专利名称：低盐含量的聚烯丙胺的制作方法
背景技术：
近些年来人们已经发现了聚烯丙胺聚合体作为治疗剂的多种用途。例如最近报道称，聚烯丙胺可以有效地治疗高血浆磷酸盐病体以及高磷酸血症(例如，美国专利5,496,545和5,667,775)。高血浆磷酸盐含量经常出现在患有肾机能不全、甲状旁腺功能减退症、急性未治疗的肢端肥大症、或磷酸盐药物过量的患者身上。人们还发现了聚烯丙胺的其它用途，作为胆汁酸螯合剂(例如，美国专利5,624,963、5,703,188、5,840,766和6,060,517)，用于降低尿酸含量(美国专利5,985,938)。特别值得注意的是，药物Sevelamer的氢氯化物(Sevelamer)获得了食物与药品管理局的批准，用于治疗高磷酸血症。
聚烯丙胺聚合体的结构特征是含有聚合的烯丙胺单体的重复单元。例如，Sevelamer是含有重复单元的同聚物，该重复单元中聚合的烯丙胺单体的胺氮未发生取代。来自Sevelamer同聚物的重复单元如结构式(I)所示
在其它聚烯丙胺中，聚合的烯丙基单体的重复单元中的胺氮发生了取代。适合的取代基如下所述。
为了保持药效并防止不期望的副作用，最重要的是，药用产品成分(包括药用活性成分)在长时间内保持化学稳定，通常至少2年。在此过程中，分解率必须在可接受的范围内。然而，胺化合物易发生氧化分解。由于这个原因，含有胺官能团的药物通常以盐的形式储存、用药，通常采用氢氯化物(HCl)的形式，在大多数情况下与对应的游离胺相比，氢氯化物更加稳定。例如，Sevelamer就采用盐的形式储存、用药，其中大约40％胺基团质子化，成为氢氯化物(该聚合物重量的大约18％是氯)。
本发明的概述意想不到地发现，含胺聚合物中远少于40％的胺基团质子化后，该胺聚物以保持药物稳定可接受的速度分解。业界已经建立了测试药物稳定的标准，其中包括国际校正会议(ICH)，Q1A部分“新药物与产品的稳定性测试”(修订)；联邦法规全书(CFR)，21CFR211.166“提交有关人类药物与生物制剂稳定性文件的标准”。例如，已经证明，在加速稳定性测试的条件下，氯含量在大约4％-12％(重量百分比)的聚烯丙胺氢氯化物具有最低的分解速率，并且能够至少贮存2年。此外，与对应高氯含量的聚合物相比，“低氯含量”或“低盐含量”的聚烯丙胺氢氯化物具有相同的令人满意的治疗效果与处方特性。基于上述发现，本文公开了低质子化含量的聚烯丙胺聚合体稳定的药用配方、以及含有所述聚合体的新型药用组合物。如文中所用，关于聚合体名词“稳定”和其药用配方指的是，此药用配方的聚合体在维持药效同时，以保持药物稳定可接受的速度分解。
本发明的一实施方案中，采用了稳定的聚烯丙胺聚合体，该聚合体中大约9％-27％胺基团质子化(例如，重量大约4％-12％是氯离子的聚烯丙胺氢氯化物)。更优选的是，该聚烯丙胺聚合体中大约11％-20％胺基团质子化(例如，重量大约5％-9％是氯离子的聚烯丙胺氢氯化物)。优选的是，胺基团质子化，生成氢氯化物。
本发明的另一实施方案中，采用一种药用组合物，其中含有上述稳定的聚烯丙胺聚合体和药用载体或稀释剂。
与对应高盐含量的聚合体相比，低盐含量的聚烯丙胺具有重要的治疗与药物配方优势。例如，聚丙烯胺通常用于降低肾衰竭患者的血浆磷酸盐含量。不幸的是，大部分肾衰竭患者也呈现血液pH值偏低、或“酸毒症”。与高盐含量的聚合物相比，低盐含量的聚烯丙胺具有较少的可释放入血液的阴离子，且增加了非质子化碱性胺的数量，从而趋向于增加血液pH值。其次，低盐含量降低了最终剂量的重量与体积，因此更容易配置与用药。
本发明的详细描述聚烯丙胺是含有聚合烯丙胺单体重复单元的聚合体。烯丙胺单体的胺基团可以不被取代，或被(例如)1个或2个C1-C10直链、或带支链的烷基基团取代。烷基基团可任选地被1个或多个羟基、胺基、卤素、苯基、氨基或腈基基团取代。优选的是，本发明的聚烯丙胺聚合体含有结构式(I)表示的重复单元。
聚烯丙胺可以是含有2个或多个不同聚合丙烯基单体重复单元的共聚物，或者是含有聚合烯丙基单体与聚合非烯丙基单体重复单元的共聚物。适合的非烯丙单体的实例有丙烯酰胺单体、丙烯酸单体、马来酸、malimide单体、酰化乙烯基单体、烷基取代的烯烃。然而，优选的是，本发明的聚烯丙胺仅含有聚合烯丙胺单体的重复单元。更优选的是，本发明的聚烯丙胺聚合物是同聚物。更甚优选的是，本发明的聚烯丙胺聚合物是结构式(I)重复单元的同聚物。
尽管聚烯丙胺可以不相互交联，但优选的是，聚烯丙胺发生相互交联。适合的交联剂有环氧氯丙烷、1，4-丁二醇二缩水甘油基醚、1，2-乙二醇二缩水甘油基醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰氯、二甲基琥珀酸盐、甲苯双异氰酸盐、丙烯酰氯、和苯均四酸二酐。优选的交联剂是环氧氯丙烷。通常，大约9％-30％丙烯基的氮原子与交联基团键合，优选的是大约15％-21％烯丙基的氮原子与交联基团键合。优选的是，产生2-羟丙基交联基团的交联剂是环氧氯丙烷。
聚烯丙胺可以由含有生理允许阴离子的有机或无机酸质子化。可以采用不同的方法，用其它生理允许的阴离子将该阴离子部分或全部地替代，其中包括在交联以前将聚合体通过阴离子交换树脂。聚烯丙胺聚合体可以含有多种类型的阴离子。适合的无机阴离子实例有卤素(特别是氯)、碳酸根、重碳酸根、硫酸根、硫酸氢根、氢氧根、硝酸根、过硫酸根、和亚硫酸根。适合的有机离子有乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、二氢柠檬酸、一氢柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、牛磺胆酸、甘胆酸和胆酸。氯是优选的阴离子。
在优选的实施方案中，聚烯丙胺聚合体与环氧氯丙烷相互交联，且大约9％-30％(优选的是大约15％-21％)烯丙基的氮原子与交联基团键合，且该阴离子是氯。更优选的是，聚烯丙胺聚合体是同聚物。更甚优选的是，聚烯丙胺聚合体是结构式(I)重复单元的同聚物。
在最优选的实施方案中，聚烯丙胺聚合体是与大约9.0-9.8％(优选的是9.3-9.5％)环氧氯丙烷相互交联的同聚烯丙胺，且该药物的化学活性成分被称为Sevelamer HCl。
文中所述的聚烯丙胺聚合体可用于治疗多种症状，包括高磷酸血症(例如，高血浆磷酸含量的病人，诸如患有晚期肾病、甲状旁腺功能减退症、肢端肥大症、磷酸盐用药过量的病人)。文中所述的聚合体也适用于胆汁酸螯合剂，治疗威尔逊氏病，以降低患者的尿酸含量，并且防止血管分流凝血，例如，与肾透析结合使用。通常的剂量是大约0.5-10克/天，优选的是3-6克/天。
该聚合体可以单独用药，或加入药用组合物中，该组合物含有此聚合体、药用载体或稀释剂，以及任选1种或多种附加药物。优选的是，该聚合体口服用药，更优选的是，该聚合体随三餐口服用药。对业内技术人员来讲，适合的药用载体与稀释剂显而易见。该载体与稀释剂材料实际上既可以是无机材料，也可以是有机材料，所举的实例有二氧化硅、硬脂酸、凝胶、白蛋白、乳糖、淀粉、硬脂酸镁保护剂(稳定剂)、熔解剂、乳化剂、盐与缓冲液。在一系列服药过程中服用有效的药用量，每次用药间隔适当的时间，诸如数分钟或数小时。
对于适当的用药量、用药方式、与用药路线的详细描述，参见美国专利5,496,545、5,667,775、6,083,495、5,702,696、5,487,999。这些专利的全部内容通过在此引述并入本文。
下列实例进一步说明了本发明，且在任何情况下不对其加以限制。
实例实例1制备低氯含量的Sevelamer氢氯化物(聚烯丙胺同聚物)不同氯含量(大约重量的1％、5％、9％)的Sevelamer HCl由Dow化学公司(Midland，Michigan)生产的商业散装Sevelamer(重量大约18％的氯)制备。散装的Sevelamer在水中调成浆，再用50％氢氧化钠水溶液中和。加入不同用量的NaOH，可以按需要降低氯在聚合体中的重量比。例如，对应氯的总含量(18％)，加入0.5当量的NaOH，氯含量减少大约50％，生成了氯占聚合体重量9％的Sevelamer；0.75当量的NaOH使氯含量减少了大约75％，生成了氯占聚合体重量5％的Sevelamer；0.95或更高当量的NaOH生成了氯占聚合体重量1％的Sevelamer。
中和的Sevelamer经过滤，再悬浮在足量的水中，使浆的流动性低于1毫秒/厘米。此悬液经过滤，放置在强迫通风的70℃恒温箱中，直至干燥。然后，将干燥的Sevelamer研碎、过筛。
此外，如美国专利5,496,545、5,667,775、6,083,495、5,702,696、和5,487,999中所述，合成与环氧氯丙烷相互交联的聚烯丙胺聚合体，然后，再如上所述将其中和，获得所需的氯重量百分比的聚合体。
实例2低氯含量的Sevelamer HCl稳定性的研究按照国际校正会议(ICH)的标准，分别测定含氯量9％、5％、1％(重量百分比)、如实例1所述的低氯含量的Sevelamer氢氯化物聚合体(聚烯丙胺同聚物)。加速稳定性实验包括，将每份低氯含量的聚合体样品放入相对湿度75％的40℃恒温箱中1、2、3和6个月。在每个时间点，从每个聚合体样品中取出一部分样品，然后采用2种测定法分析，一种是磷酸结合测定法，另一种是可溶性低聚物测定法。经证实，两种测定法可以作为聚烯丙胺聚合体稳定性的指示测定法。
磷酸结合测定法确定Sevelamer氢氯化物的磷酸结合能力，该结合能力作为其疗效的指标。完成此测定，先将Sevelamer氢氯化物样品与一定浓度的磷酸溶液相混合，然后过滤出聚合体-磷酸复合物，再用离子色谱法测定未结合的磷酸浓度。
可溶性低聚物测定法确定每种Sevelamer氢氯化物样品中可溶性低聚物的含量。可滴定胺与可溶性低聚物的含量指示了聚合体在每个时间点的稳定性。完成此测定，先将在不同时间从Sevelamer氢氯化物样品抽提的低聚物与茚三酮反应；然后，通过将派生样品抽提物的吸光度与标准的吸光度相比较，采用分光光度法定量测定残留的可溶性低聚物的含量。
稳定性测试的结果证明，含有9％与5％(重量百分比)氯组分的样品具有非常优秀的稳定特性(意思是每份样品不仅保持了结合磷酸的能力，而且样品中剩余可溶性低聚物的含量在可接受的范围内)。该研究结果表明，与含有大约18％氯含量(当前市场销售的Sevelamer药物产品中的氯含量)的Sevelamer氢氯化物相比，各自含有9％和5％(重量百分比)氯组分的低氯型Sevelamer氢氯化物具有相似的稳定特性。加速的稳定性测试结果进一步说明，低氯含量的Sevelamer氢氯化物药品的保存期至少相当于2年。
尽管本发明的优选实施方案具体地展示并描述了本发明，但是业内技术人员能够理解，在权利要求所限的发明范围内，可以有形式与细节上的各种变化。
权利要求
1.一种药用组合物，其中含有药用载体或稀释剂、和稳定的聚烯丙胺氢氯化物聚合体，该聚合体重量的大约4％-12％是氯离子。
2.根据权利要求1的药用组合物，其中该聚合体重量的大约5％-9％是氯离子。
3.根据权利要求2的药用组合物，其中该聚合体是同聚物。
4.根据权利要求3的药用组合物，其中该聚合体含有结构式(I)表示的重复单元
5.根据权利要求4的药用组合物，其中该聚合体相互交联。
6.根据权利要求5的药用组合物，其中该聚合体与2-羟丙基交联基团相互交联。
7.一种药用组合物，其中含有药用载体或稀释剂和稳定的聚烯丙胺同聚物，该同聚物含有结构式(I)表示的重复单元。 其中该同聚物与2-羟丙基基团相互交联，同聚物中大约9％-30％的胺基团与2-羟丙基交联基团相键合，且同聚物的大约5％-9％(重量百分比)是氯离子。
全文摘要
本发明公开了一种药用组合物，其中含有稳定的聚烯丙胺氢氯化物聚合体，该聚合体重量的大约4％－12％是氯离子、药用载体或稀释剂。
文档编号A61K31/765GK1503676SQ02808487
公开日2004年6月9日 申请日期2002年4月10日 优先权日2001年4月18日
发明者约翰·S·皮得森, 史蒂文·凯思·勃克, 史蒂芬·雷多·霍尔姆斯－法利, 凯思 勃克, 雷多 霍尔姆斯-法利, 约翰 S 皮得森 申请人:基酶有限公司