尔)。在室温下搅拌18小时之后，用二氯甲烷(15毫升)稀释反应混合物，并用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到粗酰胺，使用乙醚重结晶得到微橙色晶体(1.23克)，熔点为191-192℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)57.60-7.28(m，3H)，7.14-7.01(m，3H)，6.79(s，1H)，5.95(s，1H)，5.89(t，J＝3.1，1H)，5.15(bs，4H)，3.56(s，3H)分析计算值C20H16ClIN2O2C50.18，H3.37，N5.85.
测量值C50.47，H3.28，N5.74.
MS[EI，m/z]478[M]+.计算值C20H16ClIN2O2477.9946.
步骤E.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[5-氯-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-苯基]-甲酮将步骤D的(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-10-基)-(5-氯-4-碘-2-甲氧苯基)-甲酮(0.500克，1.04毫摩尔)，双(频那醇合)二硼(0.289克，1.14毫摩尔)，乙酸钾(0.306克，3.12毫摩尔)和二氯[1，1’-双(二苯基膦二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.025克，0.031毫摩尔)在无水二甲亚砜(5.2毫升)中混合并加热到80℃，加热过夜。把反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(60毫升)稀释，并用水和盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，用己烷稀释并通过硅胶柱塞过滤。滤液浓缩成油状，用乙醚/石油醚对产物进行重结晶(-20℃)，得到标题化合物(0.430克)，白色晶体，熔点为92-98℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)87.48-7.36(m，2H)，7.12-7.03(m，4H)，6.79(s，1H)，5.95(m，1H)，5.89(t，J＝3.1，1H)，5.20(bs，4H)，3.48(bs，3H)，1.26(s，12H).
分析计算值C26H28BClN2O4C56.22，H5.89，N5.85.
测量值C56.23，H5.63，N6.24.
MS[(+)-ESI，m/z]479[M+H]+.计算值C26H29BClN2O4479.1910.
步骤F.10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂把步骤E的(10，11-二氢-5H[吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[5-氯-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.220克，0.459毫摩尔)，环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.116克，0.505毫摩尔)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.011克，0.014毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(2.3毫升)中混合。加入2M的碳酸钠水溶液(1.15毫升，2.30毫摩尔)，将反应加热到60℃，反应2小时。冷却到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机相液经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。通过快速柱色谱，即用30-40％乙酸乙酯的己烷对硅胶柱进行溶剂梯度洗脱而得到标题化合物(0.140克)，油状物。将油状物溶于乙醚/石油醚，浓缩得到无定形白色固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)6 7.38(d，J＝7.0，2H)，7.11(t，J＝7.0，1H)，7.06-7.00(m，2H)，6.79(s，1H)，6.57(s，1H)，5.95(s，1H)，5.89(t，J＝3.0，1H)，5.55(s，1H)，5.24-4.60(m，4H)，3.52(s，3H)，2.13-2.09(m，4H)，1.68-1.57(m，4H).
分析计算值C26H25ClN2O2+0.03C4H10OC71.76，H5.79，N6.44.
测量值C71.66，H5.59，N6.10.
MS[(+)-APCI，m/z]433[M+H]+.计算值C26H26ClN2O2433.1684.
实施例2(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯基)-甲酮；步骤A.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-溴-3-甲基苯基)-甲酮向搅拌的4-溴-3-甲基苯甲酸(21.5克，100毫摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺(0.251毫升，3.00毫摩尔)的无水二氯甲烷(200毫升)混合物中滴加草酰氯(9.16毫升，105毫摩尔)。混合物加热回流1.5小时，然后冷却到室温并蒸发溶剂。加入新鲜的无水二氯甲烷(200毫升)，浓缩所得溶液，残余物真空干燥。将这样得到的酰氯粗产物和10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(17.5克，95.0毫摩尔)在无水二氯甲烷(200毫升)中混合，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(19.2毫升，110毫摩尔)。在室温下搅拌18小时之后，反应混合物用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到粗酰胺，使用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物，微橘色晶体(34.8克)，熔点为175-176℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.33(d，1H)，7.18(dt，1H)，7.10(t，1H)，6.92(s，1H)，6.90(s，1H)，6.82(t，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，1H)，5.27-4.80(br，4H)，2.22(s，3H).
分析计算值C20H17BrN2O+0.20H2OC 62.42，H 4.56，N 7.28.
测量值C 62.43，H 4.60，N 7.24.
MS[(+)-ESI，m/z]381[M+H]+.计算值C20H18BrN2O381.0598.
步骤B.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮将步骤A的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-溴-3-甲基苯基)-甲酮(20.0克，52.5毫摩尔)，双(频那醇合)二硼(14.7克，57.8毫摩尔)，乙酸钾(15.5克，158毫摩尔)和二氯[1，1’双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(1.29克，1.58毫摩尔)在无水二甲亚砜(263毫升)中混合并加热到80℃，加热18小时。反应冷却到室温，加入另外的催化剂(1.29克，1.58毫摩尔)和双(频那醇合)二硼(3.33克，13.1毫摩尔)。重新开始在80℃加热另外的18小时。把反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(500毫升)稀释，并通过硅胶过滤。滤液用水和盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，用己烷稀释并通过硅胶柱塞过滤。滤液在浓缩时变成油状物，加入戊烷时产物结晶出来。将黄白色晶体过滤并真空干燥，得到18.4克标题化合物，熔点为190-193℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)87.45(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.18-7.06(m，3H)，6.98(d，1H)，6.91(br，1H)，6.81(t，1H)，5.94(br，1H)，5.91(t，1H)，5.33-4.60(br，4H)，2.32(s，3H)，1.25(s，12H).
分析计算值C26H29BN2O3+0.12C4H8O2C72.46，H6.88，N6.38.
测量值C70.80，H6.83，N6.06.
MS[(+)-ESI，m/z]429[M+H]+.计算值C26H30BN2O3429.2348.
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-环己-1-烯-3-甲基苯基)-甲酮把步骤B的(1 0，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(3.50克，8.17毫摩尔)，环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(2.26克，9.80毫摩尔)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.200克，0.245毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(40.9毫升)中混合。加入碳酸钠水溶液(2M，20.5毫升，40.9毫摩尔)，将反应加热到60℃，反应过夜。冷却到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机相液经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物溶于热的乙酸乙酯/石油醚(1∶1)中并过滤。将滤液浓缩，残余物用石油醚重结晶，得到2.52克标题化合物，浅棕色晶体，熔点为182-183℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)87.47(dd，1H)，7.21-7.10(m，3H)，6.93(d，2H)，6.83(d，1H)，6.81(t，1H)，5.93-5.91(m，2H)，5.43(m，1H)，5.26(br，2H)，5.20-4.80(br，2H)，2.11(s，3H)，2.09-2.05(m，4H)，1.67-1.56(m，4H).
分析计算值C26H26N2O+0.15H2OC81.07，H6.88，N7.27.
测量值C81.03，H6.86，N7.24.
MS[(+)-ESI，m/z]383[M+H]+.计算值C26H27N2O383.2128.实施例3(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮；把实施例2步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.760克，1.89毫摩尔)，3，4-二氢萘1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.579克，2.08毫摩尔)以及二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.046克，0.057毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(9.5毫升)中混合。加入碳酸钠水溶液(2M，4.73毫升，9.45毫摩尔)，将反应加热到60℃，反应3小时。冷却到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶柱，用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱)。用己烷进行重结晶，得到0.740克标题化合物，白色晶体，熔点为108℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)57.46(d，1H)，7.22-6.91(m，9H)，6.93(s，1H)，6.22(d，1H)，5.95(s，1H)，5.92(t，1H)，5.84(t，1H)，5.30(br，4H)，2.77(t，2H)，2.35-2.32(m，2H)，1.88(s，3H).
分析计算值C30H26N2O+0.16C6H14+0.30H2OC82.68，H6.46，N6.23.
测量值C82.47，H6.63，N6.05.
MS[(+)-APCI，m/z]431[M+H]+.计算值C30H27N2O431.2128.实施例43-[2-甲基-4(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10(11H)-基-羰基)苯基]-2-甲基-环己-2-烯-1-酮把实施例2步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(6.75克，15.8毫摩尔)，3-氧代-2-甲基-环己烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(4.49克，17.4毫摩尔)以及二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.387克，0.474毫摩尔)在二甲亚砜(79毫升)中混合。加入碳酸钠水溶液(2M，39.5毫升，79.0毫摩尔)，将反应加热到60℃，反应3小时。冷却到室温之后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤。合并的萃取液用水和盐水洗涤。有机相液经无水硫酸钠干燥，硅胶过滤和浓缩。残余物经过在硅胶快速柱色谱上用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到3.55克标题化合物，浅橙色泡沫状物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)57.45(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.17(t，1H)，7.07(t，1H)，7.05(d，1H)，6.91(d，1H)，6.85(d，1H)，6.82(t，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，1H)，5.34-4.65(br，4H)，2.42-2.32(m，4H)，2.02(s，3H)，2.00-1.93(m，2H)，1.25(s，3H).
分析计算值C27H26N2O2+0.50H2O+0.05C6H14C77.37，H6.59，N6.60.
测量值C77.40，H6.76，N6.51.
MS[(+)-APCI，m/z]411.1[M+H]+.计算值C27H27N2O2411.2078.
实施例5(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮将实施例4的3-[2-甲基-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10(11H)-基-羰基)苯基]-2-甲基-环己-2-烯-1-酮(0.350克，0.853毫摩尔)，和氯化铈(III)(0.210克，0.853毫摩尔)在甲醇(4.3毫升)中混合并随后加入氢化硼钠(0.032克，0.853毫摩尔)。反应在室温下搅拌直到气体逸出停止(大约2分钟)，然后用0.1N盐酸(100毫升)猝灭，形成白色沉淀。沉淀物经过滤和在硅胶快速柱色谱上用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到0.310克标题醇，白色固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，1H)，7.19-7.15(m，2H)，7.07(t，1H)，6.95(t，1H)，6.89(d，1H)，6.81(t，1H)，6.73(t，1H)，5.94-5.90(m，2H)，5.27-4.65(br，4H)，4.62(dd，1H)，3.91-3.83(m，1H)，1.98(d，3H)，1.90(br，2H)，1.76-1.59(m，3H)，1.54-1.49(m，1H)，1.24(s，3H).
分析计算值C27H28N2O2+0.04C4H10OC78.05，H6.79，N6.74.
测量值C78.00，H7.07N6.49.
MS[(+)-APCI，m/z]413.1[M+H]+.计算值C27H29N2O2413.2228.实施例6(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-((3R)-3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮将(S)-(-)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]oxazaboroborane[(S)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine(硼杂噁唑烷)](1.0M的四氢呋喃溶液，1.06毫升，1.06毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(53.1毫升，从钠/二苯甲酮羰游基中蒸馏得到)中。通过注射泵(1.6毫升/分钟)向该溶液中同时加入实施例4的3-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-10-羰基)-2-甲基苯基]-2-甲基-环己-2-烯酮(2.18克，5.31毫摩尔)的无水四氢呋喃(20毫升)溶液和硼烷-四氢呋喃复合物(1.0M的四氢呋喃溶液，3.19毫升，3.19毫摩尔)，加入速率使得完成烯酮加入时，加入了大约2/3的硼烷四氢呋喃复合物。硼烷-四氢呋喃复合物加料结束时，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。把合并的萃取液用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物通过在硅胶快速柱色谱上用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，，随后再通过加入石油醚而从乙醚中沉淀出来，得到2.02克标题化合物，白色固体，[a]589＝+34.30(c＝1，氯仿)。分析HPLC(ChiralpakAD，4.6×250毫米，50％的乙醇/己烷，0.5毫升/分钟)表明对映异构过量为96.4％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.07(t，1H)，6.95(t，1H)，6.88(d，1H)，6.81(t，1H)，6.73(t，1H)，5.93(s，1H)，5.91(t，1H)，5.27(br，2H)，5.254.80(br，2H)，3.90-3.84(m，1H)，1.99(d，3H)，1.90(br，2H)，1.75-1.59(m，3H)，1.54-1.49(m，1H)，1.24(s，3H).
分析计算值C27H28N2O2+0.50H2O+0.10C4H10OC75.60，H6.81，N6.53.
测量值C75.52，H6.92，N6.54.
MS[(+)-APCI，m/z]413.2[M+H]+.计算值C27H29N2O2413.2230.实施例7(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(2-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮步骤A.4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯将4-溴苯甲酸甲酯(20.0克，93.0毫摩尔)，双(频那醇合)二硼(26.0克，102毫摩尔)，乙酸钾(27.4克，279毫摩尔)和二氯[1，1’双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(2.28克，2.79毫摩尔)在无水二甲亚砜(465毫升)中混合并在80℃下加热18小时。把反应混合物冷却到室温，用乙醚稀释，并通过硅胶过滤。滤液用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(22克)，油状物，用戊烷重结晶(-20℃)，熔点为79℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.03-8.01(m，2H)，7.88-7.86(m，2H)，3.92(s，3H)，1.36(s，12H).
分析计算值C14H19BO4C64.15，H7.31.
测量值C64.30，H7.20.
MS[El，m/z]262[M]+.计算值C14H19BO4262.138.
步骤B.4-(2-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯甲酸甲酯象实施例1步骤F中那样，让步骤A的4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(2.0克，7.63毫摩尔)和2-甲基-环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯与6-甲基-环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯混合物(2.24克，9.16毫摩尔，比例大约为5∶1)反应。通过制备HPLC纯化(Primesphere 5二氧化硅，5％的四基叔丁基醚/己烷)，得到标题化合物，无定形白色固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.91-7.87(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，3.83(s，3H)，2.21-2.18(m，2H)，2.06-2.04(m，2H)，1.69-1.60(m，4H)，1.52(s，3H).
分析计算值C15H18O2C78.23，H7.88.
测量值C77.79，H7.74.
MS[(+)-APCI，m/z]231.0[M+H]+.计算值C15H19O2231.1386.
步骤C.4-(2-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯甲酸按实施例1步骤C中的方式把步骤B的4-(2-甲基-环己-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(0.827克，3.59毫摩尔)皂化，得到标题化合物(0.760克)，白色晶体，熔点为176-178℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.79(b，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，2.20(br，2H)，2.06(br，2H)，1.69-1.61(m，4H)，1.52(s，3H).
分析计算值C14H16O2C77.75，H7.46.
测量值C77.56，H7.55.
MS[E1，m/z]216[M]+.计算值C14H16O2216.115.
步骤D.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(2-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮按实施例1步骤D的方式使步骤C的4-(2-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯甲酸(0.720克，3.33毫摩尔)与10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.674克，3.66毫摩尔)反应，通过有石油醚纯化标题化合物，得到白色晶体(1.17克)，熔点为119-120℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，1H)，7.21-7.14(m，3H)，7.07(t，1H)，6.97(d，2H)，6.89(d，1H)，6.81(t，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，J1H)，5.35-4.60(br，4H)，2.10(br，2H)，1.99(br，2H)，1.63-1.56(m，4H)，1.40(s，3H).
分析计算值C26H26N2OC81.64，H6.85，N7.32.
测量值C81.34，H7.31，N7.32.
MS[(+)-APCI，m/z]383.2[M+H]+.计算值C26H27N2O383.2125.
实施例810-[5-氯-4-(3，4-二氢萘-1-基)-2-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂将实施例1步骤E的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[5-氯-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.170克，0.355毫摩尔)与萘-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.109克，0.391毫摩尔)按实施例1步骤F的方式反应。通过在硅胶快速柱色谱上用40％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，然后再用乙醚重结晶，得到标题化合物(0.150克)，白色晶体，熔点为209-210℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.50(br，1H)，7.39(d，J＝6.6，1H)，7.18-7.02(m，5H)，6.81(m，1H)，6.66(b，1H)，6.20(br，1H)，5.98(s，1H)，5.93-5.88(m，2H)，5.35-4.60(br，5H)，3.51(br，3H)，2.78(t，J＝7.9，2H)，2.40-2.24(m，2H).
分析计算值C30H25ClN2O2+0.10C4H8O2C74.55，H5.31，N5.72.
测量值C74.37，H5.14，N5.53.
MS[(+)-APCl，m/z]481.2[M+H]+.
计算值C30H26ClN2O2481.1684.
实施例93-[2-氯-5-甲氧基-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10(11H)-基-羰基)苯基]-2-甲基-环己-2-烯-1-酮；把实施例1步骤E的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[5-氯-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.700克，1.46毫摩尔)，与2-甲基-3-氧代环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.416克，1.61毫摩尔)按实施例1步骤F中描述的方法反应。通过在硅胶快速柱色谱上用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，随后通过加入戊烷由乙醚中沉淀出来而得到标题化合物(0.270克)，无定形黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.58-7.47(m，1H)，7.37(d，J＝7.5，1H)，7.15-7.08(m，1H)，6.98(d，J＝3.7，2H)，6.80(s，1H)，6.67(s，1H)，5.96(s，1H)，5.89(t，J＝3.1，1H)，5.35-4.60(br，4H)，3.52(br，3H)，2.40(t，J＝6.5，4H)，2.06-1.92(m，2H)，1.28(s，3H).
分析计算值C27H25ClN2O3+0.15C4H10OC68.70，H5.34，N5.93.
测量值C68.63，H5.43，N5.73.
MS[(+)-ESI，m/z]461.2[M+H]+.计算值C27H26ClN2O3461.1633.
实施例1010-(2-氯-4-环己-1-烯-1-基)-10，11-二氢-5H-咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂步骤A.10-(4-溴-2-氯)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂将4-溴-2-氯苯甲酸(6.05克，25.7毫摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺(0.060毫升，0.056毫摩尔)在无水二氯甲烷(257毫升)中混合，随后滴加草酰氯(2.04毫升，27.0毫摩尔)。混合物加热回流1.5小时，然后冷却到室温并蒸发溶剂。加入新鲜的无水二氯甲烷(150毫升)，浓缩所得溶液，残余物真空干燥。将上述酰氯粗产物和10，11-二氢-5h-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(5.21克，28.3毫摩尔)在无水二氯甲烷(257毫升)中混合，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(5.37毫升，30.8毫摩尔)。在室温下搅拌18小时之后，将反应混合物浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到粗酰胺，通过加入戊烷而从乙醚中沉淀，得到微黄色无定形固体(9.82克)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.74(m，1H)，7.39-7.28(m，3H)，7.13(dt，J＝1.3，7.5，1H)，7.07(dt，J＝1.5，7.5，1H)，7.01(dd，J＝1.3，7.7，1H)，6.81(t，J＝2.1，1H)，5.99(m，1H)，5.89(t，J＝3.1，1H)，5.40-4.90(br，4H).
分析计算值C19H14BrClN2OC56.81，H3.51，N6.97.
测量值C55.92，H3.66，N6.17.
MS[(+)-APCI，m/z]401.1[M+H]+.
计算值C19H15BrClN2O401.0058.
步骤B.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮令步骤A的10-(4-溴2-氯)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(2.00克，4.98毫摩尔)和双(频那醇合)二硼(1.39克，5.48毫摩尔)按实施例1步骤E中描述的方法反应。分离硼酸盐粗产物并在不进行纯化的情况下继续下一步反应。
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮将步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.300克，0.668毫摩尔)和环己烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.169克，0.735毫摩尔)按实施例1步骤F中描述的方法反应。粗产物通过硅胶快速色谱法用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到清澈的油状物。把这一油状物溶于乙醚中，并用石油醚沉淀，得到0.250克白色固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.57-7.45(m，1H)，7.37(d，J＝6.8，1H)，7.32(s，1H)，7.25-7.01(m，4H)，6.81(s，1H)，6.21(s，1H)，5.98(s，1H)，5.89(m，1H)，5.36-4.95(br，4H)，2.23-2.08(m，4H)，1.66-1.50(m，4H).
分析计算值C25H23ClN2O+0.15C4H10OC72.52，H5.60，N6.77.
测量值C72.46，H5.90，N6.45.
MS[(+)-APCI，m/z]403.2[M+H]+.计算值C25H24ClN2O403.1578.
实施例11(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(3，4-二氢萘-1-基)-苯基]-甲酮将实施例10步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.300克，0.668毫摩尔)和萘-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.205克，0.735毫摩尔)按实施例1步骤F中描述的方法反应。粗产物通过硅胶快速色谱法用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到清澈的油状物。该油状物用乙醚/石油醚重结晶，得到白色晶体(0.290克)，熔点为174-176℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.60-7.47(m，1H)，7.40-7.29(m，2H)，7.23-7.01(m，7H)，6.82(s，1H)，6.58(d，J＝7.5，1H)，6.07(t，J＝4.6，1H)，6.00(s，1H)，5.90(t，J＝3.1，1H)，5.30-4.90(br，4H)，2.73(t，J＝7.8，2H)，2.32-2.27(m，2H).
分析计算值C29H23ClN2O+0.15C4H10OC75.38，H5.02，N6.06.
测量值C75.27，H5.35，N6.00.
MS[(+)-APCI，m/z}451.2[M+H]+.计算值C29H24ClN2O451.1578.
实施例12(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；将实施例10步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.350克，0.780毫摩尔)和6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.222克，0.858毫摩尔)按实施例1步骤F中描述的方法反应。粗产物通过硅胶快速色谱法用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到清澈的油状物。把这一油状物溶于乙醚中，并用石油醚沉淀，得到白色固体(0.240克)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.57-7.45(m，1H)，7.36(d，J＝7.3，1H)，7.21(m，1H)，7.09(dt，J＝1.5，1H)，7.02-6.96(m，2H)，6.87(d，J＝7.7，1H)，6.81(t，J＝2.0，1H)，5.99(s，1H)，5.89(t，J＝3.1，1H)，5.30(t，J＝3.6，1H)，5.25(br，2H)，5.25-4.90(br，2H)，2.041.99(m，2H)，1.65-1.57(m，2H)，1.49-1.45(m，2H)，0.84(s，6H).
分析计算值C27H27ClN2OC75.25，H6.31，N6.50.
测量值C74.81，H6.47，N6.10.
MS[(+)-APCI，m/z]431.1[M+H]+.计算值C27H28ClN2O431.1888.
实施例13(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(2-甲基-3-氧代-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮将实施例10步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.350克，0.780毫摩尔)和2-甲基-3-氧代环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.222克，0.858毫摩尔)按实施例1步骤F中描述的方法反应。粗产物通过硅胶快速色谱法用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到橙色油状物。把这一油状物溶于乙醚中，并用石油醚沉淀，得到橙色固体(0.180克)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.37(d，J＝7.3，2H)，7.29(s，1H)，7.13-7.00(m，4H)，6.81(s，1H)，5.99(s，1H)，5.90(t，J＝3.1，1H)，5.35-4.90(br，4H)，2.51-2.44(m，2H)，2.36(t，J＝6.6，2H)，1.92(t，J＝6.4，2H)，1.40(s，3H).
分析计算值C26H23ClN2O2+0.15C4H8O2C71.93，H5.49，N6.31.
测量值C71.98，H5.88，N6.24.
MS[(+)-APCI，m/z]431.1[M+H]+.
计算值C26H24ClN2O2431.1528.
实施例14(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮把实施例113的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(2-甲基-3-氧代环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮(0.060克，0.139毫摩尔)和氯化铈(III)(0.034克，0.139毫摩尔)溶于甲醇(0.7毫升)中，随后加入固体氢化硼钠(0.0053克，0.139毫摩尔)。反应混合物中有气体剧烈放出，大约2分钟后，加入0.1N的盐酸(25毫升)。有白色沉淀形成，用乙酸乙酯萃取这种白色沉淀。合并萃取液，经无水硫酸镁干燥，浓缩，残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶柱，用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱)。分离清澈的油状物，将其溶于醚中并用戊烷沉淀，得到标题化合物(0.050克)，白色固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)87.56-7.42(m，1H)，7.37(d，J＝7.5，1H)，7.31-7.20(m，1H)，7.10-6.97(m，3H)，6.88(d，J＝7.5，1H)，6.81(s，1H)，5.99(s，1H)，5.89(t，J＝3.0，1H)，5.30-4.95(br，4H)，4.67(br，1H)，3.85(s，1H)，2.04(s，2H)，1.75-1.48(m，4H)，1.42(s，3H).
分析计算值C26H25ClN2O2+0.05C4H10OC71.52，H5.77，N6.42.
测量值C71.28，H6.17，N5.99.
MS[(+)-APCI，m/z]433.1[M+H]+.计算值C26H26ClN2O2433.1688.
实施例1510，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-环己-1-烯-1-基-苯基)-甲酮步骤A.4-(三正丁基-甲锡烷基)-苯甲酸乙酯将4-溴代苯甲酸乙酯(20.0克，87.3毫摩尔)，双(三正丁基)锡(66.2毫升，131毫摩尔)和氯化锂(11.1克，262毫摩尔)在二氧六环(175毫升)中混合并通过用氮气鼓泡而对所得悬浮液去氧45分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(1.01克，0.873毫摩尔)，并将反应回流18小时。冷却到室温后，蒸发二氧六环，残余物用乙酸乙酯(400毫升)吸收，经硅藻土过滤。滤液用1M氟化钾、pH＝7的磷酸盐缓冲液和盐水洗涤。然后，用硫酸镁干燥有机相，将其过滤和浓缩。通过在硅胶快速柱色谱上用0-8％的乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱而将残余物纯化，得到标题化合物(31.2克)，清澈的油状物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.97-7.93(m，2H)，7.55-7.50(m，2H)，4.36(q，J＝7.1，2H)，1.69-1.48(m，6H)，1.40-1.24(m，15H)，0.91-0.83(m，9H).
步骤B.4-环己-1-烯-1-基-苯甲酸乙酯将环己烯-1-基三氟甲烷磺酸酯(1.00克，4.34毫摩尔)、氯化锂(0.551克，13.0毫摩尔)和三(二苄亚基丙酮)二钯(0)(79.5毫克，0.0868毫摩尔)在无水N-甲基吡咯烷酮(20毫升)中混合，并通过鼓氮气对所得溶液除氧30分钟。向该催化剂溶液中加入步骤A的4-(三正丁基-甲锡烷基)-苯甲酸乙酯(2.10克，4.77毫摩尔)的无水N-甲基吡咯烷酮(9毫升)溶液。反应在室温下搅拌38小时，随后加入1M氟化钾(5毫升)。搅拌3小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释并通过硅藻土过滤。滤液用1M氟化钾、水和盐水洗涤。有机相液经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物经过用0-10％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱而在硅胶快速柱色谱上纯化。分离固体并用戊烷重结晶(-20℃)，得到标题化合物(0.608克))，白色固体，熔点为66℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.89-7.87(m，2H)，7.54-7.51(m，2H)，6.33-6.31(m，1H)，4.29(q，J＝7.0，2H)，2.39-2.35(m，2H)，2.22-2.17(m，2H)，1.75-1.69(m，2H)，1.63 1.57(m，2H)，1.39(t，J＝7.1，3H).
分析计算值C15H18O2+0.07H2OC77.80，H7.90.
测量值C77.51，H7.90.
MS[El，m/z]230[M]+.计算值C15H18O2230.131.
步骤C.4-环己-1-烯-1-基-苯甲酸将步骤B的4-环己-1-烯-1-基-苯甲酸乙酯(0.153克，0.756毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，随后加入固体氢氧化钠(0.060克，1.51毫摩尔)，并把所得混合物回流过夜。冷却到室温之后，蒸发甲醇并把残余物溶于水(50毫升)。用乙醚洗涤水相，丢弃有机洗涤液。用1N盐酸对水相进行酸化，导致白色固体沉淀出来，过滤并真空干燥，得到标题化合物(0.110克)，白色固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.87-7.82(m，2H)，7.49-7.46(m，2H)，6.30-6.27(m，1H)，2.39-2.35(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)，1.75-1.69(m，2H)，1.62-1.55(m，2H)[没有观察到羧酸质子]MS[(-)-ESI，m/z]201.1[M-H]-.计算值C13H13O2201.0912.
步骤D.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-环己-1-烯-1-基-苯基)-甲酮将步骤C的4-环己-1-烯-1-基苯甲酸(0.099克，0.489毫摩尔)和草酰氯(0.065克，0.513毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(5毫升)和中并加入N，N-二甲基甲酰胺(0.00114毫升，0.0147毫摩尔)。所得混合物回流1小时，然后冷却到室温并蒸发溶剂。将这样制备的酰氯粗产物这与10，11-二氢-5h-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.090克，0.489毫摩尔)与N，N-二异丙基乙胺(0.103毫升，0.589毫摩尔)在无水二氯甲烷(5毫升)中混合。在室温下搅拌1.5小时之后，加入1N盐酸(50毫升)，用乙醚(50毫升)萃取所得混合物。有机相用1N盐酸，1N氢氧化钠和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶柱，用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱)。分离微橙色固体并用石油醚重结晶，得到标题化合物(0.131克))，白色晶体，熔点为156℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.35(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.27-7.19(m，4H)，7.15(dt，J＝1.2，7.7，1H)，7.08(t，J＝7.5，1H)，6.85(br，1H)，6.68(dd，J＝1.8，2.5，1H)，6.15-6.12(m，1H)，6.08(dd，J＝1.6，3.5，1H)，6.03(br，1H)，5.19(br，4H)，2.34-2.29(m，2H)，2.212.15(m，2H)，1.77-1.71(m，2H)，1.65-1.59(m，2H).
分析计算值C25H24N2OC81.49，H6.57，N7.60.
测量值C81.01，H6.68.N7.35.
MS[(+)-ESI，m/z]369.2[M+H]+.计算值C25H25N2O369.1968.
实施例16(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮步骤A.4-(6-甲基-环己烯-1-基)苯甲酸甲酯按实施例15步骤B的方式制备标题化合物，分离得到无定形白色固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.91-7.87(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，6.03(dt，J＝1.1，4.0，1H)，3.83(s，3H)，2.91-2.87(m，1H)，2.17-2.13(m，2H)，1.84-1.77(m，1H)，1.681.50(m，3H)，0.87(d，J＝7.0，3H).
分析计算值C15H18O2C78.23，H7.88.
测量值C78.23，H7.79.
MS[(+)-APCI，m/z]23 1.0[M+H]+.计算值C15H19O2231.1386.
步骤B.4-(6-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯甲酸按实施例15步骤C中的方式把步骤A的4-(6-甲基-环己-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(0.108克，0.469毫摩尔)皂化，得到标题化合物(0.100克)，白色晶体，熔点为146-147℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.78(s，1H)，7.89-7.85(m，2H)，7.44-7.41(m，2H)，6.02(t，J＝3.7，1H)，2.90-2.86(m，1H)，2.17-2.13(m，2H)，1.85-1.77(m，1H)，1.68-1.50(m，3H)，0.87(d，J＝7.0，3H).
分析计算值C14H16O2C77.75，H7.46.
测量值C77.74，H7.61.
MS[(-)-APCI，m/z]215.1[M-H]-.计算值C14H15O2215.1073.
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮按实施例15步骤D的方式使步骤B的4-(6-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯甲酸(0.070克，0.324毫摩尔)与10，10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.066克，0.356毫摩尔)反应，通过用乙醚和石油醚的混合物纯化标题化合物而得到0.120克白色晶体，熔点为108-109℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.46(dd，J＝1.3，7.5，1H)，7.20-7.14(m，5H)，7.07(dt，J＝0.9，7.7，1H)，6.88(d，J＝7.5，1H)，6.81(t，J＝2.4，1H)，5.95(s，1H)，5.91(t，J＝3.5，1H)，5.89(t，J＝3.7，1H)，5.40-4.65(br，4H)，2.78-2.74(m，1H)，2.10-2.07(m，2H)，1.77-1.70(m，1H)，1.63-1.44(m，3H)，0.77(d，J＝7.0，3H).
分析计算值C26H26N2OC81.64，H6.85，N7.32.
测量值C81.14，H7.17，N7.25.
MS[(+)-APCI，m/z]383.1[M+H]+.计算值C26H27N2O383.2125.实施例17(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮步骤A.4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-苯甲酸乙酯按实施例15步骤B的方式使实施例15步骤A的4-(三正丁基甲锡烷基)-苯甲酸乙酯(3.20克，7.28毫摩尔)和6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯(1.71克，6.62毫摩尔)反应，通过在硅胶快速柱色谱上用0-5％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱进行纯化，得到标题化合物(1.18克)，清澈油状物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.98-7.93(m，2H)，7.23-7.19(m，2H)，5.44(t，J＝3.7，1H)，4.37(q，J＝7.0，2H)，2.14-2.10(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.61-1.55(m，2H)，1.39(t，J＝7.0，3H)，1.02(s，6H).
分析计算值C17H22O2+0.10H2OC78.49，H8.60.
测量值C78，14；H8.61.
步骤B.4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-苯甲酸按实施例15步骤C中的方式把步骤A的4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(0.900克，3.48毫摩尔)皂化，得到标题化合物(0.570克)，白色晶体，熔点为181℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.75(br，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，5.41(t，J＝3.7，1H)，2.10-2.06(m，2H)，1.71-1.65(m，2H)，1.55-1.52(m，2H)，0.98(s，6H).
分析计算值C15H18O2C78.23，H7.88.测量值C68.68，H6.98.
MS[El，m/z]230[M]+.计算值C15H18O2230.131.
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮使步骤B的4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-苯甲酸(0.235克，1.02毫摩尔)与10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.205克，1.11毫摩尔)按实施例15步骤D的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，随后用石油醚重结晶，得到标题化合物(0.346克)，白色晶体，熔点为118℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.18-7.14(m，3H)，7.06(t，J＝7.3，1H)，6.94(d，J＝8.1，2H)，6.87(d，J＝7.7，1H)，6.81(t，J＝2.2，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，J＝3.1，1H)，5.29(t，J＝3.7，1H)，5.29-4.80(br，4H)，2.05-2.01(m，2H)，1.65-1.62(m，2H)，1.49-1.46(m，2H)，0.87(s，6H).
分析计算值C27H28N2OC81.78，H7.12，N7.06.
测量值C81.52，H7.07，N6.99.
MS[El，m/z]396[M]+.计算值C27H28N2O396.220.
实施例18(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-苯基]-甲酮步骤A.4-(3，4-二氢萘-1-基)-苯甲酸乙酯使实施例15步骤A的4-(三正丁基甲锡烷基)-苯甲酸乙酯(2.58克，5.88毫摩尔)和3，4-二氢萘-1-基三氟甲烷磺酸酯(1.80克，6.47毫摩尔)按实施例15步骤B的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用0-10％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱进行纯化，随后用戊烷重结晶(-20℃)，得到标题化合物(1.53克))，微黄色晶体，熔点为81℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.07-8.04(m，2H)，7.44-7.41(m，2H)，7.22-7.20(m，1H)，7.17(dt，J＝1.3，7.0，1H)，7.11(dt，J＝1.8，7.4，1H)，6.95(dd，J＝1.1，7.5，1H)，6.15(t，J＝4.6，1H)，4.40(q，J＝7.1，2H)，2.86(t，J＝8.0，2H)，2.46-2.41(m，2H)，1.41(t，J＝7.0，3H).
分析计算值C19H18O2+0.17H2OC81.09，H6.57.
测量值C81.08，H6.63.
MS[El，m/z]278[M]+.计算值C19H18O2278.131.
步骤B.4-(3，4-二氢萘-1-基)-苯甲酸按实施例15步骤C中的方式把步骤A的4-(3，4-二氢萘-1-基)苯甲酸乙酯(0.700克，2.51毫摩尔)皂化，得到标题化合物(0.392克)，白色晶体。
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-苯基]-甲酮将步骤B的4-(3，4-二氢萘-1-基)(0.280克，1.12毫摩尔)和10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.227克，1.23毫摩尔)按实施例15步骤D的方式反应，用石油醚重结晶得到标题化合物(0.238克)，白色晶体，熔点为166℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.46(dd，J＝1，1.7.2，1H)，7.29(d，J＝8.1，2H)，7.217.06(m，7H)，6.95(d，J＝7.2，1H)，6.82(t，J＝2.1，1H)，6.68(d，J＝7.5，1H)，6.05(t，J＝4.6，1H)，5.96(s，1H)，5.92(t，J＝2.9，1H)，5.40-4.75(br，4H)，2.74(t，J＝7.9，2H)，2.33-2.28(m，2H).
分析计算值C29H24N2O+0.20H2OC82.91，H5.85，N6.67.
测量值C82.97，H5.95，N6.78.
MS[(+)-APCI，m/z]417.0[M+H]+.计算值C29H25N2O417.1968.
实施例19(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(2，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮步骤A.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-溴-苯基)-甲酮将10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(8.83克，47.9毫摩尔)和4-溴代苯甲酰氯(10.0克，45.6毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(240毫升)中，随后在30分钟内逐滴加入N，N-二异丙基乙基胺(8.74毫升，50.2毫摩尔)。在室温下搅拌4小时之后，将反应混合物用1N盐酸、1N氢氧化钠洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(15.4克)，白色晶体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.46-7.41(m，3H)，7.22-7.15(m，3H)，7.09(t，J＝7.5，1H)，6.91(d，J＝7.2，1H)，6.81(dd，J＝2.0，2.4，1H)，5.95(s，1H)，5.91(dd，J＝2.8，3.5，1H)，5.45-4.65(br，4H).
分析计算值C19H15BrN2OC62.14，H4.12，N7.63.
测量值C62.08，H3.99，N7.57.
MS[(+)-ESI，m/z]367.0[M+H]+.计算值C19H16BrN2O367.0448.
步骤B.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮将步骤A的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-溴苯基)甲酮(2.00克，5.45毫摩尔)和双(频那醇合)二硼(1.52克，6.0毫摩尔)按实施例1步骤E的方式反应，用水处理并浓缩之后，将残余物通过与乙醚一起研磨而纯化，得到标题化合物(1.65克)，浅棕色固体，熔点为214-217℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.48(d，J＝7.7，2H)，7.44(dd，J＝1.3，7.7，1H)，7.26(d，J＝7.9，2H)，7.15(t，J＝7.5，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.89(br，1H)，6.81(t，J＝2.4，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，J＝3.1，1H)，5.40-4.75(br，4H)，1.25(s，12H).
分析计算值C25H27BN2O3+0.12C4H8O2C72.03，H6.63，N6.59.
测量值C71.03，H6.44，N6.54.
MS[(+)-ESI，m/z]415.1[M+H]+.计算值C25H28BN2O3415.2198.
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(2，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮将步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.300克，0.746毫摩尔)和2，6-二甲基-环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.255克，0.821毫摩尔)按实施例1步骤F中描述的方法反应。粗产物通过硅胶快速色谱法用30％-60％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱而纯化，随后用石油醚重结晶(-20℃)，得到标题化合物，白色晶体，熔点为153-154℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.44(dd，J＝1.3，7.5，1H)，7.19(d，J＝8.4，2H)，7.14(dt，J＝1.1，7.5，1H)，7.02(t，J＝7.7，1H)，6.90-6.85(m，3H)，6.81(dd，J＝2.0，2.6，1H)，5.95(m，1H)，5.91(dd，J＝2.6，3.5，1H)，5.40-4.80(br，4H)，2.41-2.36(m，1H)，2.031.90(m，2H)，1.76-1.69(m，1H)，1.64-1.52(m，2H)，1.44-1.38(m，1H)，1.33(s，3H)，0.61(d，J＝7.0，3H).
分析计算值C27H28N2O+0.30C6H14+0.05C4H10OC81.10，H7.62，N6.57.
测量值C80.94，H7.76，N6.32.
MS[(+)-APCI，m/z]397.2[M+H]+.计算值C27H29N2O397.2281.
实施例20(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6-叔丁基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮步骤A.4-(6-叔丁基-环己-1-烯-1-基)-苯甲酸乙酯按实施例15步骤B中描述的方法使实施例15步骤A的4-(三正丁基甲锡烷基)-苯甲酸乙酯(2.00克，4.55毫摩尔)和6-叔丁基-环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯(1.43克，5.01毫摩尔)反应，通过在硅胶快速柱色谱上用0-10％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱进行纯化，随后用甲醇重结晶(0℃)，得到标题化合物(0.870克)，白色晶体，熔点为50℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.94(d，J＝8.1，2H)，7.30(d，J＝8.3，2H)，5.90(t，J＝4.2，1H)，4.36(q，J＝7.2，2H)，2.69-2.66(m，1H)，2.20-2.15(m，2H)，1.99-1.93(m，1H)，1.86-1.66(m，2H)，1.61-1.52(m，1H)，1.39(t，J＝7.2，3H)，0.75(s，9H).
分析计算值C19H26O2C79.68，H9.15.
测量值C79.86，H9.46.
MS[EI，m/z]286[M]+.计算值C19H26O2286.193.
步骤B.4-(6-叔丁基-环己-1-烯-1-基)-苯甲酸按实施例15步骤C中的方式把步骤A的4-(6-叔丁基-环己-1-烯-1-基)苯甲酸乙酯(0.300克，1.05毫摩尔)皂化，分离得到标题化合物(0.272克)，用乙醚/石油醚重结晶得白色晶体，熔点为197℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.73(s，1H)，7.85-7.82(m，2H)，7.37-7.34(m，2H)，5.88(t，J＝4.0，1H)，2.73-2.71(m，1H)，2.23-2.05(m，2H)，1.94-1.87(m，1H)，1.79-1.60(m，2H)，1.55-1.46(m，1H)，0.72(s，9H).
分析计算值C17H22O2C79.03，H8.58.
测量值C78.90，H8.68.
MS[El，m/z]258[M]+.计算值C17H22O2258.162.
步骤C.(10，11-5H-二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6-叔丁基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮按实施例15步骤D的方式使步骤B的4-(6-叔丁基-环己-1-烯-1-基)-苯甲酸(0.109克，0.422毫摩尔)与10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.085克，0.464毫摩尔)反应，用石油醚重结晶得到标题化合物(0.152克)，白色晶体，熔点为142℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.43(dd，J＝1.1，7.5，1H)，7.16-7.06(m，5H)，6.98(t，J＝7.4，1H)，6.84-6.80(m，2H)，5.94(s，1H)，5.90(dd，J＝2.7，3.4，1H)，5.73(t，J＝4.0，1H)，5.35-4.80(br，4H)，2.57-2.53(m，1H)，2.16-1.98(m，2H)，1.87-1.80(m，1H)，1.73-1.52(m，2H)，1.50-1.41(m，1H)，0.61(s，9H).
分析计算值C29H32N2O+0.50H2OC80.33，H7.67，N6.46.
测量值C80.64，H7.58，N6.53.
MS[El，m/z]424[M]+.计算值C29H32N2O424.252.
实施例21(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基-苯基)-甲酮步骤A.4-双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基-苯甲酸乙酯按实施例15步骤B的方式使实施例15步骤A的4-(三正丁基甲锡烷基)-苯甲酸乙酯(1.82克，4.1 5毫摩尔)和双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基三氟甲烷磺酸酯(1.17克，4.57毫摩尔)反应，通过在硅胶快速柱色谱上用0-10％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱进行纯化，得到标题化合物粗产物，黄色油状物。
步骤B.4-双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基-苯甲酸按实施例15步骤C的方式将步骤A的4-双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基苯甲酸乙酯皂化，用石油醚重结晶得到0.642克标题化合物，白色晶体，熔点为180-181℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.80(br，1H)，7.86(d，J＝7.3，2H)，7.48(d，J＝7.6，2H)，5.93(t，J＝3.7，1H)，2.89(br，1H)，2.53-2.45(m，1H)，2.37(br，1H)，2.01(dd，J＝3.6，9.5，1H)，1.92-1.79(m，3H)，1.66-1.58(m，2H)，1.47-1.40(m，1H).
分析计算值C15H16O2C78.92，H7.06.
测量值C79.01，H7.09.
MS[(-)-APCI，m/z]227.1[M-H]-.计算值C15H15O2227.1072.
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基-苯基]-甲酮使步骤B的4-双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基-苯甲酸(0.270克，1.18毫摩尔)和10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.240，1.30毫摩尔)按实施例15步骤D的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，随后用石油醚重结晶得到标题化合物(0.401克)，白色晶体，熔点为157℃。
1HNMR(DMS-d6，400MHz)δ7.46(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.24-7.15(m，5H)，7.10(dt，J＝1.5，7.6，1H)，6.92-6.88(m，1H)，6.81(t，J＝2.3，1H)，5.94(s，1H)，5.92(t，J＝3.7，1H)，5.79(t，J＝3.5，1H)，5.35-4.75(br，4H)，2.78(br，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.36-2.30(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.88-1.70(m，2H)，1.61-1.53(m，2H)，1.48-1.36(m，1H)，1.24-1.18(m，1H).
分析计算值C27H26N2OC82.20，H6.64，N7.10.
测量值C81.84，H6.81，N6.97.
MS[(+)-ESI，m/z]394.9[M+H]+.计算值C27H27N2O395.2148.
实施例22(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-苯基]-甲酮步骤A.4-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-苯甲酸乙酯按实施例15步骤B的方式使实施例15步骤A的4-(三正丁基甲锡烷基)-苯甲酸乙酯(1.45克，3.30毫摩尔)和6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基三氟甲烷磺酸酯(0.981克，3.63毫摩尔)反应，通过在硅胶快速柱色谱上用0-5％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱进行纯化，得到标题化合物的粗产物，黄色油状物。
步骤B.4-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-苯甲酸按实施例15步骤C的方式将步骤A的4-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-苯甲酸乙酯皂化。用乙醚和石油醚的混合物重结晶，得到标题化合物(0.300克)，作为白色晶体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.80(br，1H)，7.87-7.82(m，2H)，7.43-7.40(m，2H)，6.07(br，1H)，2.71(t，J＝4.8，1H)，2.62(t，J＝7.7，1H)，2.43(t，J＝3.1，1H)，2.37(t，J＝3.0，1H)，2.15(m，2H)，1.35(s，3H)，0.82(s，3H).
MS[(-)-APCI，m/z]241.1[M-H]-.计算值C16H17O2241.1232.
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)苯基]-甲酮使步骤B的4-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基-苯甲酸(0.160克，0.66毫摩尔)和10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.134克，0.726毫摩尔)按实施例15步骤D的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，随后用石油醚重结晶得到标题化合物(0.200克)，白色晶体，熔点为118-119℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.48(m，1H)，7.22-7.01(m，6H)，6.93-6.87(m，1H)，6.81(t，J＝2.4，1H)，5.93-5.90(m，3H)，5.30-4.80(br，4H)，2.61(dt，J＝1.3，5.5，1H)，2.46-2.41(m，2H)，2.37(t，J＝3.1，1H)，2.32(t，J＝3.0，1H)，2.13-2.10(m，1H)，1.31(s，3H)，0.77(s，3H).
分析计算值C28H28N2O+0.25H2OC81.42，H6.95，N6.78.
测量值C81.25，H6.99，N6.91.
MS[(+)-ESI，m/z]409.1[M+H]+.计算值C28H29N2O409.2282.
实施例23(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-(3，3，5，5-四甲基-环己-1-烯-1-基)苯基]-甲酮将实施例19步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.250克，0.62毫摩尔)和3，3，5，5-四甲基-环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.212克，0.74毫摩尔)按实施例1步骤F的方法反应。通过在硅胶快速色谱法用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，随后用石油醚重结晶得到标题化合物(0.080克)，白色晶体，熔点为142-143℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47(d，J＝7.3，1H)，7.25-7.20(m，4H)，7.18(t，J＝7.3，1H)，7.11(t，J＝7.5，1H)，6.91(d，J＝7.3，1H)，6.81(t，J＝1.9，1H)，5.94(s，1H)，5.91(dt，J＝0.6，3.5，1H)，5.84(s，1H)，5.36-4.80(br，4H)，2.02(s，2H)，1.33(s，2H)，1.02(s，6H)，0.94(s，6H).
分析计算值C29H32N2OC82.04，H7.60，N6.60.
测量值C81.77，H7.72，N6.47.
MS[(+)-ESI，m/z]425.5[M+H]+.计算值C29H33N2O425.2598.
实施例243-[4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯基]-环己-2-烯-1-酮将实施例19步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.500克，1.24毫摩尔)和3-氧代环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.332克，1.36毫摩尔)按实施例1步骤F的方法反应。通过硅胶快速色谱法用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，随后用乙醚和石油醚的混合物重结晶，得到标题化合物(0.320克)，淡黄色晶体，熔点为205-207℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.51(d，J＝8.4，2H)，7.46(dd，J＝1.3，7.5，1H)，7.32(d，J＝8.2，2H)，7.16(dt，J＝1.1，7.5，1H)，7.08(t，J＝7.5，1H)，6.93(d，J＝7.3，1H)，6.82(dd，J＝2.0，2.6，1H)，6.29(s，1H)，5.95(s，1H)，5.91(dd，J＝2.7，3.4，1H)，5.404.70(br，4H)，2.67(t，J＝5.5，2H)，2.33(t，J＝6.7，2H)，1.98(p，J＝6.4，2H).
分析计算值C25H22N2O2+0.05C4H10OC77.76，H5.74，N7.25.
测量值C77.75，H5.80，N7.11.
MS[(+)-APCI，m/z]383.1[M+H]+.计算值C25H23N2O2383.1760.实施例25(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-羟基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮将实施例24的3-[4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯基]环己-2-烯酮(0.100克，0.261毫摩尔)和氯化铈(III)(0.064克，0.261毫摩尔)溶于甲醇(1.3毫升)中，随后加入固体硼氢化钠(0.010克，0.261毫摩尔)。氢气释放停止(大约5分钟)之后加入0.1N盐酸(50毫升)，用乙酸乙酯萃取所得混合物。萃取液经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。分离微黄色固体，将其溶于沸腾的乙醚中并过滤。通过加入戊烷而从滤液中将产物沉淀出来，把沉淀过滤，干燥，得到标题化合物(0.100克)，无定形白色固体。
1HNMR(DMSO-d6+D2O，400MHz)δ7.44(dd，J＝1.1，7.5，1H)，7.26-7.14(m，5H)，7.07(t，J＝7.5，1H)，6.88(d，J＝7.3，1H)，6.79(t，J＝2.2，1H)，6.03(m，1H)，5.93(s，1H)，5.90(t，J＝2.6，1H)，5.35-4.70(br，4H)，4.12(m，1H)，2.28-2.12(m，2H)，1.78-1.72(m，2H)，1.55-1.48(m，1H)，1.41-1.35(m，1H).
分析计算值C25H24N2O2+0.20H2OC77.37，H6.34，N7.22.
测量值C77.26，H6.34，N6.88.
MS[(+)-APCI，m/z]385.1[M+H]+.计算值C25H25N2O2385.1917.
实施例263-[4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯基]2-甲基-环己-2-烯-1-酮将实施例19步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.350克，0.87毫摩尔)和3-氧代-2-甲基-环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.248克，0.96毫摩尔)按实施例1步骤F的方法反应。通过硅胶快速色谱法用20-50％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱而纯化，得到黄色油状物。将这样分离的油状物溶于沸腾的乙醚中并通过加入石油醚将产物沉淀出来。把沉淀过滤并干燥，得到标题化合物(0.297克)，白色固体，熔点为95-97℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(d，J＝7.5，1H)，7.30(d，J＝8.1，2H)，7.19-7.12(m，3H)，7.07(t，J＝7.4，1H)，6.91(d，J＝6.8，1H)，6.82(t，J＝2.0，1H)，5.95(s，1H)，5.91(t，J＝3.4，1H)，5.40-4.80(br，4H)，2.52-2.49(m，2H)，2.38(t，J＝6.8，2H)，1.95(p，J＝6.6，2H)，1.47(s，3H).
分析计算值C26H24N2O2+0.30H2OC77.70，H6.17，N6.97.
测量值C77.67，H6.45，N6.76.
MS[(+)-ESI，m/z]397.0[M+H]+.计算值C26H25N2O2397.1918.
实施例27(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮使实施例26的3-[4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯基]-2-甲基-环己-2-烯酮(0.330克，0.83毫摩尔)按实施例25的方式反应，得到标题化合物(0.320克)，白色固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，J＝1.3，7.5，1H)，7.20(d，J＝8.4，2H)，7.16(dt，J＝1.1，7.5，1H)，7.07(t，J＝7.0，1H)，6.96(d，J＝8.1，2H)，6.89(d，J＝7.7，1H)，6.81(dd，J＝2.0，2.6，1H)，5.94(s，1H)，5.91(dd，J＝2.6，3.5，1H)，5.40-4.80(br，4H)，4.67(br，1H)，3.86(s，1H)，2.10-1.98(m，2H)，1.74-1.58(m，3H)，1.55-1.49(m，1H)，1.46(s，3H).
分析计算值C26H26N2O2+0.10C4H10OC76.93，H6.46，N6.90.
测量值C76.57，H6.79，N6.66.
MS[(+)-ESI，m/z]399.1[M+H]+.计算值C26H27N2O2399.2078.
实施例28(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯基)-甲酮步骤A.3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯使4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(5.00克，21.8毫摩尔)和双(频那醇合)二硼(6.09克，24.0毫摩尔)按实施例7步骤A的方式反应，用戊烷重结晶(-20℃)，得到标题化合物(5.59克)，熔点为53-54℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.83-7.81(m，1H)，7.80-7.79(m，2H)，3.91(s，3H)，2.57(s，3H)，1.36(s，12H).
分析计算值C15H21BO4C65.24，H7.67.
测量值C65.67，H7.54.
MS[(+)-ESI，m/z]294.0[M+NH4]+。计算值C15H25BNO4294.191.
步骤B.4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酸甲酯使步骤A的3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(5.00，18.1毫摩尔)和环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(4.58克，19.9毫摩尔)按实施例1步骤F的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用10％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，得到标题化合物(3.97克)，清澈的油状物。
步骤C.4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酸按实施例15步骤C中的方式把步骤B的4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.834克，3.62毫摩尔)皂化，用石油醚重结晶得到标题化合物(0.550克)，白色晶体，熔点为173-175℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.72(br，1H)，7.74(s，1H)，7.68(dd，J＝1.8，7.9，1H)，7.13(d，J＝7.9，1H)，5.54(m，1H)，2.27(s，3H)，2.14-2.11(m，4H)，1.72-1.61(m，4H).
分析计算值C14H16O2+0.10H2OC77.11，H7.49.
测量值C77.06，H7.44.
MS[El，m/z]216[M]+.计算值C14H16O2216.115.
步骤D.10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯基)-甲酮按实施例15步骤D的方式使步骤C的4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酸(0.360克，1.66毫摩尔)与110，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.337克，1.83毫摩尔)反应，通过在硅胶快速柱色谱上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，随后用1∶1的乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到标题化合物(0.510克)，白色晶体，熔点为182-183℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.21-7.10(m，3H)，6.93(d，J＝8.3，2H)，6.83(d，J＝7.7，1H)，6.81(t，J＝2.3，1H)，5.93-5.91(m，2H)，5.43(m，1H)，5.26(bs，2H)，5.20-4.80(br，2H)，2.11(s，3H)，2.09-2.05(m，4H)，1.67-1.56(m，4H).
分析计算值C26H26N2O+0.15H2OC81.07，H6.88，N7.27.
测量值C81.03，H6.86，N7.24.
MS[(+)-ESI，m/z]383[M+H]+.计算值C26H27N2O383.2128.
实施例29(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4-]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(6-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮将实施例2步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.428克，1.00毫摩尔)和6-甲基-环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.269克，1.10毫摩尔)按实施例2步骤C的方法反应。通过硅胶快速色谱法用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，随后用石油醚重结晶得到标题化合物(0.350克)，白色晶体，熔点为132-133℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，J＝1.3，7.5，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.08(t，J＝7.5，1H)，6.91(t，J＝7.9，2H)，6.81-6.78(m，2H)，5.93(m，1H)，5.91(t，J＝3.1，1H)，5.36(m，1H)，5.35-4.80(br，4H)，2.40-2.37(m，1H)，2.09(s，3H)，2.07-2.03(m，2H)，1.82-1.77(m，1H)，1.68-1.62(m，1H)，1.55-1.51(m，1H)，1.40-1.35(m，1H)，0.63(d，J＝7.0，3H).
分析计算值C27H28N2O+0.05C4H8O2C81.48，H7.14，N6.99.
测量值C81.26，H7.16，N6.86.
MS[(+)-APCl，m/z]397.0[M+H]+.计算值C27H29N2O397.2281.
实施例30(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基)-甲酮步骤A-4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-3甲基-苯甲酸甲酯使实施例28步骤A的3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯甲酸甲酯(0.300，1.09毫摩尔)和6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.338克，1.31毫摩尔)按实施例1步骤F的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用5％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，得到标题化合物(0.157克)，清澈的油状物。
步骤B.4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-3甲基-苯甲酸按实施例15步骤C的方式将步骤A的4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-3甲基-苯甲酸甲酯(0.157克，0.608毫摩尔)皂化。用石油醚重结晶得到标题化合物(0.130克)，白色晶体。
1HNMR(CDC13，300MHz)δ11.60(br，1H)，7.94-7.80(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，5.33(m，1H)，2.30(s，3H)，2.18-2.05(m，2H)，1.80-1.59(m，4H)，0.94(br，6H).
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮使步骤B的4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酸(0.078克，0.319毫摩尔)和10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.065克，0.351毫摩尔)按实施例15步骤D的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，随后用石油醚重结晶得到标题化合物(0.0670克)，白色晶体，熔点为131℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.17-7.14(m，2H)，7.06(t，J＝7.4，1H)，6.90-6.87(m，2H)，6.81(t，J＝2.4，1H)，6.77(d，J＝7.9，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，J＝3.1，1H)，5.27(br，2H)，5.18(t，J＝3.7，1H)，2.07(s，3H)，2.06-2.01(m，2H)，1.67-1.63(m，2H)，1.53-1.50(m，2H)，0.80(br，6H).
分析计算值C28H30N2OC81.91，H7.37，N6.82.
测量值C81.48，H7.32，N6.71.
MS[(+)-ESI，m/z]411.3[M+H]+.计算值C28H31N2O411.2438.
实施例31(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮步骤A.4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基苯甲酸甲酯使实施例28步骤A的3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯甲酸甲酯(5.00，18.1毫摩尔)和3，4-二氢萘-1-基的三氟甲烷磺酸酯(5.54克，19.9毫摩尔)按实施例1步骤F的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用10％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，得到标题化合物(4.90克)，淡黄色油状物。
步骤B.4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基苯甲酸按实施例15步骤C中的方式把步骤A的4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(2.50克，8.98毫摩尔)皂化，得到标题化合物(2.33克)，淡黄色固体，熔点为173℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.82(br，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，7.14(dt，J＝1.3，7.5，1H)，7.05(dt，J＝1.3，7.5，1H)，6.42(d，J＝6.8，1H)，5.96(t，J＝4.5，1H)，2.83(t，J＝8.0，2H)，2.41-2.35(m，2H)，2.07(s，3H).
分析计算值C18H16O2C80.69，H6.17.
测量值C80.66，H6.28.
MS[(-)-APCl，m/z]263.2[M-H]-.计算值C18H15O2263.1072.
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮使步骤B的4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯甲酸(0.220克，0.832毫摩尔)和10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.169克，0.915毫摩尔)按实施例15步骤D的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用15％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，随后用石油醚重结晶得到标题化合物(0.307克)，白色晶体，熔点为108℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.46(d，J＝6.2，1H)，7.22-6.91(m，9H)，6.93(s，1H)，6.22(d，J＝7.7，1H)，5.95(s，1H)，5.92(t，J＝2.6，1H)，5.84(t，J＝4.5，1H)，5.30(bs，4H)，2.77(t，J＝7.7，2H)，2.35-2.32(m，2H)，1.88(s，3H).
分析计算值C30H26N2O+0.16C6H14+0.30H2OC82.68，H6.46，N6.23.
测量值C82.47，H6.63，N6.05.
MS[(+)-APCl，m/z]431[M+H]+.计算值C30H27N2O431.2128.
实施例32(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮把实施例2步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.760克，1.89毫摩尔)，3，4-二氢萘1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.579克，2.08毫摩尔)以及二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.046克，0.0567毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(9.5毫升)中混合。加入2M的碳酸钠水溶液(4.73毫升，9.45毫摩尔)，将反应加热到60℃，反应3小时。冷却到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀释，用水和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，残余物通过快速柱色谱纯化(二氧化硅，用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱)。用石油醚重结晶得到标题化合物(0.740克)，白色晶体，和实施例31中的物质一致。
实施例33(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(2，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮将实施例2步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.500克，1.17毫摩尔)和2，6-二甲基-环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.401克，1.29毫摩尔)按实施例2步骤C的方法反应。通过硅胶快速色谱法用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，随后用石油醚重结晶(-20℃)，得到标题化合物，白色晶体，熔点为133-135℃。
1HNMR(DMS0-d6，400MHz)δ7.44(d，J＝7.5，2H)，7.17-7.13(m，3H)，7.09(s，1H)，7.03(q，J＝7.5，2H)，6.97(d，J＝7.5，1H)，6.91-6.85(m，3H)，6.81(t，J＝2.2，2H)，6.78(d，J＝7.7，1H)，6.63(d，J＝7.9，1H)，5.94(s，2H)，5.91(t，J＝2.5，2H)，5.35-4.80(br，8H)，2.30-2.27(m，1H)，2.13-2.09(m，1H)，2.03-1.89(m，10H)，1.78-1.54(m，6H)，1.421.36(m，2H)，1.19(s，3H)，1.15(s，3H)，0.69(s，3H)，0.60(s，3H)[该化合物在核磁共振时标上是非对映体的1∶1混合物]。
分析计算值C28H30N2O+0.10C4H10OC80.46，H7.24，N6.70.
测量值C80.26，H7.24，N6.70.
MS[(+)-APCI，mlz]411.2[M+H]+.计算值C28H31N2O411.2438.
实施例34(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6-叔丁基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮步骤A.4-(6-叔丁基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯使实施例28步骤A的3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(1.00克，3.62毫摩尔)和6-叔丁基-环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(1.24克，4.34毫摩尔)按实施例1步骤F的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用0-5％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱进行纯化，得到标题化合物(0.880克)，淡黄色油状物。
步骤B.4-(6-叔丁基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯甲酸按实施例15步骤C的方式将步骤A的4-(6-叔丁基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(0.880克，3.07毫摩尔)皂化，得到标题化合物(0.580克)，白色固体，熔点为152℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.72(br，1H)，7.70(s，1H)，7.67(dd，J＝1.7，8.0，1H)，7.19(d，J＝7.9，1H)，5.69(t，J＝3.9，1H)，2.53(m，1H)，2.33(s，3H)，2.11(m，2H)，1.79-1.73(m，3H)，1.54-1.48(m，1H)，0.71(s，9H).
分析计算值C18H24O2+0.20H2OC78.34，H8.91.
测量值C78.13，H8.63.
MS[El，m/z]272[M]+.计算值C18H24O2272.178.
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-(6-叔丁基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮使步骤B的4-(6-叔丁基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酸(0.104克，0.382毫摩尔)和10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.077克，0.420毫摩尔)按实施例15步骤D的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，随后用戊烷重结晶得到标题化合物(0.160克)，白色晶体，熔点为127-129℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.43(dd，J＝1.1，7.5，1H)，7.13(t，J＝7.3，1H)，7.07(s，1H)，6.98(t，J＝7.5，1H)，6.93-6.80(m，4H)，5.93(s，1H)，5.91(t，J＝3.1，1H)，5.57(t，J＝3.5，1H)，5.34-4.70(br，4H)，2.38(m，1H)，2.14(s，3H)，2.06-2.04(m，2H)，1.74-1.66(m，3H)，1.49-1.43(m，1H)，0.60(s，9H).
分析计算值C30H34N2O+0.15H2OC81.65，H7.83，N6.35.
测量值C81.61，H7.83，N6.32.
MS[(+)-ES]，m/z]439.2[M+H]+.计算值C30H35N2O439.2748.
实施例35(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基-3-甲基-苯基)-甲酮步骤A.4-(双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯使实施例28步骤A的3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(0.300克，1.09毫摩尔)和双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基的三氟甲烷磺酸酯(0.336克，1.32毫摩尔)按实施例1步骤F的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用5％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，得到标题化合物(0.161克)，淡黄油状物。
步骤B.4-(双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基)-3-甲基-苯甲酸按实施例15步骤C的方式将步骤A的4-(双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(0.157克，0.608毫摩尔)皂化，用石油醚重结晶得到标题化合物(0.130克)，白色固体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ11.78(br，1H)，7.92-7.84(m，2H)，7.20-7.14(m，1H)，5.30(br，1H)，2.60-2.28(m，6H)，2.03-1.50(m，7H).
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(双环[3.2.1]辛-2烯-2-基)-3-甲基苯基]-甲酮使步骤B的4-(双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基)-3-甲基-苯甲酸(0.132克，0.545毫摩尔)和10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.111克，0.6毫摩尔)按实施例15步骤D的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，随后用1∶1的乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到标题化合物(0.152克)，白色晶体，熔点为168-169℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.21-7.11(m，3H)，6.95(d，J＝7.5，2H)，6.83(d，J＝7.9，1H)，6.80(t，J＝2.2，1H)，5.94-5.91(m，2H)，5.27(br，2H)，5.14(m，1H)，2.45-2.32(m，3H)，2.12(s，3H)，1.92-1.44(m，7H)[4个苯并二氮杂质子中有两个由于峰太宽而未观察到].
分析计算值C28H28N2O+0.15H2OC81.78，H6.94，N6.81.
测量值C81.77，H6.82，N6.75.
MS[(+)-ESI，m/z]409.3[M+H]+，817.4[2M+H]+.
计算值C28H29N2O409.2278.
实施例36(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-3-甲基-苯基)-甲酮步骤A.4-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-3-甲基苯甲酸甲酯使实施例28步骤A的3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(1.00克，3.62毫摩尔)和6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基的三氟甲烷磺酸酯(1.17克，4.34毫摩尔)按实施例1步骤F的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用0-5％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱进行纯化，得到标题化合物(0.680克)，淡黄色油状物。
步骤B.4-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-3-甲基苯甲酸按实施例15步骤C的方式将步骤A的4-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(0.680克，2.52毫摩尔)皂化。用石油醚重结晶得到标题化合物(0.440克)，白色固体，熔点为139-140℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.76(br，1H)，7.72(s，1H)，7.70(dd，J＝1.5，8.0，1H)，7.09(d，J＝7.7，1H)，5.58(m，1H)，2.58-2.46(m，2H)，2.42(t，J＝3.1，1H)，2.37(t，J＝2.9，1H)，2.31(dt，J＝1.5，5.5，1H)，2.26(s，3H)，2.17-2.14(m，1H)，1.30(s，3H)，0.96(s，3H).
分析计算值C17H20O2+0.15H2OC78.82，H7.90.
测量值C78.69，H7.71.
MS[(-)-APCI，m/z]255.2[M-H]-.计算值C17H19O2255.1382.
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-3-甲基苯基]-甲酮使步骤B的4-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-3-甲基-苯甲酸(0.360克，1.40毫摩尔)和10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.284克，1.54毫摩尔)按实施例15步骤D的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，随后用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(0.510克)，白色晶体，熔点为187℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47(dd，J＝1.3，7.5，1H)，7.20(t，J＝7.5，1H)，7.157.12(m，2H)，6.98-6.94(m，2H)，6.81-6.79(m，2H)，5.93-5.91(m，2H)，5.46(s，1H)，5.35-4.70(br，4H)，2.49-2.35(m，4H)，2.21(t，J＝5.5，1H)，2.10(s，4H)，1.27(s，3H)，0.90(s，3H).
分析计算值C29H30N2O+0.15H2OC81.90，H7.18，N6.59.
测量值C81.83，H7.22，N6.53.
MS[(+)-ESI，m/z]423.2[M+H]+.计算值C29H31N2O423.2438.
实施例37(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮步骤A.3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基-环己-1-烯-1-基)-苯甲酸甲酯使实施例28步骤A的3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(0.500克，1.81毫摩尔)和3，3，5，5-四甲基-环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.621克，2.17毫摩尔)按实施例1步骤F中描述的方法反应，通过在硅胶快速柱色谱上用0-5％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱进行纯化，得到标题化合物(0.390克)，淡黄色油状物。
步骤B.3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基-环己-1-烯-1-基)-苯甲酸把步骤A的3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基-环己-1-烯-1-基)-苯甲酸甲酯(0.390克，1.36毫摩尔)按实施例15步骤C的方式皂化。用石油醚重结晶得到标题化合物(0.310克)，白色固体，熔点为118-120℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.75(br，1H)，7.74(s，1H)，7.69(dd，J＝1.5，7.9，1H)，7.10(d，J＝7.9，1H)，5.31(s，1H)，2.28(s，3H)，1.93(d，J＝1.1，2H)，1.39(s，2H)，1.06(s，6H)，1.02(s，6H).
分析计算值C18H24O2+0.15H2OC78.59，H8.90.
测量值C78.66，H8.96.
MS[(-)-ESI，m/z]271.1[M-H]-.计算值C18H23O2271.1702.
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮使步骤B的3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基-环己-1-烯-1-基)-苯甲酸(0.100克，0.349毫摩尔)和10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.071克，0.384毫摩尔)按实施例15步骤D的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，随后用石油醚重结晶得到标题化合物(0.123克)，白色晶体，熔点为158℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.21-7.11(m，3H)，6.966.93(m，2H)，6.81-6.79(m，2H)，5.93-5.90(m，2H)，5.27(br，2H)，5.19(s，1H)，2.12(s，3H)，1.83(s，2H)，1.34(s，2H)，1.01(s，6H)，0.97(s，6H)[4个苯并二氮杂质子中有两个由于峰太宽而未观察到].
分析计算值C30H34N2O+0.20H2OC81.48，H7.84，N6.33.
测量值C81.60，H7.86，N6.22.
MS[(+)-APCI，m/z]429.3[M+H]+.计算值C30H35N2O429.2748.
实施例38(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-环己-1-烯-1-基]-3-甲基-苯基}-甲酮步骤A-4-[2-(3-甲氧基苯基)-环己-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸甲酯使实施例28步骤A的3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(0.300克，1.09毫摩尔)和2-(3-甲氧基苯基)-环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.441克，1.31毫摩尔)按实施例1步骤F的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用0-5％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱进行纯化，得到标题化合物(0.196克)，淡黄色油状物。
步骤B.4-[2-(3-甲氧基苯基)-环己-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸将步骤A的4-[2-(3-甲氧基苯基)-环己-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸甲酯(0.196克，0.58毫摩尔)按实施例15步骤C的方式皂化。用石油醚重结晶得到标题化合物(0.066克)，白色固体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ11.80(br，1H)，7.79-7.72(m，2H)，7.15-7.00(m，3H)，6.62-6.55(m，2H)，3.55(s，3H)，2.42-2.25(m，4H)，2.13(s，3H)，1.90-1.75(m，4H).
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-{4-[2-(3-甲氧基苯基)环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基}-甲酮使步骤B的4-[2-(3-甲氧基苯基)-环己-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸(0.066克，0.205毫摩尔)和10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.041克，0.223毫摩尔)按实施例15步骤D的方式反应，通过在硅胶快速柱色谱上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，随后用石油醚/乙醚重结晶，得到标题化合物(0.063克)，白色晶体，熔点为91-94℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.42(d，J＝7.7，1H)，7.16-7.12(m，1H)，7.05-6.92(m，2H)，6.81-6.72(m，4H)，6.64-6.56(m，2H)，6.45(d，J＝7.9，1H)，6.38(d，J＝1.0，1H)，5.89(d，J＝1.2，2H)，5.30-4.60(br，4H)，3.51(s，3H)，2.31-2.08(m，4H)，1.91(s，3H)，1.77-1.51(m，4H).
分析计算值C33H32N2O2C81.12，H6.60，N5.73.
测量值C80.79，H6.99，N5.34.
MS[(+)-ESI，m/z]489.3[M+H]+.计算值C33H33N2O2489.2538.
实施例393-[4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-2-甲基-苯基]-环己-2-烯-1-酮将实施例2步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-1-基)-苯基]-甲酮(0.500克，1.1 7毫摩尔)和3-氧代环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.315克，1.29毫摩尔)按实施例1步骤F的方法反应。通过硅胶快速色谱法用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，随后用乙醚和石油醚的混合物重结晶，得到标题化合物(0.310克)，淡黄色晶体，熔点为176-177℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.25(s，1H)，7.19(dt，J＝1.1，7.5，1H)，7.12(t，J＝7.5，1H)，7.04-6.95(m，3H)，6.81(t，J＝2.3，1H)，5.94(s，1H)，5.91(dd，J＝2.6，3.5，1H)，5.72(s，1H)，5.35-4.75(br，4H)，2.47(t，J＝6.0，2H)，2.36(t，J＝6.7，2H)，2.03-1.97(m，2H)，2.16(s，3H).
分析计算值C26H24N2O2+0.05C4H10OC78.03，H6.04，N7.00.
测量值C77.82，H5.89，N6.94.
MS[(+)-APCI，m/z]397.1[M+H]+.计算值C26H25N2O2397.1917.
实施例40(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-羟基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮将实施例39的3-[4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-2-甲基-苯基]-环己-2-烯-1-酮(0.100克，0.252毫摩尔)按实施例25的方式反应。把粗产物溶于沸腾的乙醚中，过滤，并通过加入戊烷而使产物从滤液中沉淀出来，得到标题化合物(0.100克)，白色固体。
1HNMR(DMSO-d6+D20，400MHz)δ7.44(dd，J＝1.1，7.5，1H)，7.17(t，J＝7.5，1H)，7.12-7.08(m，2H)，6.94-6.92(m，2H)，6.84(d，J＝7.7，1H)，6.78(t，J＝2.3，1H)，5.91-5.89(m，2H)，5.35(m，1H)，5.30-4.65(br，4H)，4.09(m，1H)，2.09(s，3H)，2.06-1.91(m，2H)，1.75-1.72(m，2H)，1.54-1.42(m，2H).
分析计算值C26H26N2O2+0.20H2OC77.66，H6.62，N6.97.
测量值C77.67，H6.59，N6.63.
MS[(+)-APCl，m/z]399.1[M+H]+.计算值C26H27N2O2399.2074.
实施例41(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-((3R)-3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮将实施例5的外消旋(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮进行手性HPLC(ChiralpakAD，21.1×250毫米，50％的乙醇/己烷)。洗脱出的第一个峰表示正旋光，任意地指定为(R)构型。分离出的标题化合物为白色固体[α]D＝+34.30(c＝1.0，氯仿)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，J＝1.3，7.5，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.07(t，J＝7.3，1H)，6.95(t，J＝8.3，1H)，6.88(d，J＝7.7，1H)，6.81(t，J＝2.3，1H)，6.73(t，J＝8.1，1H)，5.93(s，1H)，5.91(t，J＝3.6，1H)，5.27(bs，2H)，5.25-4.80(br，2H)，3.90-3.84(m，1H)，1.99(d，J＝13.2，3H)，1.90(bs，2H)，1.75-1.59(m，3H)，1.54-1.49(m，1H)，1.24(s，3H)[OH质子未观察到].
分析计算值C27H28N2O2+0.50H2O+0.10C4H10OC75.60，H6.81，N6.53.
测量值C75.52，H6.92，N6.54.
MS[(+)-APCI，m/z]413.2[M+H]+.计算值C27H29N2O2413.2230.
实施例42(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-((3R)-3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮将(S)-(-)-CBS-硼杂噁唑烷(1.0M的四氢呋喃溶液，1.06毫升，1.06毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(53.1毫升，从钠/二苯甲酮羰游基中蒸馏得到)中。通过注射泵(1.6毫升/分钟)向该溶液中同时加入实施例4的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(2-甲基-3-氧代环己-1烯-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮(2.18克，5.31毫摩尔)的无水四氢呋喃(20毫升)溶液和硼烷-四氢呋喃(1.0M的四氢呋喃溶液，3.19毫升，3.19毫摩尔)，加入速率使得完成烯酮加入时，加入了大约2/3的硼烷四氢呋喃。硼烷-四氢呋喃加料结束时，将反应混合物用水(250毫升)稀释并用乙酸乙酯萃取。把合并的萃取液用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物物经硅胶快速柱色谱(二氧化硅，50％的乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到标题化合物(2.02克)，白色固体。分析HPLC(ChiralpakAD，4.6×250毫米，50％的乙醇in己烷，0.5毫升in分钟)表明对映异构过量为96.4％。
实施例43(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-((3S)-3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮将实施例5的外消旋(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮进行手性HPLC(ChiralpakAD，21.1×250毫米，50％的乙醇/己烷)。洗脱出的第二个峰表示负旋光，任意地指定为(S)构型。分离出的标题化合物为白色固体[α]D＝-36.69(c＝1.0，氯仿)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(d，J＝7.5，1H)，7.18(d，J＝7.3，1H)，7.15(s，1H)，7.07(t，J＝7.5，1H)，6.95(t，J＝8.3，1H)，6.89(d，J＝7.7，1H)，6.81(s，1H)，6.73(t，J＝7.9，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，J＝3.0，1H)，5.40-4.80(br，4H)，4.63(br，1H)，3.89-3.84(m，1H)，1.99(d，J＝13.2，3H)，1.90(br，2H)，1.74-1.59(m，3H)，1.53-1.50(m，1H)，1.24(s，3H).
分析计算值C27H28N2O2+0.50H2O+0.10C4H10OC75.60，H6.81，N6.53.
测量值C75.57，H7.00，N6.27.
LRMS[(+)-APCI，m/z]413.2[M+H]+.
计算值C27H29N2O2413.2230.
实施例4410-{4-[(3R)-3-甲氧基-2-甲基环己-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂将实施例41的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-((3R)-3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮(0.125克，0.303毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(3.0毫升)中，随后加入氢化钠(0.008克，0.333毫摩尔)。在氢气逸出停止(5分钟)之后，加入甲基碘(0.038毫升，0.606毫摩尔)并将反应搅拌30分钟。加入另外的氢化钠(0.008克，0.333毫摩尔)并继续搅拌过夜。用饱和氯化铵(50毫升)猝灭反应，用乙酸乙酯)萃取。合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物通过在快速柱色谱上用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，随后用石油醚重结晶得到标题化合物(0.120克)，白色晶体，熔点为127-128℃；[a]D＝+45.65(c＝1.0，氯仿)。单晶X-射线晶体衍射法表明其绝对构型为(R)-异构体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(dd，J＝1.3，7.5，1H)，7.19-7.15(m，2H)，7.07(t，J＝7.5，1H)，6.96(t，J＝6.6，1H)，6.89(d，J＝7.7，1H)，6.81(t，J＝2.2，1H)，6.73(dd，J＝3.3，7.7，1H)，5.93(m，1H)，5.91(dd，J＝2.6，3.5，1H)，5.27(br，2H)，5.25-4.80(br，2H)，3.59-3.54(m，1H)，3.26(s，3H)，1.98(s，3H)，1.95-1.90(m，2H)，1.87-1.80(m，1H)，1.66-1.51(m，3H)，1.23(s，3H).
分析计算值C28H30N2O2C78.84，H7.09，N6.57.
测量值C78.61，H7.18，N6.52.
MS[(+)-ESI，m/z]427.1[M+H]+.计算值C28H31N2O2427.2387.
实施例45[4-(3-氨基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮步骤A.[4-(3-叠氮基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮将实施例5的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮(0.310克，0.750毫摩尔)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.123毫升，0.825毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(7.5毫升)中，随后滴加二苯基磷叠氮化物(0.178毫升，0.825毫摩尔)。在室温下搅拌24小时后，加入另外的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.224毫升，1.50毫摩尔)和二苯基磷叠氮化物(0.356毫升，1.65毫摩尔)，并将反应加热回流1小时。把反应混合物冷却，用乙酸乙酯(75毫升)稀释，并用水，1N盐酸，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机相液经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物物在硅胶快速柱色谱上通过用25％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到标题化合物(0.310克)，清澈的油状物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.48-7.42(m，1H)，7.20-7.15(m，2H)，7.07(t，J＝7.3，1H)，6.99(t，J＝8.3，1H)，6.89(d，J＝7.5，1H)，6.81(t，J＝2.3，1H)，6.77-6.74(m，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，J＝2.3，1H)，5.35-4.85(br，4H)，3.97-3.87(m，1H)，2.04-1.97(m，5H)，1.90-1.83(m，2H)，1.70-1.62(m，2H)，1.32-1.28(m，3H).
MS[(+)-APCI，m/z]438.2[M+H]+.计算值C27H28N5O438.2278.
步骤B.[4-(3-氨基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮将步骤A的[4-(3-叠氮基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮(0.290克，0.663毫摩尔)溶于7毫升10∶1的四氢呋喃/水混合物中。加入负载于聚合物上的三苯基膦(0.287克，大约0.862毫摩尔)，并把反应在室温下搅拌过夜。混合物过滤和浓缩，残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶柱，用3％的氢氧化铵和20％的甲醇/氯仿洗脱)。分离得到黄色油，其与1∶1的乙醚/石油醚研磨时得到标题化合物(0.100克)，白色固体。
1HNMR(DMSO-d6+D2O，400MHz)δ7.42(d，J＝7.3，1H)，7.17-6.84(m，5H)，6.79(s，1H)，6.75(t，J＝7.5，1H)，5.92(s，1H)，5.90(t，J＝3.0，1H)，5.30-4.80(br，4H)，3.51-3.43(m，1H)，2.06-1.90(m，6H)，1.87-1.55(m，3H)，1.23(s，3H).
MS[(+)-APCI，m/z]412.1[M+H]+.计算值C27H30N3O412.2390.
权利要求
1.以下式(I)的化合物 其中 是 或 R1和R2独立地选自氢，(C1-C6)烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基，-OCF3，(C1-C6烷氧基)羰基，-NHCO[(C1-C6)烷基]，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基，或者-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，-CO(C1-C6)烷基或者卤素的取代基；R4由部分B-C组成；其中B选自以下基团 或 C定义为 或 其中A是CH或者N；R5，R6，R7和R8独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)低级烷基羰基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C8)环烷基，甲酰基，(C3-C8环烷基)羰基，羧基，(低级烷氧基)羰基，(C3-C8)环烷基氧羰基，芳基低级烷基氧羰基，氨基甲酰基，-O-CH2-CH＝CH2，卤素，包括三氟甲基的卤代低级烷基，-OCF3，-S(低级烷基)，-OC(O)N[低级烷基]2，-CONH(低级烷基)，-CON[低级烷基]2，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，低级烷基二(低级烷基)氨基，羟基，氰基，三氟甲基硫，硝基，氨基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级烷氨基磺酰基，萘基，苯基，或者 R9选自氢，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(低级烷氧基)羰基，-CON[(C1-C6)烷基]2，氰基；或任选被卤素或者低级烷氧基取代的芳基；R10表示一个到两个取代基，其独立地选自氢，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，低级烷基羰基， 叠氮基，氨基，-NH[低级烷基]，-N[低级烷基]2，氨基羰基低级烷基，苯二酰亚氨基，氰基，卤素，硫代低级烷基，芳氧基，芳基硫，任选被1-3个选自(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者卤素的取代基取代的芳基；羟基，低级烷氧基，-OSO2R12，或者OP’，其中P’是叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，羰基低级烷基，羰基三氟低级烷基，芳基低级烷基，芳基羰基，甲氧基甲基，或者甲基硫甲基；前提是当R10表示两个取代基时，这两个取代基可以与和它们相连的环己烯环连接在一起形成C7-C12双环体系，包括但不局限于双环[3.2.1]辛-2-烯，或者(6，6-二甲基)双环[3.1.1]庚-2-烯；R11选自氢，或者(C1-C6)烷基；R12选自(C1-C6)烷基，三氟低级烷基，或任选被卤素或者低级烷基取代的芳基；或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中 是 或 R1和R2独立地选自氢，C1-C6烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷氧基，-OCF3，-(C1-C6)烷氧基羰基，-NHCO[C1-C6烷基]，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6烷基)，或者-CON[C1-C6烷基]2；R3是选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，-CO-(C1-C6)烷基，或者卤素的取代基；R4由部分B-C组成；其中B选自以下基团 或 C定义为 或 其中A是CH；R5，R6，R7和R8独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6烷基)羰基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C8)环烷基，甲酰基，(C3-C8环烷基)羰基，羧基，(C1-C6烷氧基)羰基，(C3-C8环烷基)氧羰基，氨基甲酰基，-O-CH2-CH＝CH2，卤素，包括三氟甲基的卤代低级烷基，-OCF3，-S(低级烷基)，-OC(O)N[低级烷基]2，-CONH(低级烷基)，-CON[低级烷基]2，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基低级烷基，羟基，氰基，三氟甲基硫，硝基，氨基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，或者低级烷氨基磺酰基；R9选自氢，C1-C6烷基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(低级烷氧基)羰基，-CON[(C1-C6)烷基]2，氰基；或者任选被卤素或C1-C6烷氧基取代的苯基；R10表示一个到两个取代基，其独立地选自氢，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，低级烷基羰基，叠氮基，氨基，-NH[低级烷基]，-N[低级烷基]2，氨基羰基低级烷基，苯二酰亚氨基，氰基，卤素，硫代低级烷基；羟基，低级烷氧基，-OSO2R12，或者OP’，其中P’是叔丁基二甲基硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，羰基低级烷基，羰基三氟C1-C6烷基，甲氧基甲基，或者甲基硫甲基；前提是当R10表示两个取代基时，这两个取代基可以与和它们相连的环己烯环连接在一起形成C7-C12双环体系，包括但不局限于双环[3.2.1]辛-2-烯，或者(6，6-二甲基)双环[3.1.1]庚-2-烯；R12选自C1-C6烷基，或者三氟C1-C6烷基；或者其可药用盐。
3.权利要求1的化合物，其选自a)10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂；b)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯基)-甲酮；c)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；d)3-[2-甲基-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10(11H)-基-羰基)苯基]-2-甲基-环己-2-烯-1-酮；e)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；f)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-((3R)-3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；g)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(2-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；h)10-[5-氯-4-(3，4-二氢萘-1-基)-2-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂；i)3-[2-氯-5-甲氧基-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10(11H)-基-羰基)苯基]-2-甲基-环己-2-烯-1-酮；或者j)10-(2-氯-4-环己-1-烯-1-基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂；或者其可药用盐或前药。
4.权利要求1的化合物，其选自a)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(3，4-二氢萘-1-基)-苯基]-甲酮；b)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；c)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(2-甲基-3-氧代-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；d)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[2-氯-4-(3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；e)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-环己-1-烯-1-基-苯基)-甲酮；f)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；g)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；h)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-苯基]-甲酮；i)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(2，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；或者j)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6-叔丁基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；或其可药用盐或前药。
5.权利要求1的化合物，其选自a)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基-苯基)-甲酮；b)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-苯基]-甲酮；c)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，3，5，5-四甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；d)3-[4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯基]-环己-2-烯-1-酮；e)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-羟基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；f)3-[4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-苯基]2-甲基-环己-2-烯-1-酮；g)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；h)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(6-甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；i)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；或者j)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；或者或其可药用盐或前药。
6.权利要求1的化合物，其选自a)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(2，6-二甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；b)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6-叔丁基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；c)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-双环[3.2.1]辛-2-烯-2-基-3-甲基苯基)-甲酮；d)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；e)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(3，3，5，5-四甲基-环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮；f)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-{4-[2-(3-甲氧基苯基)环己-1-烯-1-基]-3-甲基-苯基}-甲酮；g)3-[4-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-羰基)-2-甲基-苯基]-环己-2-烯-1-酮；h)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-羟基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；i)(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-((3R)-3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；或j)(10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-((3s)-3-羟基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮；k)10-{4-[(3R)-3-甲氧基-2-甲基-环己-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酰基}-10，11-二氢-5H-比咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂；l)[4-(3-叠氮基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮；或者m)[4-(3-氨基-2-甲基-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮；或者其可药用盐或前药。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任一项的化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体或赋形剂。
8.一种抑制或者防止哺乳动物提前分娩、痛经以及抑制剖腹产前分娩的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物以制药学有效量的权利要求1-6任何一项的化合物或者其可药用盐。
9.一种在哺乳动物中治疗或者抑制由加压素激动剂活性医治或者减轻的病症的方法，所述病症选自尿崩症、夜遗尿、夜尿症、尿失禁、或者流血和凝固障碍，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物以制药学有效量的权利要求1-6任何一项的化合物或者其可药用盐。
10.一种在哺乳动物中诱导排尿暂时延迟的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物以制药学有效量的权利要求1-6任何一项的化合物或者其可药用盐。
全文摘要
本发明提供新型的三环二氮杂化合物，其使用方法和药物组合物，所述方法和药物组合物中利用这些化合物来治疗或者预防病症，包括尿崩症，夜遗尿，夜尿症，尿失禁，流血以及凝固障碍，充血性心力衰竭或者诱导排尿的暂时延迟，以及用于血管阻力和冠状血管收缩增加的情况；用于治疗或者预防由催产素拮抗剂活性医治或者减轻的病症，包括抑制提前分娩，痛经，子宫内膜炎，和抑制在剖腹产前的足月分娩。这些化合物也可用于提高受精率，提高生存率和协同农畜的动情期；以及治疗中枢神经系统中催产素体系的机能失调，包括强迫症(OCD)和神经精神病障碍。
文档编号A61P43/00GK1501935SQ02808046
公开日2004年6月2日 申请日期2002年4月11日 优先权日2001年4月12日
发明者阿米德·阿图罗·法伊利, 威廉·詹宁斯·桑德斯, 尤金·约翰·特雷布尔斯基, 约翰 特雷布尔斯基, 詹宁斯 桑德斯, 阿米德 阿图罗 法伊利 申请人:惠氏公司