专利名称：给予雌二醇代谢物治疗或预防肥胖症、代谢综合征、糖尿病以及血管和肾脏疾病的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及用于预防或治疗心血管疾病的危险因素如肥胖症、代谢综合征、糖尿病、以及血管和肾脏疾病的方法和组合物。更具体说，本发明涉及雌激素活性很弱的雌二醇代谢物，例如，2-羟基雌二醇、4-羟基雌二醇、2-甲氧雌二醇、和4-甲氧雌二醇的用途。这类药物可以控释性制剂输送来预防或治疗这类疾病。
背景技术：
肥胖症是发达国家中的流行病，并不断恶化(例如，参见Mokdad，A.H.，等，美国医学协会杂志2841650(2000)，其公开内容掺入本文作为参考)。肥胖症与代谢综合征(例如，参见，Grundy，S.M.，内分泌学13155(2000)(以下简称“Grundy，2000”)；Bergman，R.N.，等，研究医学杂志49119(2001)(以下简称“Bergman，2001”)；其公开内容掺入本文作为参考)、以及特征为高血压、胰岛素抗性和高脂血症的疾病(Grundy，2000；Bergman，2001)有着重要影响。这种代谢综合症进而又影响心血管疾病(例如，参见Colditz，G.A.，运动与锻炼医学科学31S663(1999)其公开内容掺入本文供参考)，并可增加肾衰竭末期的流行(例如，参见Hall W.D.，等，美国医学协会杂志313195(1997)；Hall，J.E.等，纽约科学院年刊89291，(1999)；其公开内容掺入本文供参考)。不幸的是，肥胖症的药物治疗引起了而不是缓减了心血管疾病。例如，一种常用的phentermine/phenfluramine组合物可引起瓣膜性心脏病(例如，参见Lepor，等，美国心脏病学杂志86107(2000)，其公开内容掺入本文供参考)，而另一种常用治疗药物去甲麻黄素则可引起中风(例如，参见Kernan，W.N.，等，新英格兰医学杂志3431826(2000)，其公开内容掺入本文供参考)。因此，如今迫切需要预防或治疗肥胖症及其代谢性、血管性和肾脏性后遗症，而对于心脏没有不良作用的药物。
据报道，有几种化合物可导致体重减轻。例如，据Oparil，S.等(循环951301(1997)，其公开内容掺入本文供参考)报道，17β雌二醇可引起大鼠体重减轻，以及保护血管。不过，使用17β雌二醇的不良作用，是由于17β雌二醇的雌激素作用，可引起男性女性化不良现象，并增加女性发生乳房和子宫癌的风险。
显然肥胖症、代谢综合征、糖尿病、和血管与肾脏疾病之间存在着一种联系，因此重要而理想的是，不论个体的性别能够同时采用一种药物，来治疗数种或全部这些疾病。
发明概述本发明提供预防或治疗心血管疾病的危险因素的方法，该方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。这类风险因素包括肥胖症、代谢综合征、糖尿病、以及血管和肾脏疾病。优选的雌二醇代谢物类包括，2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇、和4-羟基雌二醇。及其前体药物。这类组合物也可制成控释配方制剂。还提供用雌二醇的代谢物来治疗或预防胰岛素抗性、血管内皮功能紊乱、高血脂症、高血压、糖尿病性肾病和蛋白尿症的方法。此外，这类方法中还提供稳定葡萄糖水平的方法。这类治疗方法因为没有女性化雌激素作用，两种性别都可采用。
本发明的其它特性和优点，可从以下优选实施例以及权利要求所述中得以明白。
插图的简要说明
图1显示ZSF1大鼠用运载体物质(□)，或2-羟基雌二醇(■)治疗的基线、12周和24周时的尿蛋白排出情况。其中，符号“a”表明与基线有明显差异(组内)；符号“b”表明与运载体有明显差异(组间)(Fisher最小显著性差异检验)。2-因子方差分析表明时间与治疗有显著性(p＜0.001)作用，以及时间与治疗之间有显著性(p＜0.001)相互作用。各数值表示为每组9-10只大鼠的均值±SEM。
图2显示ZSF1大鼠组用运载体(□)或2-羟基雌二醇(■)治疗26周时，乙酰胆碱对于肠系膜血管抗性的作用。2-因子方差分析表明，2-羟基雌二醇对乙酰胆碱的应答反应有显著性作用(p＜0.006)。各数值表示为每组9-10只大鼠的均值±SEM。
图3显示ZSF1大鼠组用运载体(□)或2-羟基雌二醇(■)治疗26周时，硝普钠对其肠系膜血管抗性的作用。方差的2-因子分析表明，对硝普钠的应答反应，2-羟基雌二醇无显著性作用(p＜0.201)。各数值表示为每组9-10只大鼠的均值±SEM。
图4显示采用1、3、或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇或2-甲氧雌二醇治疗24周时，对雄性或雌性ZSF1大鼠体重增长的作用。与之相比较的是未经治疗的雄性大鼠(“对照雄大鼠”或“cont.male”)和未经治疗的雌性大鼠组(“对照雌大鼠”或“cont.female”)，以及未经治疗的配对饲喂10微克/千克/小时剂量2-羟基雌二醇的雄性大鼠(“对照配对大鼠”或“contr male pair fed”)。其中，“2-HE-1”、“2-HE-3”、和“2-HE-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇；“2-HE-F-10”表示雌鼠给予10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇。“2-ME-1”、“2-ME-3”、和“2-ME-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-甲氧雌二醇。
图5显示采用1、3、或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇(分别是“2-HE-1”、“2-HE-3”、和“2-HE-10”)或2-甲氧雌二醇(分别是“2-ME-1”、“2-ME-3”、和“2-ME-10”)治疗24周时，对雄性ZSF1大鼠组体重增长百分数的作用。与之相比较的是，未经治疗的雄性鼠(“对照雄鼠”或“control male”)和治疗的配对饲喂10微克/千克/小时剂量2-羟基雌二醇的雄性鼠(“对照配对雄鼠”或“controlpair-fed male”)。
图6显示采用10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇治疗24周时，对雌性ZSF1大鼠组体重增长百分数的作用。与之相比的是，未经治疗的对照雌性大鼠。
图7显示采用1、3、或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇或2-甲氧雌二醇治疗24周时，对雄性或雌性ZSF1大鼠尿蛋白质排出(“UPE”)的作用。与之相比较的是，未经治疗的雄性大鼠(“对照雄鼠”或“cont-male”)，未经治疗的雌性大鼠(“对照雌鼠”或“cont-female”)，和配对饲喂10微克/千克/小时剂量2-羟基雌二醇的未经治疗雄性大鼠(“对照配对雄鼠”或“control pair-fedmale”)。其中，“2-HE-1”、“2-HE-3”、和“2-HE-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇；“2-ME-1”、“2-ME-3”、和“2-ME-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-甲氧雌二醇。在雌鼠组方面，“2-HE-F-10”表示给予雌鼠10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇。
图8显示采用1、3、或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇或2-甲氧雌二醇治疗14-15周后，对雄性或雌性ZSF1大鼠在120分钟的口服葡萄糖耐受性试验中血浆葡萄糖水平的作用。作为比较采用了未经治疗的雄性大鼠(“对照雄鼠”)，未经治疗的雌性大鼠(“对照雌鼠”)，和配对饲喂10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇的未经治疗的雄性大鼠(“对照配对雄鼠”)。其中，“2-HE-1”、“2-HE-3”、和“2-HE-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇；“2-HE-F”表示给予雌鼠10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇。“2-ME-1”、“2-ME-3”、和“2-ME-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-甲氧雌二醇。
图9显示采用1、3、或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇或2-甲氧雌二醇治疗14-15周后，对雄性或雌性ZSF1大鼠在120分钟的口服葡萄糖耐受性试验中，以葡萄糖浓度曲线下的面积表示的对血浆葡萄糖水平的作用。作为比较采用了未经治疗的雄性大鼠(“对照雄鼠”)，未经治疗的雌性大鼠(“对照雌鼠”)，和配对饲喂10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇的治疗雄性大鼠(“对照配对雄鼠”)。其中，“2-HE-1”、“2-HE-3”、和“2-HE-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇；“2-HE-F-10”表示给予雌鼠10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇。“2-ME-1”、“2-ME-3”、和“2-ME-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-甲氧雌二醇。
图10显示采用1、3、或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇或2-甲氧雌二醇治疗24周后，对雄性或雌性ZSF1大鼠血液尿素氮水平的作用。作为比较的采用了未经治疗的雄性大鼠(“对照雄鼠”)，未经治疗的雌性大鼠(“对照雌鼠”)，和配对饲喂10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇的治疗雄性大鼠(“对照配对雄鼠”)。其中，“2-HE-1”、“2-HE-3”、和“2-HE-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇；“2-HE-F-10”表示给予雌鼠10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇。“2-ME-1”、“2-ME-3”、和“2-ME-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-甲氧雌二醇。
图11显示采用1、3、或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇或2-甲氧雌二醇治疗20周后，对于雄性或雌性ZSF1大鼠血浆leptin水平的作用。作为比较采用了未经治疗的雄性大鼠(“对照雄鼠”)，未经治疗的雌性大鼠(“对照雌鼠”)，和配对饲喂10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇的治疗雄性大鼠(“对照配对雄鼠”)。其中，“2-HE-1”、“2-HE-3”、和“2-HE-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇；“2-HE-F-10”表示给予雌鼠10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇。“2-ME-1”、“2-ME-3”、和“2-ME-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-甲氧雌二醇。
图12显示在采用1、3、或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇或2-甲氧雌二醇治疗24周后，雄性或雌性ZSF1大鼠24小时饮水量。作为比较采用了未经治疗的雄性大鼠(“对照雄鼠”)，未经治疗的雌性大鼠(“对照雌鼠”)，和配对饲喂10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇的治疗雄性大鼠(“对照配对雄鼠”)。其中，“2-HE-1”、“2-HE-3”、和“2-HE-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇；“2-HE-F-10”表示给予雌鼠10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇。“2-ME-1”、“2-ME-3”、和“2-ME-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-甲氧雌二醇。
图13显示在采用1、3、或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇或2-甲氧雌二醇治疗24周后，雄性或雌性ZSF1大鼠24小时的排尿量。作为比较采用了，未经治疗的雄性大鼠(“对照雄鼠”)，未经治疗的雌性大鼠(“对照雌鼠”)，和配对饲喂10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇的治疗雄性大鼠(“对照配对雄鼠”)。其中，“2-HE-1”、“2-HE-3”、和“2-HE-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇；“2-HE-F-10”表示给予雌鼠10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇。“2-ME-1”、“2-ME-3”、和“2-ME-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-甲氧雌二醇。
图14显示在采用1、3、或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇或2-甲氧雌二醇治疗28周后，雄性或雌性ZSF1大鼠糖化血红蛋白(HbAlc)情况。作为比较采用了未经治疗的雄性大鼠(“对照雄鼠”)，未经治疗的雌性大鼠(“对照雌鼠”)，和配对饲喂10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇的未经治疗的雄性大鼠(“对照配对雄鼠”)。其中，“2-HE-1”、“2-HE-3”、和“2-HE-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇；“2-HE-F-10”表示给予雌鼠10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇。“2-ME-1”、“2-ME-3”、和“2-ME-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-甲氧雌二醇。
发明详述I.定义术语“雌二醇代谢物”，指17β雌二醇的仅表现轻微雌激素活性，并对雌激素受体仅有微弱亲和力的代谢物，例如，儿茶酚雌二醇类和甲氧雌二醇类，例子包括2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇、和4-羟基雌二醇等。
“可生物降解性物质”，指在具体治疗情况下，在体内一定期限内可溶解或降解的各种聚合物。在接触生理性pH值和温度后，这一期限通常小于5年，一般不到1年。例如，pH范围在6-9，温度为25℃-40℃时。
术语“个体”，指雄性或雌性的人或动物。
术语“前体药物”，指能够释放某种雌二醇代谢物的化合物。
术语“肥胖症”，指个体的体重指数大于25的状态，体重指数定义为个体的重量(千克)除以该个体身高(米)的平方。
“代谢综合征”，指具有如下任何一种或全部特征的疾病，例如，葡萄糖不耐受高胰岛素血症、胰岛素抗性、高脂血症、高血压和肥胖症。在肥胖个体中，代谢综合征通常较为普遍。
“糖尿病”，指由多种致病因素造成的以血浆葡萄糖水平升高为特征的，或者在禁食状态下或口服葡萄糖耐受性试验时服用葡萄糖后发生高血糖症的一种疾病过程。
术语“肾脏功能失调”，指肾脏的结构和功能异常。肾脏功能失调的特征为肾病，表现为蛋白尿、肾脏组织病理学异常，例如，肾小球硬化和重度肾小管间质性和血管性变化、或肾小球滤过率降低。
“胰岛素抗性”或“胰岛素耐受”，指作体内血流葡萄糖廓法率(例如，流入胰岛素敏感性组织，如肌肉、脂肪和肝脏)评估的个体中，胰岛素的生物学活性降低。这种评估方法在临床上是评估对口服或静脉内注射葡萄糖攻击时的耐受性(例如，见Turner，R.等，糖尿病441(1995)中所述，其内容纳入本文供参考)。患有II型糖尿病的个体都属于“胰岛素抗性”。
II.方法以下将对本发明包含的若干具体细节进行详细论述，以期对本发明有关内容提供更全面的认识。为了论述更加明确，对于可能已众所周知的其他内容作了删节。本领域普通技术人员知道，其他这些内容是实施本发明所必需和/或所要求的；不过，因为这此内容是本领域众所周知的，还因为这些内容不能有助于更好理解本发明，因而对于这些内容就不作叙述了。以下通过参见附图进行详细论述。
本发明提供了采用雌二醇代谢物治疗各种各样健康问题的方法。具体说，本发明提供了预防或治疗心血管疾病风险因素(例如，肥胖症、代谢综合征、糖尿病、血管和肾脏疾病)的方法，本发明还具体提供给予个体治疗有效量的雌二醇代谢物制剂来治疗或预防肥胖症、代谢综合征、糖尿病、血管和肾脏疾病的方法。实施本发明方法所采用的雌二醇代谢物包括17β雌二醇的代谢物，例如儿茶酚雌二醇类和甲氧雌二醇类，其雌激素活性很微弱，并且对雌激素受体的亲和力很低，例子中包括2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇、和4-羟基雌二醇等。这类雌二醇代谢物也可制成控释性制剂。这类雌二醇代谢物也可由前体药物释放。
本发明还提供给予个体以控释性配方给药的雌二醇代谢物。具体说可将雌二醇代谢物加入到可生物降解的微粒、可生物降解的纳米微粒、膏药、结晶物、凝胶、水凝胶和脂质体等中，以实施本发明的方法。也可将雌二醇代谢物放入到植入物、阴道环、渗透泵、扩散装置或皮内输注装置中施用。
用于控释性制剂中的可生物降解微米颗粒或纳米颗粒，包括一种或多种聚合物，例如，聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(羟基乙酸)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、聚己内酯、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚酐、聚(氨基酸)、聚原酯、聚乙酰、聚丙烯酸酯、聚醚酯、聚(二氧杂环乙烷酮)、聚(烯化烷基化物)、聚乙二醇与聚原酯的共聚物、生物可降解性聚氨基甲酸酯、上述各物质的混合物和共聚物类。
雌二醇代谢物用于本发明的雌二醇代谢物包括儿茶酚雌二醇类，例如，2-羟基雌二醇(estra-1，3，5(10)-triene-2，3，17-triol(17β)或4-羟基雌二醇(estra-1，3，5(10)-triene-3，4，17-triol(17β)；或者甲氧雌二醇，例如，2、甲氧雌二醇类(estra-1，3，5(10)-triene-2-甲氧-3，17-diol(17β)或4-甲氧雌二醇类(estra-1，3，5(10)-triene-4-甲氧-3，17-triol(17β)。所有上述这类化合物的商品化制剂都很容易购得。
也可将雌二醇代谢物加入控释制剂中。这类控释制剂可以是生物可降解性微米颗粒、生物可降解性纳米颗粒、膏药、结晶物、凝胶、水凝胶、脂质体等。此外，可将雌二醇代谢物加入各种装置，例如植入物、阴道环、渗透泵、扩散装置和经皮输注装置中。按照本发明也可采用雌二醇代谢物的前体药物。具体例子包括，羟基雌二醇和甲氧雌二醇的酯。
本领域技术人员都了解，上述化合物只是示范性的，可采用其许多变体，这取决于母体雌二醇化合物具体的羟基化或甲基化部位。例如，雌二醇可在很多部位被羟基化或甲基化，这类变体是本技术领域熟知的。
给药方式可将本发明的治疗性化合物与待治疗个体能够耐受的赋形剂一起配制。这类赋形剂的例子包括水、生理盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液、汉克斯溶液、以及其他生理平衡性盐溶液。还可采用非水性运载体，例如非挥发性油类、芝麻油、油酸乙酯、或甘油三酸酯。其他有用的配方包括含有粘性增强剂的悬浮液，例如，羧甲基纤维素钠、山梨醇、或葡聚糖。赋形剂内还可含有微量添加剂，如，可增强等渗性和化学稳定性的物质。
用于本发明治疗组合物配制的缓冲剂例子包括磷酸盐缓冲剂、重碳酸盐缓冲剂以及三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲剂。而保存剂例子包括硫柳汞、甲酚、甲醛和苯甲醇。标准的制剂，可以是液态可注射制剂，或者是固体剂型，可用适宜的液体配制成供注射用的悬浮液或溶液。因而，在一种非液体制剂中，赋形剂可包括右旋糖、人血清白蛋白、保存剂等，在给药前加入灭菌水或生理盐水。
本发明还有一个目的是提供本文所述药物化合物的合适的局部、口服、全身、和非经肠道给药的制剂。这类制剂可采用各种常规运载体制成各种各样治疗剂型以供给药。例如，可将这类化合物配制成供口服给药的剂型，例片剂、胶囊剂(分别包括定时释放或持续释放的剂型)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、溶液、悬浮液、糖浆和乳剂。同样，这类化合物也可在血管成形术/导管插入术时经静脉内给药(浓缩药团和灌注)，经腹膜内、皮下、经开放或非开放性局部、或肌肉内等给药。所有这类制剂是制药领域普通技术人员所熟知的。
本发明的治疗性组合物还包括载体。这类载体包括能增加治疗性组合物在所治疗个体中半寿期的化合物。适用的载体包括但不限于聚合型控释运载体、可生物降解性植入物、脂质体、细菌、病毒、以及其他细胞和乙二醇。
控释性制剂本发明的方法中还采用能在个体体内缓慢释放出本发明组合物的控释性制剂。本文所用的控释性制剂可包括将本发明的组合物装入控释性运载体内。这类控释性制剂，是本领域众所周知的。适用的控释性配方包括但不限于，生物相容性聚合物、其他聚合性基质、胶囊、微型胶囊、微米颗粒、纳米颗粒、膏药(参见美国专利号6,238,184和5,736,154，其公开内容纳入本文供参考)；结晶物(参见美国专利号5,827,531，其公开内容纳入本文供参考)；浓缩药团制剂、脂质体(参见美国专利号6,339,069和6,143,716，其公开内容纳入本文供参考)；脂质球、凝胶(参见美国专利号5,830,506，其公开内容纳入本文供参考)；和水凝胶(参见美国专利号6,372,813、6,372,248和6,367,929，其公开内容纳入本文供参考)。这类控释性运载体还包括各种装置，例如，阴道环(参见美国专利号6,103,256和5,788,980，其公开内容纳入本文供参考)；植入体(参见美国专利号6,251,418和5,874,098，其公开内容纳入本文供参考)；渗透泵、输液装置和经皮输注系统。本发明的其他控释性制剂包括给予个体时，可在施用部位形成固体或凝胶的液体。优选的控释性制剂是可生物降解的。这类化合物是本领域熟知的。
本发明的一种优选的控释性制剂在个体体内，能够以充分维持本发明组合物治疗剂量水平的恒定速度释放本发明组合物。此治疗用性组合物优选的释放期间范围从1天到大约12个月。更好优选，此治疗性组合物的释放期时间围为、2、3、4、5、6、7天、到30天。
用药剂量以有效方式给予本发明治疗性组合物的可接受方案，包括单剂量大小，给药次数、给药频度和给药方式。本领域技术人员可确定此类方案。适宜的单次剂量，在适宜的时间内一次或多次给药时，应能够保护(即，预防或治疗)个体不发生疾病。本领域技术人员根据患者的具体情况可确定是否需要增加给予此性组合物。
健康疾病的预防或治疗据估计，60％的美国人的体重指数超过25。然而，肥胖症不仅是人类的一个问题，许多动物也要有与肥胖症相关的不良后果。例如，据报道，接受兽医照料的约10-40％的猫和25-50％的狗都超重。造成肥胖症的因素，包括，久坐不动的生活方式、限于户内活动、以及遭受阉割。肥胖动物对某些疾病具有更大风险，包括骨关节炎、韧带损伤、会阴部皮炎、糖尿病、心肌病、以及泌尿系综合征。因此为了最大程度降低患病风险，关键是保持健康的体重(参见美国专利号6,071,544，其公开内容纳入本文供参考)。
本发明提供了给予个体治疗有效量的雌二醇代谢物，以预防或治疗肥胖症的方法。可将这种雌二醇代谢物加入控释制剂中，也可作为前体药物来使用。
本发明还提供了给予个体治疗有效量的雌二醇代谢物，以预防或治疗代谢综合征的方法。本发明还提供给予代谢综合征患者这种雌二醇代谢物预防以下疾病的发生糖尿病、肾脏病、葡萄糖耐受性、高胰岛素血症、胰岛素抗性、高脂血症、高血压以及肥胖症。在另外一项实施例中，可给予代谢综合征患者这种雌二醇代谢物以治疗糖尿病、肾脏病、葡萄糖耐受性、高胰岛素血症、胰岛素抗性、高脂血症、高血压以及肥胖症。在本发明的还有一项实施例中，可给予个体这种雌二醇代谢物以预防或治疗高胆固醇血症。在另一项实施例中，可给予个体这种雌二醇代谢物以控制葡萄糖水平。多尿、烦渴以及糖化血红蛋白水平的减少，可证实这种效果。此外，还可改善口服葡萄糖的耐受性。可将这种雌二醇代谢物加入控释性制剂中，或也可作为前体药物给予。
持续性或失去控制的高血糖症，可伴有成年前发病率和死亡率的增高。葡萄糖动态平衡的经常异常直接和间接地与脂质、脂蛋白、和脱辅基脂蛋白的代谢以及其他代谢性和血液动力学性疾病相关联。因而，II型糖尿病患者得大血管性和小血管性并发症的风险特别高，包括冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾脏病、神经疾病和视网膜病。因而，糖尿病的临床管理和治疗至关重要的是治疗性控制葡萄糖的动态平衡、脂质代谢和高血压。
对处于发生II型糖尿病风险的个体的早期医疗干预，着重于减少病理性高血糖症或受损的葡萄糖耐受性，有可能预防或延缓II型糖尿病及相关并发症和/或代谢综合征的发生。因而，通过对受损口服葡萄糖耐受性和/或血液葡萄糖水平增高的有效治疗，可预防或抑制II型糖尿病或代谢综合征的发生。
本发明还提供给予个体治疗有效量的雌二醇代谢物，以预防或治疗糖尿病的方法。或者，可将这种雌二醇代谢物给予处于发生糖尿病风险的个体。这类个体可出现高血糖症，或葡萄糖耐受性受损，给予本发明的雌二醇代谢物能够控制葡萄糖水平。另外，可将这种雌二醇代谢物给予II型糖尿病患者，以预防或治疗外周血管疾病、高血压、肾脏病、神经疾病、和视网膜病。可将雌二醇代谢物给予II型糖尿病患者，以控制葡萄糖水平。给予这种雌二醇代谢物能够减少多尿、烦渴和糖化血红蛋白水平。还可提高口服葡萄糖耐受性。可将所有这些雌二醇代谢物加入控释性制剂中，或可作为前体药物给药。
本发明还提供了给予个体治疗有效量的雌二醇代谢物，以预防或治疗肾脏病的方法。在另一些实施例中，可将这种雌二醇代谢物给予代谢综合症患者以预防发生肾病。可将这种雌二醇代谢物给予介体以预防或治疗糖尿病肾病改善血管内皮功能。可给予雌二醇代谢物来预防或治疗蛋白尿。可将所有这些雌二醇代谢物加入控释性制剂中，或可作为前体药物给药。
本发明还提供给予个体治疗有效量的雌二醇代谢物来预防和治疗胰岛素抗性。可将这类雌二醇代谢物给予II型糖尿病个体。或者，可将这类雌二醇代谢物给予处于发生II型糖尿病危险中的个体。可将此类雌二醇代谢物给予代谢综合征患者或者可将这类雌二醇代谢物给予处理发生代谢综合征危险中的个体。可将所有这类雌二醇代谢物加入可控制制剂中或可作前药给予。
现将通过以下实施例对本发明作进一步阐述，但不意味限制本发明的范围。本领域技术人员都会明白，实例中所述的技术代表了本发明所公开的实施本发明工作良好的技术技术，因而可以认为，这些技术构成了实施本发明的优选方式。然而，本领域技术人员应当知道，可不背离本发明的思路和范围对具体实施例中的材料和方法许多改进。
实施例实施例1采用2-羟基雌二醇治疗ZSF 1雄性大鼠26周，评估定其抗肥胖症、抗糖尿病、降低胆固醇和肾脏功能的作用。
大鼠模型的建立采用20只12周龄雄性肥胖性ZSF 1大鼠(遗传性模型公司，印第安纳波利斯，印第安纳州)。肥胖性ZSF 1大鼠，是用瘦削型雌性Zuker糖尿病肥脂大鼠(ZDF+/fa)与瘦削型雄性自发性高血压心衰竭大鼠(SHHF/Mcc-facp，+/cp)交配培育而成。据新近Tofovic，S.P.等，肾脏衰竭22387(2000)(其公开内容掺入本文供参考)中的论述，与几个不同品系大鼠包括Wisrar-Kyoto血压正常型大鼠、自发性高血压型大鼠、以及肥胖型SHHF/Mcc-facp大鼠等品系相比较，肥胖型ZSF1大鼠具有以下代谢综合征(即，高血压、糖尿病以及高血脂症)，并可生以大量蛋白尿、肾脏组织病理学异常(肾小球硬化症和肾小管间质和血管重度变化)、以及肾小球过滤降低为特征的肾病。因而，该大鼠品系可发展为肥胖症、代谢综合征以及与代谢综合征相关的终未器官后遗症。
动物实验在基线上，将大鼠分别置于代谢笼内关养，检测记录其采食量、饮水量、排尿量、尿蛋白排出量(重喹啉甲酸法)、以及葡萄糖水平(InfinifyTMGlucose Reageut，Sigma Diagnostics，圣路易斯，密苏里州)。然后，将灌注运载体聚乙二醇(400，2.5微升/小时)或2-羟基雌二醇(10微克/千克/小时)的微型渗透泵植入皮下(随机操作)。每隔33天更换微型泵。治疗开始后12周和24周重复进行代谢笼试验。治疗后9周和25周，令大鼠禁食过夜，采取(尾静脉)血液样品，测定胆固醇含量。一式二份分析血浆样品的胆固醇水平禁食(Sigma Diagnostics，圣路易斯，密苏里州)。治疗26周后，再使大鼠禁食过夜。进行口服葡萄糖耐受性测试，和测定糖化血红蛋白总水平(Sigma Diagnostics)。采用精密每天四次血液葡萄糖测试纸条试剂盒(Medisense Iuc.Bedford，MA)测定血浆葡萄糖水平。
经26周治疗之后，麻醉大鼠并测试，以评估心脏性能、肾脏血液动力学和肠系膜血管反应性。通过颈动脉插入一支PE-50导管抵达右心室，并与心脏性能分析仪(Micro-Med，Inc.，Louisville，KY)相连接。连续测定10次/血压变化。在股动脉中插入一支PE-50导管，并连接血压分析仪(Micro-Med，Inc.)以测定动脉血压。将一支PE-10导管插入左侧输尿管内采集尿液，并在左肾动脉内置入一流量探头(Transonic Systems，Inc.，Ithaca，NY)，以测定肾脏血流。开始灌注14C-菊糖(0.035微居里/20微升盐水/分钟)，60分钟后，进行2次30分钟的廓清期。采集中点血液样品(300微升)，测定其放射活性。测定血浆和尿液的14C-菊糖的放射活性，并计算肾脏的14C-土木香粉的廓清率。在肠系膜动脉内置入一流量探头，测定肠系膜血流，并将32号针头插入肠系膜动脉内连接于一Y-形接管，进行双重肠系膜动脉灌注(分别为25微升/分钟)。经其中一条肠系膜动脉灌注线路，将血管紧张肽II(30纳克/分钟)加甲氧胺(3微克/分钟)输注入肠系膜血管床，使肠系膜血管床预先收缩。接着，经另一条肠系膜灌注线路，向肠系膜血管床输注递增剂量的乙酰胆碱(0.3、1.0和3.0微克/分钟，各剂量5分钟)和硝普钠盐(0.5、1.5和5.0微克/分钟，各剂量5分钟)，以激发其血管反应。将动脉血压除以血流量计算血管抵抗力。
统计学分析各组中所有数值是9-10只大鼠的均值±SEM。统计学显著性计算采用非配对Student t-检验或方差2-因素分析(重复测定)，如适当，然后用Fisher最低显著性差异检验分析。显著性标准是p＜0.05。
结果在基线上，对照组和2-羟基雌二醇组的体重分别是，484±4和483±9克。用2-羟基雌二醇治疗12和26周后大鼠体重下降(P＜0.001)(对照组与2-羟基雌二醇治疗组大鼠相比较，12周时分别是611±9对545±13克，26周时分别是768±14对571±13克)。在基线上，对照组和2-羟基雌二醇组的摄食量相似(分别是，41.4±1.6和43.9±1.4克/天)。用2-羟基雌二醇治疗12和24周后大鼠的摄食量都有下降(P＜0.001)(对照组与2-羟基雌二醇治疗组大鼠相比较，12周时分别是35.2±1.9对26.4±1.3克/天，24周时分别是44.6±1.0对36.6±0.9克/天)。
在基线上，两组大鼠都出现了糖尿症(对照组与2-羟基雌二醇治疗组分别是9.8±0.2和8.5±1.0克葡萄糖/天)。用2-羟基雌二醇治疗12和24周后，糖尿症减退(P＜0.001)(对照组与2-羟基雌二醇治疗组大鼠相比较，12周时分别是5.5±0.8对0.2±0.2克葡萄糖/天，24周时分别是6.5±0.4对1.7±0.5克葡萄糖/天)。另外，采用2-羟基雌二醇治疗26周，改善了(P＜0.01)口服葡萄糖耐受性试验(对照组与2-羟基雌二醇治疗组大鼠相比较，口服2克葡萄糖/千克体重剂量后2小时，其血浆葡萄糖分别是326±12对265±13毫克/100毫升)。而且，试验进行26周时，对照组和用2-羟基雌二醇治疗组大鼠的糖化血红蛋白含量(葡萄糖控制的时间-平均指数)分别是12.5±1.7％对3.8±0.7％。在基线上，两组大鼠都出现多尿症(对照组与2-羟基雌二醇治疗组分别是94.8±8.2和102±9.2毫升尿量/天)，以及烦渴现象(对照组与2-羟基雌二醇治疗组的饮水量分别是115±10对135±10毫升/天)。用2-羟基雌二醇治疗12和24周后，多尿症减退(P＜0.001)(对照组与2-羟基雌二醇治疗组大鼠相比较，排尿量在12周时分别是57.6±7.5对23.6±2.4毫升/天，24周时分别是86.5±3.0对45.6±3.8毫升/天)。用2-羟基雌二醇治疗12和24周后，烦渴现象减退(P＜0.001)(对照组与2-羟基雌二醇治疗组大鼠相比较，饮水量12周时分别是67.0±7.2对40.1±4.0毫升/天，24周时分别是131.8±7.0对67.4±4.5毫升/天)。
用2-羟基雌二醇治疗降低了胆固醇血症(P＜0.001)(对照组与2-羟基雌二醇治疗组大鼠相比较，9周时胆固醇含量分别是205±11对151±9毫克/100毫升，25周时分别是399±24对247±28毫克/100毫升)。
用2-羟基雌二醇治疗26周降低了平均动脉血压(P＜0.05)(对照组与2-羟基雌二醇治疗组大鼠相比较，分别是133±6对122±5毫米汞柱)。尽管用2-羟基雌二醇治疗26周不影响肾脏血流、肾血管阻力或肾小球滤过率(见下表1所示)，但2-羟基雌二醇对于尿蛋白排出量有着明显作用。在基线(12周龄时)上，对照大鼠可排出大量蛋白质(227±29毫克蛋白质/天)，并且其蛋白尿随年龄而持续增加(P＜0.001)。重要的是，2-羟基雌二醇显著缓解了蛋白尿症的进展(图1)。
表1治疗大约6个月后，对照和2-羟基雌二醇治疗ZDF 1大鼠的体重、摄食量代谢参数和肾功能参数
当治疗进入26周时，评估了肠系膜血管舒张反应。用2-羟基雌二醇治疗的大鼠与对照大鼠相比，乙酰胆碱诱导的肠系膜血管阻力减少程度更高(图2)。2-羟基雌二醇仅略微增加了硝普钠盐诱导的血管舒张(图3)，表明其对乙酰胆碱反应的增强大多是由血管内皮依赖性舒张因子释放的增加所介导。
采用2-羟基雌二醇长期治疗(26周)对心脏性能本身并无影响。治疗组与对照组之间就心室舒张和收缩功能，包括心律、心室收缩压峰值、心室收缩时血压最大变化速率、心室舒张时血压最大变化速率、心室终末舒张压、心室最小舒张压、心室收缩时限、心室舒张时限、至1/2心室舒张时间、心室舒张时间常数、或心律压力产物等指数而言，均未测到差别(见下表2所示)。
表2治疗大约6个月后，对照与2-羟基雌二醇治疗ZDF 1大鼠的血液动力学参数和心脏性能参数。
实施例2采用2-羟基雌二醇或2-甲氧基雌二醇治疗雄性和雌性ZSF 1大鼠24周，评价其抗肥胖症、抗糖尿病、降低胆固醇以及对肾脏的影响。
实验设计雄性ZSF 1大鼠采用聚乙二醇400(PEG 400)(Sigma，St.Louis，MO)或3种剂量之一的溶于聚乙二醇400中的2-羟基雌二醇或2-甲氧基雌二醇(Steraloids，Inc.Newport，RI)连续治疗24周。三种剂量是1微克/千克/小时、3微克/千克/小时、或10微克/千克/小时。雌性ZSF 1大鼠采用PEG 400或10微克/千克/小时的2-羟基聚二醇连续治疗24周。雌性ZSF 1大鼠在11周龄时施行了卵巢摘除术。所有雄性和雌性大鼠，都在大约13周龄时开始用雌二醇代谢物进行治疗。一组雄性ZSF 1大鼠只用PEG 400治疗，但进行配对饲养，每天的摄食量与用10微克/千克/小时的2-羟基聚二醇治疗的雄性ZSF 1大鼠相同。处理药物通过皮下植入泵(2ML4型Alzet渗透泵，Alza Corporation，Palo Alto，CA)给予。设计此研究来评价对体重、摄食量、饮水量、排尿量、尿蛋白质排出量、胆固醇水平、血浆葡萄糖水平、以及葡萄糖耐受性的治疗效应和剂量反应。
治疗方法将所需量的雌二醇代谢物溶于PEG400中，制备2-羟基雌二醇和2-甲氧基雌二醇的储备溶液。该储备溶液用PEG 400稀释，根据各治疗组的平均体重和该研究中每批渗透泵声称的容量输送速率输注3种所需剂量；在各组每一个渗透泵植入之前，新鲜配制此储备溶液。PEG 400的对照溶液以同样方式制备。
微型渗透泵所有治疗药物通过皮下植入的渗透泵(2ML4型Alzet渗透泵，Alza Corporation，Palo Alto，CA)给予。每批渗透泵以声称的输注速度进行输送，并根据各批泵声称的输注速度调整制剂浓度，以保证其输注量为1、3、或10微克/千克/小时。在植入微型渗透泵前24小时，按治疗组大鼠的平均体重调整剂量。
在植入微型渗透泵之前，用Fluotec 3型麻醉机(Ohmeda，Steeton，UK)输送三氟溴氯乙烷和氧气(2.5升/分钟)麻醉大鼠。每只大鼠轻度麻醉后，背部剃毛，作半英寸切口，植入微型渗透泵。用数枚创口夹封闭切口，7之后拆除。微型渗透泵隔33天更换一次，每只大鼠每次改变位置植入一个微型渗透泵。
植入前，按生产厂商的说明书充填微型渗透泵。记录每一批的批号和灌注速度。一旦取出微型渗透泵，置于适当的容器中，贮存在-80℃，以备进一步分析。
代谢笼具在本项研究中采用了代谢笼具(Nalgene，Rochester，NY)。大鼠关养在代谢笼中48小时。前24小时是适应期，其次的24小时内测定摄食量、饮水量、排尿量。此外，采集尾静脉血液样品，以供测定血液葡萄糖、钠、钾、白蛋白以及肌酸含量。还分析了血液样品评估肌酸廓清率、钠分级排出量、钾分级排出量和白蛋白分级排出量。此外，在大鼠代谢笼关养期内，还评估了以下标准体重、摄食量、饮水量、排尿量、尿蛋白量、尿白蛋白量、尿葡萄糖量、以及尿钠和尿钾含量。
实验数据分析在微型泵植入前24小时进行体重评估，并根据每组的平均体重计算给予每只大鼠的药物或运载体剂量。在代谢笼内关养之前，大约每2个月称一次动物体重。
摄食量通过装满总量为250克标准粉状实验用饲料的食物容器来测定。在24小时内再次称量食物容器，通过计算两次称重的差额评估摄食量。
饮水量通过在刻度水瓶内将水装满至250毫升标记处来测定，24小时后估计其中的水量水平，根据两次测定的水量差额计算出饮水量。
排尿量通过采集24小时的尿液，称取其重量测定。
尿蛋白排出量采用重喹啉甲酸试剂(Pierce，Rockford，IL)进行分光光度试验测定。以24小时排尿量和尿蛋白浓度的乘积，计算出24小时尿蛋白排出量。
尿葡萄糖排出量采用“IntinityTM Glucose Reagent”牌葡萄糖试剂(SigmaDiagnostics)按厂商说明书进行分光光度试验测定。以24小时排尿量和尿葡萄糖浓度的乘积，计算出24小时尿葡萄糖排出量。
血葡萄糖含量通过从尾静脉采集一滴血液，滴在葡萄糖试验纸条上(PrecisionQID Blood Glucose Test Strips试剂盒)进行测定，用Precision QID测糖仪(Medisense，Inc.)读取结果。
对口服葡萄糖给药的反应通过令大鼠禁食6小时，然后从其尾静脉采集一滴血液来测定。然后每只大鼠经口饲法给予口服葡萄糖水溶液2克/4毫升/千克，30、60和120分钟后采集血液样品。按前述方法评仨血葡萄糖水平。
Leptin水平通过小鼠leptin ELISA试剂盒进行测定(Crystal Chem，Inc.，Chicago，IL)。
糖化血红蛋白(HbAlc)水平采用AlcMowTM监测仪(Metrika，Sunnyvale，CA)进行测定。
结果证实实施例2中用2-甲氧基雌二醇治疗的ZSF 1大鼠与上述实施例1中用2-羟基雌二醇治疗的大鼠所得的结果相似。
在基线上，治疗组或对照组雄性大鼠的体重无差别(见图4)。用2-甲氧基雌二醇或2-羟基雌二醇治疗导致体重增长减少和摄食量降低(见图4和5)。用10微克/千克/小时2-羟基雌二醇治疗后雌性大鼠试呈现同样的结果(见图6)。
还有，所有的雄性大鼠组中，基线尿蛋白排出量相似。用1、3、或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇或2-甲氧基雌二醇治疗24周后，与对照大鼠相比较，用雌二醇代谢物治疗的雄性大鼠尿蛋白排出量下降(见图7)。雌性大鼠显示起始的尿蛋白排出量较低，因而给予雌二醇代谢物后，几乎没有改善。此外雌性大鼠尿蛋白排出量无显著增加。
此外，用10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇或2-甲氧基雌二醇治疗14-15周，给予2克/4ml/kg葡萄糖后，雄性大鼠清晰地显示其血浆葡萄糖水平(毫克％)低于对照组大鼠(见图8和9)。雌性大鼠组显示的基线血浆葡萄糖水平低于雄性大鼠。给予葡萄糖可引起血浆葡萄糖水平先升高，随后迅速下降至显著低于雄性大鼠所见水平。由于起先血浆葡萄糖水平低已处在可接受水平，因而给予雌二醇代谢物，对于血浆葡萄糖水平几乎无作用。
用10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇或2-甲氧基雌二醇治疗24周，雄性或雌性大鼠均显示血液尿素氮水平低于对照组(见图10)。
雄性大鼠10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇或2-甲氧基雌二醇治疗20周后，其leptin水平明显低于照组大鼠(见图11)。同样，用10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇治疗的雌性大鼠leptin水平也比对照大鼠低(见图11)。
还有，用10微克/千克/小时的2-甲氧基雌二醇或2-羟基雌二醇治疗的雄性大鼠24小时饮水量低于对照大鼠(见图12)。
用10微克/千克/小时的2-甲氧基雌二醇或2-羟基雌二醇治疗的雄性大鼠24小时排尿量低于对照大鼠(见图13)。
用10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇或2-甲氧基雌二醇治疗的雄性大鼠糖化血红蛋白(HbAlc)含量低于对照大鼠。
虽然通过本发明的具体实施例描述了公开的方法和组合物，但本领域一般技术人员知道可以不背离本发明权利要求所述的观念、思路和范围而采用其各种变化。更具体说，虽然化学和生理学相关的可得到相同或相似结果的某些制剂可用以替代本文所述的制剂。如本文所附权利要求所明确的那样，本领域技术人员知道，所有这些相似的替代或修改都应认为属于本发明范畴。相应地，应理解本文中插图和论述的内容只是为了便于理解本发明而不意味着限制本发明的范围。
权利要求
1.预防或治疗个体心血管疾病危险因素的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的心血管疾病的危险因素选自肥胖症、代谢综合征、糖尿病、血管疾病和肾脏疾病。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的组合物包含所述组合物的控释性制剂。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物的前体药物。
6.预防或治疗个体肥胖症的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述组合物包括所述组合物的控释性制剂。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物一种的前体药物。
10.预防或治疗个体代谢综合征的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗量有效的含雌二醇代谢物的一种组合物。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述组合物包括所述组合物的控释性制剂。
13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物的前体药物。
14.预防或治疗个体糖尿病的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述组合物的控释性制剂。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物的前体药物。
18.预防或治疗个体肾脏疾病的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。
20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述组合物的控释性制剂。
21.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物的前体药物。
22.预防或治疗个体胰岛素抵抗性的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。
24.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述组合物的控释性制剂。
25.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物的前体药物。
26.预防或治疗个体血管内皮功能紊乱的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述全体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述组合物的控释性制剂。
29.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物的前体药物。
30.预防或治疗个体高脂血症的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。
32.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述组合物的控释性制剂。
33.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物的前体药物。
34.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述高脂血症是高胆固醇血症。
35.预防或治疗个体高血压的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。
37.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述组合物的控释性制剂。
38.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物的前体药物。
39.预防或治疗个体糖尿病性肾病的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。
41.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述组合物的控释性制剂。
42.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物的前体药物。
43.预防或治疗个体蛋白尿症的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗有效量的包含雌二醇代谢物的一种组合物。
44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。
45.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述组合物的控释性制剂。
46.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物前体药物。
47.控制个体葡萄糖水平的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。
48.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。
49.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述组合物包括所述组合物的控释性制剂。
50.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物的前体药物。
51.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物可减少所述个体的多尿现象。
52.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物可减少所述个体的烦渴现象。
53.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物可减少所述个体的糖化血红蛋白水平。
54.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物可改善所述个体的口服葡萄糖耐受能力。
55.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物可减少所述个体的糖尿现象。
56.减少个体leptin水平的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。
57.如权利要求56所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。
58.如权利要求56所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述组合物的控释性制剂。
59.如权利要求56所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物的前体药物。
全文摘要
本发明对个体的心血管疾病危险因素提供了预防或治疗方法，此方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。这类危险因素包括肥胖症、代谢综合征、糖尿病、血管疾病和肾脏疾病。优选的雌二醇代谢物有2－甲氧雌二醇、4－甲氧雌二醇、2－羟基雌二醇、和4－羟基雌二醇，或其前体药物。该组合物也可制成控释性剂型。还提供了采用雌二醇代谢物治疗或预防胰岛素抗性、血管内皮层功能紊乱、高脂血症、高血压、糖尿病性肾病、蛋白尿症、以及leptin含量减少的方法。另外，这类方法中还提供了稳定葡萄糖含量的一种方法。这类治疗方法可用于不同性别，因为这些制剂并无女性化雌激素作用。
文档编号A61P3/12GK1571672SQ02820658
公开日2005年1月26日 申请日期2002年8月19日 优先权日2001年8月17日
发明者E·K·杰克逊, S·P·托弗维克, R·K·杜比 申请人:匹兹堡大学