苯并硫杂庚英回肠胆汁酸转运抑制剂的制作方法

专利名称：苯并硫杂庚英回肠胆汁酸转运抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并硫杂庚英(benzothiepine)衍生物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物和前药。这些苯并硫杂庚英具有回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制活性，因此在治疗与高脂血症相关的病症中具有价值，并可用于治疗温血动物(如人)的方法中。本发明还涉及制备该苯并硫杂庚英衍生物的方法、含有它们的药用组合物以及在制备抑制温血动物(如人)的IBAT的药物中的用途。
众所周知，与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度升高有关的高脂血症是心血管动脉粥样硬化的主要危险因素(例如“Coronary HeartDiseaseReducing the Risk；a Worldwide View”Assman G.，Carmena R.Cullen P.等；Circulation 1999，100，1930-1938和“Diabetes andCardiovascular DiseaseA Statement for Healthcare Professionals from theAmerican Heart Association”Grundy S，Benjamin I.，Burke G.等；Circulation 1999，100，1134-46)。发现干扰胆汁酸在肠道腔内的循环能降低胆固醇的水平。先前建立的降低胆固醇浓度的疗法包括，例如采用HMG-CoA还原酶抑制剂(优选他汀类如辛伐他汀和氟伐他汀)治疗或用胆汁酸粘合剂(如树脂类)治疗。常用的胆汁酸粘合剂例如是考来烯胺和考来替泊(cholestipol)。一种新近提出的疗法(“Bile Acids andLipoprotein Metabolisma Renaissance for Bile Acids in the Post StatinEra”Angelin B，Eriksson M，Rudling M；Current Opinion on Lipidology，1999，10，269-74)涉及采用具有IBAT抑制作用的物质进行治疗。
胆汁酸从胃肠道中的再吸收是正常的生理过程，它主要通过IBAT机制发生在回肠中。可使用IBAT抑制剂治疗高胆固醇血症(参见如“Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents havinghypocholesterolaemic properties”，Biochemica et Biophysica Acta，1210(1994)255-287)。因此，具有这种抑制IBAT活性的适当的化合物还可用于治疗高脂血症。已公开具有IBAT抑制活性的化合物，参见例如以下专利中公开的降脂血症化合物WO 93/16055，WO 94/18183，WO 94/18184，WO 96/05188，WO 96/08484，WO 96/16051，WO97/33882，WO 98/38182，WO 99/35135，WO 98/40375，WO 99/35153，WO 99/64409，WO 99/64410，WO 00/01687，WO 00/47568，WO00/61568，WO 01/68906，DE 19825804，WO 00/38725，WO 00/38726，WO 00/38727，WO 00/38728，WO 00/38729，WO 01/68906，WO01/66533，WO 02/50051和EP 0 864 582。
本发明另一方面涉及本发明化合物在治疗如下异常脂血症或疾病中的用途，如高脂血症、高甘油三酯血症、高β-脂蛋白血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低α脂蛋白血症(低HDL)。另外，期望这些化合物可用于预防和治疗不同的临床病症，如动脉粥样硬化、动脉硬化、心律失常、高血栓形成病症、血管功能异常、内皮功能异常、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗塞、心绞痛、周围血管疾病、心血管组织(如心、瓣膜、血管系统、动脉和静脉)炎症、动脉瘤、狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂肪条痕、白细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润、内膜增厚、中层变薄、感染和手术创伤及血管血栓形成、中风和一过性缺血发作。
本发明以某些苯并硫杂庚英化合物具有惊人的抑制IBAT的作用这一发现为基础。期望这些性质在治疗与高脂血症相关的病症方面具有价值。
因此，本发明提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药
其中R1和R2其中之一选自氢、C1-6烷基或C2-6烯基，而另一个选自C1-6烷基或C2-6烯基；Rx和Ry独立选自氢、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2；Rz选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；v是0-5；R4和R5其中之一是下式(IA)基团 R3和R6以及R4和R5中的另一个独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可被一或多个R16在碳上任选取代；X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基，b是0-2；环A是芳基或杂芳基；其中环A被一或多个选自R17的取代基任选取代；R7是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R7被一或多个选自R18的取代基任选取代；R8是氢或C1-4烷基；R9是氢或C1-4烷基；R10是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R10被一或多个选自R19的取代基任选取代；R11是羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)；其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基；或R11是下式(IB)基团 其中Y是-N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-O-和-S(O)a；其中a是0-2，Rn是氢或C1-4烷基；R12是氢或C1-4烷基；R13和R14独立选自氢、C1-6烷基、碳环基或杂环基；其中R13和R14独立被一或多个选自R20的取代基任选取代；
R15是羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)；其中Re和Rf独立选自C1-6烷基；或R15是下式(IC)基团 其中R24选自氢或C1-4烷基；R25选自氢、C1-4烷基、碳环基、杂环基或R27；其中该C1-4烷基、碳环基或杂环基可独立被一或多个选自R28的取代基任选取代；R26选自羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)；其中Rg和Rh独立选自C1-6烷基；p是1-3；其中R13的值可以相同或不同；q是0-1；r是0-3；其中R14的值可以相同或不同；m是0-2；其中R10的值可以相同或不同；n是1-3；其中R7的值可以相同或不同；z是0-3；其中R25的值可以相同或不同；R16、R17和R18独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16、R17和R18可独立被一或多个R21在碳上任选取代；R19、R20、R27和R28独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1- 4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺基、脒基、(C1-4烷基)3甲硅烷基、膦酰基、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立选自C1-6烷基；其中R19和R20可独立被一或多个R22在碳上任选取代；R21和R22独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲氨基、二甲氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基。
本发明另一特征提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药 其中R1和R2其中之一选自氢或C1-6烷基，而另一个选自C1-6烷基；Rx和Ry独立选自氢、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2；
Rz选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；v是0-5；R4和R5其中之一是下式(IA)基团 R3和R6以及R4和R5中另一个独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个在碳上被一或多个R16任选取代；X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基，b是0-2；环A是芳基或杂芳基；其中环A被一或多个选自R17的取代基任选取代；R7是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R7被一或多个选自R18的取代基任选取代；R8是氢或C1-4烷基；R9是氢或C1-4烷基；R10是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R10被一或多个选自R19的取代基任选取代；R11是羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)；其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基；或R11是下式(IB)基团 其中Y是-N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-O-和-S(O)a-；其中a是0-2，Rn是氢或C1-4烷基；R12是氢或C1-4烷基；R13和R14独立选自氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R13和R14可独立被一或多个选自R20的取代基任选取代；R15是羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)；其中Re和Rf独立选自C1-6烷基；其中p是1-3；其中R13的值可以相同或不同；q是0-1；r是0-3；其中R14的值可以相同或不同；m是0-2；其中R10的值可以相同或不同；n是1-3；其中R7的值可以相同或不同；R16、R17和R18独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16、R17和R18可独立被一或多个R21在碳上任选取代；R19和R20独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立选自C1-6烷基；其中R19和R20可独立被一或多个R22在碳上任选取代；R21和R22独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲氨基、二甲氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但对于单个的烷基，如“丙基”，则仅特指直链的形式。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、丙基、异丙基和叔丁基。然而，对于单个的烷基，如“丙基”，则仅特指直链的形式，而对于单个的支链烷基，如“异丙基”，则仅特指支链的形式。类似的惯例适用于其它基团，如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-6烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
当任选取代基选自“一或多个”基团时，应清楚该定义包括选自一个特定基团的所有取代基或选自两或多个特定基团的取代基。
“杂芳基”是指总不饱和的、含有3-12个原子的单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述基团是碳或氮连接。“杂芳基”优选指总不饱和的、含有5或6个原子的单环或者含有9或10个原子的双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述基团是碳或氮连接。术语“杂芳基”的实例和适合的基团为噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和喹啉基。术语“杂芳基”优选指噻吩基或吲哚基。
“芳基”是总不饱和的、含有3-12个原子的单或双碳环。“芳基”优选是含有5或6个原子的单环或者含有9或10个原子的双环。“芳基”适合的基团包括苯基或萘基。“芳基”优选是苯基。
“杂环基”是指饱和、部分饱和或不饱和的、含有3-12个原子的单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述基团是碳或氮连接，其中-CH2-可任选被-C(O)-置换或者环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。“杂环基”优选指饱和、部分饱和或不饱和的、含有5或6个原子的单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述基团是碳或氮连接，其中-CH2-可任选被-C(O)-置换或者环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和适合的基团为噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-苯并噁唑啉酮基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、5，6-二氢尿嘧啶基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，2，4-噁二唑基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、4-噻唑烷酮基、吗啉代、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、1-氧代-1，3-二氢异吲哚基、哌嗪基、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、四氢吡喃基、1，3-二氧戊环基、高哌嗪基、噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基、喹啉基和1-异喹诺酮基。
“碳环基”是指饱和、部分饱和或不饱和的、含有3-12个原子的单或双碳环；其中-CH2-可任选被-C(O)-取代。“碳环基”优选是含有5或6个原子的单环或者含有9或10个原子的双环。“碳环基”的适合的基团为环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、2，3-二氢化茚基或1-氧代-2，3-二氢化茚基。“碳环基”特别为环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基或1-氧代-2，3-二氢化茚基。
“C1-6烷酰基氧基”和“C1-4烷酰基氧基”的实例是乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”和“C1-4烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔-丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”和“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”和“C1-4烷酰基氨基”的实例包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰胺基。“C1-6烷基S(O)a(其中a是0-2)”和“C1-4烷基S(O)a(其中a是0-2)”的实例为甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6烷酰基”和“C1-4烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”和“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲氨基和乙氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”和“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6烯基”和“C2-4烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”和“C2-4炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”和“N-(C1-4烷基)氨磺酰基”的实例为N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”和“N-(C1-4烷基)2氨磺酰基”的实例为N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”和“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例为甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”和“N，N-C(1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例为二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“(C1-4烷基)3甲硅烷基”的实例包括三甲基甲硅烷基和甲基二乙基甲硅烷基。
本发明化合物的适当的药学上可接受的盐是例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、乙酸或马来酸形成的酸加成盐。另外，具有足够酸性的本发明化合物的适当的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与能提供生理学上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
式(I)化合物可以以在人体或动物体内分解给出式(I)化合物的前药的形式给服。前药的实例包括式(I)化合物的体内可水解的酯和体内可水解的酰胺。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯为，例如，在人体或动物体内可被水解而产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。对于羧基的适合的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲酯(如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲酯(如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯)、C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯(如1-环己基羰氧基乙基酯)、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯(如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯)和C1-6烷氧基羰氧基乙酯(如1-甲氧基羰氧基乙基酯)，并可在本发明化合物的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯包括无机酯(如磷酸酯)和α-酰氧基烷基醚以及酯在体内水解分解得到母体羟基而产生的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括如乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基来说，其它形成体内可水解的酯的基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基的取代基的实例包括吗啉代和哌嗪基(piperazino)，并通过亚甲基连接其环氮原子于该苯甲酰基环的3-或4-位上。
含有羧基的式(I)化合物的体内可水解的酰胺的适宜实例为N-C1-6烷基或N，N-二-C1-6烷基酰胺，如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
某些式(I)化合物可具有手性中心和/或几何异构体中心(E-和Z-异构体)，应清楚本发明包括具有IBAT抑制活性的所有这些旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及具有IBAT抑制活性的式(I)化合物的任何和所有互变异构体形式。
还应清楚某些式(I)化合物可存在溶剂化及非溶剂化形式，如水合物形式。应清楚本发明包括具有IBAT抑制活性的所有这些溶剂化形式。
具体基团涵义如下。当这些基团与上文或下文定义的任何定义、权利要求或实施方案相适合时，都可使用这些涵义。
R1和R2是C1-4烷基。
R1和R2是丁基。
R1和R2其中之一为乙基，另一个为丁基。
R1和R2其中之一为乙基，另一个为丁基，或者R1和R2都是丁基。
Rx和Ry其中之一是氢，另一个是羟基。
v是0或1。
v是0。
Rz是C1-4烷基。
R3和R6是氢。
R4是甲硫基。
R4是氢。
R4是式(IA)基团(如上所示)，其中X是-S-；环A是苯基；n是1；R7是氢；
R8是氢；R9是氢；m是0；R11是式(IB)基团(如上所示)，其中R12是氢；p是1或2；R13是氢；q是0；r是0；且R15是羧基或磺基。
R4是N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲硫基或N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲硫基。
R4是式(IA)基团(如上所示)，其中X是-S-；环A是苯基或噻吩基；其中环A被一或多个选自R17的取代基任选取代；n是1；R7是氢；R8是氢；R9是氢；m是0；R11是羧基或式(IB)基团(如上所示)，其中R12是氢；p是1或2；R13是氢；q是0；r是0；
R15是羧基或磺基；且R17是羟基或氟。
R4是式(IA)基团(如上所示)，其中X是-S-；环A是苯基、4-羟基苯基、2-氟苯基或噻吩-2-基；n是1；R7是氢；R8是氢；R9是氢；m是0；R11是羧基或式(IB)基团(如上所示)，其中R12是氢；p是1或2；R13是氢；q是0；r是0；且R15是羧基或磺基。
R4是N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲硫基；N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲硫基；N-[α-(羧基)-2-氟苄基]氨基甲酰基甲硫基}；或N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨基甲酰基甲硫基}。
R5是氢。
R5是式(IA)基团。
因此，本发明另一方面提供一种式(I)化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，其中R1和R2是C1-4烷基；Rx和Ry其中之一是氢，另一个是羟基；v是0；
R3和R6是氢；R4是式(IA)基团(如上所示)，其中X是-S-；环A是苯基或噻吩基；其中环A被一或多个选自R17的取代基任选取代；n是1；R7是氢；R8是氢；R9是氢；m是0；R11是羧基或式(IB)基团(如上所示)，其中R12是氢；p是1或2；R13是氢；q是0；r是0；R15是羧基或磺基；R17是羟基或氟；以及R5是氢。
因此，本发明另一方面提供一种式(I)化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，其中R1和R2其中之一为乙基，另一个为丁基；Rx和Ry其中之一是氢，另一个是羟基；v是0；R3和R6是氢；R4是N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲硫基；N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲硫基；N-[α-(羧基)-2-氟苄基]氨基甲酰基甲硫基}；或N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨基甲酰基甲硫基}；和R5是氢。
在本发明另一方面，本发明的优选化合物是实施例的任一种或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
本发明优选方面是涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐的那些化合物。
本发明另一方面提供一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药的方法，该方法(除另有说明外，其中可变基团按式(I)中定义)包括方法1)将式(II)的苯并硫杂庚英氧化 方法2)为制备其中X为-O-、-NRa或-S-的式(I)化合物，使式(IIIa)或(IIIb)的化合物 与式(IV)化合物反应
其中L是可置换基团；方法3)使式(Va)或(Vb)的酸 或其活性衍生物与式(VI)的胺反应 方法4)为制备其中R11是式(IB)基团的式(I)化合物，使其中R11是羧基的式(I)化合物与式(VII)的胺反应 方法5)为制备其中R11是式(IB)基团且R15是式(IC)基团的式(I)化合物，使其中R15是羧基的式(I)化合物与式(VIII)的胺反应
方法6)为制备式(I)化合物，其中R4和R5其中之一独立选自在碳上被一或多个R16任选取代的C1-6烷硫基，使其中L为可置换基团的式(IXa)或(IXb)的化合物 与式(X)的硫醇反应Rm-H(X)其中Rm是在碳上被一或多个R16任选取代的C1-6烷硫基；方法7)为制备其中R11是羧基的式(I)化合物，使下式(XIa)的化合物 或(XIb)的化合物脱保护
其中RP与其所连的基团-OC(O)-一起形成酯；方法8)为制备其中R11是式(IB)基团且R15是羧基的式(I)化合物，使下式(XIIa)的化合物 或(XIIb)的化合物脱保护
其中RP与其所连的基团-OC(O)-一起形成酯；方法9)为制备其中R11是式(IB)基团且Y是-N(Rn)C(O)-的式(I)化合物，使下式(XIIIa)的酸 或(XIIIb)的酸 或其活性衍生物与式(XIV)的胺反应 方法10)为制备其中R11是式(IB)基团、R15是式(IC)基团且R26是羧基的式(I)化合物，使下式(XVa)的化合物
或(XVb)的化合物脱保护 其中RP与其所连的基团-OC(O)-一起形成酯；或者方法11)为制备其中Rx和Ry其中之一是羟基且另一个是氢的式(I)化合物，将下式(XVI)的环氧化物氢化 其后如果需要或期望，则
i)将一个式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物；ii)除去任何保护基团；iii)形成药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
L是可置换基团，L适合的涵义是如卤代基或磺酰氧基，例如氯代、溴代、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
RP与其所连的基团-OC(O)-一起形成酯。RP优选为甲基或乙基。更优选RP为甲基。在本发明另一方面，RP是C1-6烷基或苯基C1-6烷基，优选是C1-4烷基或苄基，更优选是叔丁基、甲基、乙基或苄基。
以上反应的具体反应条件如下方法1)可在标准硫氧化条件下氧化式(II)的苯并硫杂庚英；例如在0℃至回流的温度范围内，优选在室温或接近室温，采用过氧化氢或三氟乙酸的条件。
可根据流程I制备式(II)化合物
流程I式(IIa)和(IId)化合物为可市售获得的化合物、或为文献中已知的化合物或者可通过本领域已知的标准方法制备。
方法2)在0℃至回流的温度范围内，优选在室温或接近室温，在适当的溶剂如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃存在下，在碱如无机碱(如碳酸钠)或有机碱(如Hunigs碱)存在下，使式(IIIa)或(IIIb)的化合物与式(IV)化合物反应。
式(IIIa)或(IIIb)的化合物可根据类似于式(II)化合物的方法制备(但其中R4或R5是-OH、-NH(Ra)或-SH)，接着进行方法1)的氧化步骤。另外，其中X是-O-或-NRa的式(IIIa)或(IIIb)的化合物可根据WO96/08484或WO 98/40375的步骤制备。
式(IV)化合物为可市售获得的化合物、或为文献中已知的化合物或者可通过本领域已知的标准方法制备。
方法3)、方法4)、方法5)和方法9)可使酸和胺在适当的偶联剂存在下一起偶合。本领域已知的标准肽偶合试剂可用作适宜的偶联剂，或者任选在催化剂如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下，任选在碱如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基吡啶(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)存在下，使用羰基二咪唑和二环己基碳二亚胺。适合的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。所述偶合反应可在-40至40℃的温度范围内方便地进行。
适当的活性酸衍生物包括酰卤(如酰氯)和活性酯(如五氟苯基酯)。这类化合物与胺的反应是本领域熟知的，例如，它们可在如上所述适合溶剂中，在如上所述的碱存在下进行反应。所述反应可在-40至40℃的温度范围内方便地进行。
其中X＝-O-、-NRa、-S-的式(Va)或(Vb)的化合物可根据流程2制备 流程2其中(IXa)和(IXb)中的L是可置换基团，例如溴代、氯代、氟代、甲磺酰基或甲苯磺酰基，且其中X是-O-、-S-、-NRa(接着任选按方法1的氧化步骤氧化成-SO-和-SO2-)。
其中X是-SO-或-SO2-的式(Va)和(Vb))化合物可通过将流程2中得到的其中X是-S-的式(Va)和(Vb)化合物氧化来制备。
其中X是-CH2-且n是1的式(Va)或(Va)化合物可根据流程3制备。
流程3本领域技术人员将清楚可使用上述反应流程制备其中n是2或3的式(Va)或(Vb)化合物。
可根据本领域技术人员熟练的对本文所述方法的操作，制备式(XIIIa)或(XIIIb)化合物。
式(Vc)、(VI)、(VII)、(VIII)和(XIV)的化合物为可市售获得的化合物、或为文献中已知的化合物或者可通过本领域已知的标准方法制备。
方法6)可在0℃至回流的温度范围内，在适当的溶剂如DMF或THF存在下，在碱如无机碱(如碳酸钠)或有机碱(如Hunigs碱)存在下，使式(IXa)和(IXb)的化合物与式(X)的硫醇反应。
式(IXa)和(IXb)的化合物可通过以上制备式(I)的任何方法制备，但R4和R5其中之一为L。
式(X)的化合物为可市售获得的化合物、或为文献中已知的化合物或者可通过本领域已知的标准方法制备。
方法7)、方法8)和方法10)式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的酯可在如下所述的标准条件下脱保护，例如可在室温下，在甲醇中，用氢氧化钠将它们脱保护。
式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的酯可通过以上制备式(I)化合物的任何方法制备，但其中R11或R15或R26是酯。
方法11)可在标准条件下，如在钯催化剂存在下，将式(XVI)的化合物氢化。
式(XVI)的化合物可通过使式(IIf)化合物与过量的间氯过氧苯甲酸反应制备。
应清楚本发明化合物中的各种环取代基可通过标准的芳族取代反应引入或者在上述提及的过程之前或之后立即通过常规的官能团改性产生，并且这些涵盖在本发明的方法中。这些反应和改性包括，例如，通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化途径引入取代基。这些方法的试剂和反应条件都是化学领域中熟知的。芳族取代反应的具体实例包括采用浓硝酸引入硝基；在FriedelCrafts条件下，采用如酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；在FriedelCrafts条件下，采用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；以及引入卤代基。改性的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化或者在加热和盐酸存在下用铁处理，可将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应该理解，在此提及的某些反应中，保护化合物中的任何敏感基团可能是必须的/需要的。必须或需要保护的情况和合适的保护方法是本领域技术人员已知的。可根据标准操作规范使用常规的保护基(说明见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，1999)。因此，在此提及的某些反应中，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基等基团，则需保护这些基团。
对于氨基或烷基氨基的合适的保护基团有例如酰基，如乙酰基等烷酰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基等烷氧基羰基，如苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基，或如苯甲酰基等芳酰基。对于上述保护基团的去保护条件必须随保护基团的选择而变化。因此，酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氢氧化物水解脱去。或者，如叔丁氧基羰基等酰基可以通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理脱去，如苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基可以例如通过在催化剂如披钯碳存在下氢化或通过用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼处理脱去。对于伯氨基的合适的替代保护基团有例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺如二甲基氨基丙胺或用肼处理脱去。
对于羟基的合适的保护基团有例如酰基，如乙酰基等烷酰基、苯甲酰基等芳酰基、或苄基等芳基甲基。对于以上保护基团的去保护条件将必须随着保护基团的选择而变化。因此，例如烷酰基或芳酰基等酰基可以例如通过用合适的碱如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氢氧化物水解脱去。或者，苄基等芳基甲基可以例如经催化剂如披钯碳存在下的氢化脱去。
对于羧基的适合的保护基团有例如酯化基团，例如可通过例如用氢氧化钠等碱水解脱去的甲基或乙基，可通过例如用三氟乙酸等有机酸类的酸处理脱去的叔丁基，可通过经催化剂如披钯碳存在下的氢化脱去的苄基。
采用化学领域熟知的常规技术，可以在所述合成的任何方便的阶段除去保护基团。
如上所述，本发明中定义的化合物具有IBAT抑制活性。这些性质例如可采用研究在IBAT转染细胞中胆汁酸吸收的影响的体外试验(Smith L.，Price-Jones M. J.，Hugnes K.T. and Jones N.R.A.；JBiomolecular Screening，3，227-230)或通过研究对小鼠/大鼠中放射性标记胆汁酸的吸收的影响的体内试验(Lewis M.C.，Brieaddy L.E.and RootC.，J.，J Lip Res 1995，36，1098-1105)进行测定。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，该组合物包含如前定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。
所述组合物可以为适用于口服给药的形式，例如作为片剂或胶囊；适用于胃肠外注射(包括静脉、皮下、肌内、血管内或输注)的形式，例如作为无菌溶液、悬浮液或乳液；适用于局部给药的形式，例如作为软膏剂或乳膏剂；或者适用于直肠给药的形式，例如作为栓剂。
一般来说，可以以常规方法，采用常规赋形剂制备以上的组合物。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药正常应以每平方米动物体表面积5-5000mg，即大约0.02-100mg/kg，优选0.02-50mg/kg范围内的单位剂量给予温血动物，这通常可提供治疗上的有效剂量。单位剂型(如片剂或胶囊)通常含有例如1-250mg的活性成分。使用的日剂量优选在1-50mg/kg范围，更优选为0.1-10mg/kg。但是所述日剂量必须随所治疗的宿主、具体的给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。因此，最适的剂量可由治疗任何具体患者的医生决定。
根据本发明的另一方面，提供一种在预防或治疗温血动物(如人)方法中使用的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
我们已发现本发明定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药是有效的IBAT抑制剂，因此在治疗与高脂血症有关的病症中具有价值。
因此，本发明的这一方面提供用作药物的以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药在温血动物(如人)体内产生IBAT抑制作用的用途。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药在治疗温血动物(如人)的高脂血症方面的用途。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物(如人)体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物(如人)的高脂血症的药物中的用途。
在此，当“IBAT抑制作用的产生”或“产生IBAT抑制作用”特指时，是指治疗高脂血症。另一方面，“IBAT抑制作用的产生”或“产生IBAT抑制作用”指治疗如下不良脂血性症状或疾病如高脂血症、高甘油三酯血症、高β-脂蛋白血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低α脂蛋白血症(低HDL)。另一方面，“IBAT抑制作用的产生”或“产生IBAT抑制作用”指治疗不同的临床病症，如动脉粥样硬化、动脉硬化、心律失常、高血栓形成病症、血管功能异常、内皮功能异常、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗塞、心绞痛、周围血管疾病、心血管组织(如心、瓣膜、血管系统、动脉和静脉)炎症、动脉瘤、狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂肪条痕、白细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润、内膜增厚、中层变薄、感染和手术创伤及血管血栓形成、中风和一过性缺血发作。另一方面，“IBAT抑制作用的产生”或“产生IBAT抑制作用”指治疗温血动物(如人)的动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、中风和一过性缺血发作。
根据本发明的另一特征，提供一种在需此种治疗的温血动物(如人)体内产生IBAT抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
根据本发明的另一特征，提供一种治疗需此种治疗的温血动物(如人)的高脂血症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
治疗性或预防性治疗所需的剂量大小必须随所治疗的宿主、具体的给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。设计的单位剂量范围为例如0.1-50mg/kg，优选0.1-10mg/kg。
以上定义的IBAT抑制活性可作为单一疗法应用，或者除本发明化合物外还包含一或多种其它的物质和/或疗法联合应用。可通过同时、顺次或分别给服治疗的各单一组分达到这种联合治疗。根据本发明的另一方面，提供一种联合治疗高脂血症的药品，该药品包含如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药和一种另外的如上定义的IBAT抑制物质以及另一种降血脂药物。
在本发明另一方面，可将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药与一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药一起给药。适合的HMG Co-A还原酶抑制剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药是本领域熟知的他汀类。具体的他汀类药物有氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、美伐他汀和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸(罗苏伐他汀)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。特别优选的他汀药物为阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。更优选的他汀药物为阿托伐他汀钙盐。更加特别优选的他汀药物是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。更加特别优选的他汀类药物是罗苏伐他汀钙盐。
在本发明的另一方面，可将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药与一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药和/或一种胆汁酸粘合剂一起给药，以此避免由抑制回肠胆汁酸转运系统而引起的结肠内胆汁酸过量的可能性危险。内脏中胆汁酸过量可引起腹泻。因此，本发明还提供对在包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药的治疗中可能发生的副作用(如腹泻)的治疗。
HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药通过其作用降低可用于胆汁酸合成的内源性胆固醇，与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药联合使用具有降低质脂的附加作用。
适合于这种联合疗法的胆汁酸粘合剂为树脂类，如考来烯胺和考来替泊。其优点在于对于治疗胆固醇血症，该疗法中胆汁酸粘合剂的量与单用胆汁酸粘合剂的单一疗法中的治疗量相比，可保持更低。通过使用低剂量的胆汁酸粘合剂，还可避免由于患者对治疗量耐受性差而引起的任何可能的副作用。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种在需此种治疗的温血动物(如人)中产生IBAT抑制作用的方法，它包括给予该动物有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺次或分别给予有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种在需此种治疗的温血动物(如人)中产生IBAT抑制作用的方法，它包括给予该动物有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺次或分别给予胆汁酸粘合剂。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种在需此种治疗的温血动物(如人)中产生IBAT抑制作用的方法，它包括给予该动物有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，同时、顺次或分别给予有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，并且再同时、顺次或分别给予胆汁酸粘合剂。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种治疗需此种治疗的温血动物(如人)的高脂血症的方法，该方法包括给予该动物有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺次或分别给予有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种治疗需此种治疗的温血动物(如人)的高脂血症的方法，该方法包括给予该动物有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺次或分别给予有效量的胆汁酸粘合剂。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种治疗需此种治疗的温血动物(如人)的高脂血症的方法，该方法包括给予该动物有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，同时、顺次或分别给予有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，以及再同时、顺次或分别给予胆汁酸粘合剂。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，该组合物包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，和一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，它包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，和一种胆汁酸粘合剂，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，它包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，和一种胆汁酸粘合剂，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种试剂盒，它包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
根据本发明的另一方面，提供一种试剂盒，它包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药和一种胆汁酸粘合剂。
根据本发明的另一方面，提供一种试剂盒，它包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药和一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及一种胆汁酸粘合剂。
根据本发明的另一方面，提供一种试剂盒，它包含a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药；b)第二单位剂型的一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药；和c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种试剂盒，它包含
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药；b)第二单位剂型的一种胆汁酸粘合剂；和c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种试剂盒，它包含a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药；b)第二单位剂型的一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药；c)第三单位剂型的一种胆汁酸粘合剂；和d)装有所述第一、第二和第三剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种试剂盒，它包含a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体；b)第二单位剂型的一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药；和c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种试剂盒，它包含a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体；b)第二单位剂型的一种胆汁酸粘合剂；和c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种试剂盒，它包含a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体；b)第二单位剂型的一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药；c)第三单位剂型的一种胆汁酸粘合剂；和
d)装有所述第一、第二和第三剂型的容器装置。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物(如人)体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及一种胆汁酸粘合剂，在制备用于在温血动物(如人)体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药和一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及一种胆汁酸粘合剂在制备用于在温血动物(如人)体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物(如人)的高脂血症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及一种胆汁酸粘合剂在制备用于治疗温血动物(如人)的高脂血症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药和一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及一种胆汁酸粘合剂在制备用于治疗温血动物(如人)的高脂血症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种联合疗法，它包含给予需此种治疗的温血动物(如人)有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺次或分别给予有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
根据本发明的另一特征，提供一种联合疗法，它包含给予需此种治疗的温血动物(如人)有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺次或分别给予有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的胆汁酸粘合剂。
根据本发明的另一特征，提供一种联合疗法，它包含给予需此种治疗的温血动物(如人)有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，同时、顺次或分别给予有效量的任选与药学上可接受的赋形剂相结合的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，以及再同时、顺次或分别给予有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的胆汁酸粘合剂。
根据本发明的另一特征，提供一种联合疗法，它包含给予需此种治疗的温血动物(如人)有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺次或分别给予有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的一或多种下列药物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药一种CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂，例如WO 00/38725第7页第22行至第10页第17行中参考和说明的那些抑制剂，该内容结合到本发明中作为参考；一种胆固醇吸收拮抗剂，例如β-丙内酰胺，如SCH 58235以及US 5,767,115中说明的那些化合物，该内容结合到本发明中作为参考；MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂，例如在Science，282，751-54，1998中说明的那些抑制剂，该内容结合到本发明中作为参考；贝酸衍生物；例如氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特和苯扎贝特；烟酸衍生物，例如烟酸(尼克酸)、阿西莫司和戊四烟酯；植物甾醇化合物，例如甾烷醇类；普罗布考；抗肥胖化合物，例如奥利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；抗高血压化合物，例如血管紧张肽转化酶抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗剂、肾上腺素能阻滞剂、α肾上腺素能阻滞剂、β肾上腺素能阻滞剂、α/β混合肾上腺素能阻滞剂、肾上腺素能兴奋剂、钙通道阻滞剂、利尿剂或血管舒张剂；胰岛素；磺酰脲类，包括格列本脲、甲苯磺丁脲；二甲双胍；和/或阿卡波糖。
可与式(I)化合物联合使用的具体的ACE抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药(包括活性代谢物)包括但不限于下列化合物阿拉普利、alatriopril、altiopril钙、ancovenin、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯甲酰卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、ceranapril、ceranopril、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、enapril、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril钠、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利酸、glycopril、hemorphin-4、伊屈普利、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖苯普利、赖诺普利、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、胞壁菌素A、胞壁菌素B、胞壁菌素C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、盐酸spiropril、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。本发明使用的优选ACE为雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、依那普利和依那普利拉。本发明使用的更优选ACE为雷米普利和雷米普利拉。
可与式(I)化合物联合使用的优选的血管紧张肽II拮抗剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药包括但不限于下列化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦。本发明使用的特别优选的血管紧张肽II拮抗剂或其药学上可接受的衍生物为坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
在本发明的另一方面，可将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药与PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药一起给药。适合的PPARα和/或γ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药是本领域熟知的。这些包括在WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO98/57941、WO 01/40170、J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinionon Therapeutic Patents，10(5)，623-634(尤其是634页中所列的该专利申请中说明的化合物)和J Med Chem，2000，43，527中说明的化合物，这些内容均结合到本发明中作为参考。具体地，PPARα和/或γ激动剂指WY-14643、氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、GW 9578、曲格列酮、吡格列酮、罗西格列酮、eglitazone、proglitazone、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041、NN622/Ragaglitazar、BMS 298585和GW2433。特别的PPARα和/或γ激动剂指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其药学上可接受的盐。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种在需此种治疗的温血动物(如人)中产生IBAT抑制作用的方法，它包括给予该动物有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺次或分别给予有效量的PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种治疗需此种治疗的温血动物(如人)的高脂血症的方法，它包括给予该动物有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺次或分别给予有效量的PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，它包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药和PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种试剂盒，它包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
根据本发明的另一方面，提供一种试剂盒，它包含a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药；b)第二单位剂型的一种PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药；和c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种试剂盒，它包含
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体；b)第二单位剂型的一种PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药；和c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及一种PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，在制备用于在温血动物(如人)体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及一种PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物(如人)的高脂血症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种联合疗法，它包括给予需此种治疗的温血动物(如人)有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，并且同时、顺次或分别给予有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的一种PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药除了用作治疗药物外，它们还可用作体外和体内试验系统的开发和标准化的药理学工具，用以评价IBAT抑制剂对实验室动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的效应，作为新药研究的一部分。
此处所述的许多中间体是新化合物，因此作为本发明的另一个特征提供。例如，当将式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物进行上述体外测试时，它们显示出IBAT抑制活性，因此它们作为本发明的另一个特征被要求得到保护。
因此，本发明的这一方面提供式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
因此，本发明另一方面提供一种药用组合物，它包含式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供在预防或治疗温血动物(如人)的方法中使用的如上定义的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
因此，本发明的这一方面提供用作药物的以上定义的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物(如人)体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物(如人)的高脂血症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种在需此种治疗的温血动物(如人)体内产生IBAT抑制作用的方法，它包括给予该动物有效量的如上定义的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
根据本发明的另一特征，提供一种治疗需此种治疗的温血动物(如人)的高脂血症的方法，它包括给予该动物有效量的如上定义的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
在以上其它药用组合物、过程、方法、用途和药物制备特征中，还可应用本文中所述的本发明化合物的备选或优选实施方案。
实施例现在，本发明将由以下非限制性实施例加以说明，其中如果适合，可以采用本领域技术人员已知的标准技术以及与这些实施例中所述的类似的技术，除非另外说明，否则(i)通过真空旋转蒸发进行蒸发，后处理步骤在除去残留固体后进行，例如通过过滤干燥物质进行；(ii)除另有说明外，所有反应均在惰性气氛下，在环境温度中，即在18-25℃的温度范围内，采用HPLC级溶剂，在无水条件下进行；(iii)柱层析(通过快速方法)在硅胶40-63μm(Merck)上进行；(iv)收率仅为说明的目的而给出，不一定是所能获得的最大收率；(v)终产物式(I)的结构一般通过核(一般为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认；核磁共振化学位移值在δ范围内(从四甲基硅烷起的ppm低磁场)，在氘代CD3OD(除另有说明)中测定；除另有说明，以质子数据表示；光谱采用Varian Mercury-300MHz、Varian Unity plus-400MHz、Varian Unity plus-600 MH或Varian Inova-500 MHz光度计记录；峰的多重性表示如下s，单峰；d，双重峰；dd，两个双重峰；t，三重峰；tt，三个三重峰；q，四重峰；tq，三个四重峰；m，多重峰；br，宽峰；LCMS采用配置HP 1100 MS二极管阵列检测器的Waters ZMD记录，LC柱xTerra MS C8(Waters)；质谱(MS)(loop)采用配置HP 1100 MS二极管阵列检测器的VG Platform II(Fisons Instruments)记录；除另有说明外，所表示的质量离子为(MH+)；(vi)除在内容中特别详细指明外，分析高效液相色谱(HPLC)在Prep LC2000(Waters)，Kromasil C8，7μm(Akzo Nobel)上进行；以具有适合组分的MeCN和去离子水100mM乙酸铵为流动相；(vii)中间体未完全定性，纯度通过薄层层析(TLC)、HPLC、红外(IR)、MS或NMR分析确定；(viii)当干燥溶液时，用硫酸钠作为干燥剂；(ix)当涉及“ISOLUTE”柱时，它指装有2g硅胶的柱，该硅胶装于6ml一次性注射器中，并由54孔径的多空片支撑，由InternationalSorbent Technology购得，商品名为“ISOLUTE”；“ISOLUTE”为注册商标；(x)下列缩写可在上文或下文中使用DCM二氯甲烷；DMFN，N-二甲基甲酰胺；TBTU 四氟硼酸邻苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓；EtOAc 乙酸乙酯；和MeCN 乙腈。
实施例11，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂庚英将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(羧基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂庚英(方法3；40mg，0.086mmol)、(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法2；31mg，0.117mmol)和TBTU(45mg，0.140mmol)溶解于DCM(2.5ml)中，然后加入2，6-二甲基吡啶(0.03ml，0.243mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合液通过短硅胶柱过滤。将该粗酯溶解于DCM(5ml)中，然后加入三氟乙酸(1ml)。在室温下搅拌过夜，蒸发溶剂，用制备HPLC纯化，采用MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50)洗脱，得到标题化合物(26mg，46％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)0.74(t，3H)，0.84(t，3H)，1.02(m，1H)，1.18-1.46(m，5H)，1.60(m，1H)，2.01(m，1H)，3.08/3.15(ABq，2H)，3.56-3.85(m，4H，3.94(s，1H)，5.23(d，1H)，5.48(d，1H)，6.43(dd，1H)，7.21-7.44(m，11H)，7.73(dd，1H)，8.47(brs，1H)，8.82(m，1H)。
实施例21，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂庚英氨盐将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(羧基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂庚英(方法3；50mg，0.108mmol)、2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}乙磺酸(方法4；35mg，0.127mmol)和TBTU(45mg，0.140mmol)溶解于DMF(2ml)中，然后加入N-甲基吗啉(0.03ml，0.270mmol)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合液用MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50)稀释，然后用制备HPLC纯化，采用MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50)洗脱，得到标题化合物(49mg，61％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)0.74(t，3H)，0.84(t，3H)，1.02(m，1H)，1.18-1.46(m，5H)，1.60(m，1H)，2.01(m，1H)，3.11(m，2H)，3.28(m，2H)，3.75(m，2H)，3.95(s，1H)，5.13(d，1H)，5.22(s，1H)，6.43(t，1H)，6.67(d，2H)，7.08(m，2H)，7.28-7.44(m，9H)，7.76(m，1H)，8.16(m，1H)，8.68(dd，1H)。
实施例31，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[α-(羧基)-2-氟苄基]氨基甲酰基甲硫基}-2，3，4，5-四氢苯并硫杂庚英将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(羧基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂庚英(方法3；59mg，0.13mmol)和氨基(2-氟苯基)乙酸甲酯盐酸盐(40mg，0.18mmol)加入到DCM(3.0ml)中，然后加入2，6-二甲基吡啶(0.04ml，0.38mmol)。将反应混合液在室温下搅拌5分钟，然后加入TBTU(58mg，0.18mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合液用DCM(5ml)稀释，用HCl(水溶液，1M，5ml)洗涤。分离DCM层，蒸发至干。将残留物溶于THF(2.0ml)和水(1.0ml)中，加入NaOH(水溶液，1M，0.30mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合液用HCl(水溶液，1M)猝灭，用水(10ml)稀释，用DCM(3×5ml)萃取。将合并的有机层用制备HPLC纯化，采用MeCN/乙酸铵缓冲液(40∶60)洗脱，得到标题化合物(70mg，89％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)0.74(t，3H)，0.84(t，3H)，1.00(m，1H)，1.18-1.46(m，5H)，1.60(m，1H)，2.02(m，1H)，3.11(m，2H)，3.69(m，2H)，3.94(s，1H)，5.04(t，1H)，5.23(d，1H)，6.44(d，1H)，6.94-7.44(m，11H)，7.70(t，1H)，8.40(m，1H)。
实施例41，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨基甲酰基甲硫基}-2，3，4，5-四氢苯并硫杂庚英采用氨基(噻吩-2-基)乙酸甲酯盐酸盐作为原料，根据实施例3的方法合成标题化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)0.74(t，3H)，0.84(t，3H)，1.01(m，1H)，1.20-1.47(m，5H)，1.60(m，1H)，2.01(m，1H)，3.12(m，2H)，3.73(m，2H)，3.95(s，1H)，5.03(m，1H)，5.24(s，1H)，6.45(m，1H)，6.75(m，1H)，6.81(m，1H)，7.20(m，1H)，7.33(m，3H)，7.41(m，4H)，7.75(dd，1H)，8.32(dd，1H)。
原料制备以上实施例的原料或者由市售获得或者根据标准方法由已知原料容易地制备。例如，下列反应说明(但不限定)以上反应中使用的某些原料的制备法。
方法1(R)-N-苄氧基羰基-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺将(2R)-{[(苄氧基)羰基]氨基}(苯基)乙酸(10g，35.0mmol)和甘氨酸叔丁酯盐酸盐(6.3g，37.4mmol)溶解于具有2，6-二甲基吡啶(8.2ml，70.4mmol)的DCM(200ml)中。在0℃下搅拌5分钟后，加入TBTU(12.4g，38.6mmol)，在0℃下继续搅拌1.5小时，在室温下搅拌3.75小时。将反应混合液用水(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，经快速层析(DCM∶EtOAc 7∶1→5∶1)纯化，得到标题化合物(13g，94％)。NMR(500MHz，CDCl3)1.45(s，9H)，3.84(d，1H)，4.00(dd，1H)，5.10(m，2H)，5.28(brs，1H)，6.13(brs，1H)，6.23(brs，1H)，7.30-7.44(m，10H)。
方法2(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺将(R)-N-苄氧基羰基-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法1；12.8g，32.2mmol)溶解于EtOH(99％，200ml)和甲苯(50ml)中。加入Pd/C(10％，0.65g)，在室温、大气压下，进行氢化5.5小时。将反应混合液通过硅藻土过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物(8.4g，99％)。NMR(600MHz，CDCl3)1.45(s，9H)，3.93(m，2H)，4.54(s，1H)，7.31-7.42(m，5H)，7.51(brs，1H)。
方法31，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(羧基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂庚英将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-氟-2，3，4，5-四氢苯并硫杂庚英(根据WO 98/40375制备；300mg，0.77mmol)溶于DMF(3ml)中，然后顺次加入碳酸铯(540mg，1.66mmol)和硫代乙醇酸乙酯(0.17ml，1.54mmol)，在100℃下，在Smith合成器中，将反应混合液微波照射5分钟。将反应混合液加入到水(25ml)中，用DCM(5×5ml)萃取，浓缩。将该粗乙酯溶解于THF(4ml)和水(2ml)中，加入NaOH(1M，4ml)。将反应混合液在室温下搅拌6小时，用HCl(1M)猝灭，用水(25ml)稀释，用DCM(4×5ml)萃取。将合并的有机层用制备HPLC纯化，用MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50)作为洗脱剂，得到标题化合物(172mg，48％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)0.74(t，3H)，0.84(t，3H)，1.01(m，1H)，1.18-1.46(m，5H)，1.60(m，1H)，2.02(m，1H)，3.07/3.12(ABq，2H)，3.33/3.39(ABq，2H)，3.95(s，1H)，5.23(s，1H)，6.38(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.34(m，1H)，7.42(m，4H)，7.73(d，1H)。
方法42{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}乙磺酸将N-Boc-4-羟基苯基甘氨酸(1.00g，3.21mmol)溶于DMF(5ml)中，然后一起加入牛磺酸四丁基铵(2.36g，6.42mmol)和5ml DMF。将得到的混悬液在冰上冷却，加入TBTU(1.24g，3.85mmol)。30分钟后除去冰浴，将混合液搅拌2小时，然后过滤、浓缩。加入TFA的DCM(20％，20ml)溶液，将反应混合液搅拌过夜。加入乙醇(100ml)，蒸发溶剂。将粗产物在乙醇(100ml)中回流1小时，过滤得到为白色固体的纯标题化合物，626mg(71％)。NMR(DMSO-d6)2.4-2.6(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，4.79(s，1H)，6.78(d，2H)，7.23(d，2H)，8.22(t，1H)，8.4(brs，3H)，9.7(s，1H)。
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药 其中R1和R2其中之一选自氢、C1-6烷基或C2-6烯基，而另一个选自C1-6烷基或C2-6烯基；Rx和Ry独立选自氢、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2；R2选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；v是0-5；R4和R5其中之一是下式(IA)基团 R3和R6以及R4和R5中的另一个独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可任选被一或多个R16在碳上取代；X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基，b是0-2；环A是芳基或杂芳基；其中环A任选被一或多个选自R17的取代基取代；R7是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R7任选被一或多个选自R18的取代基取代；R8是氢或C1-4烷基；R9是氢或C1-4烷基；R10是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R10任选被一或多个选自R19的取代基取代；R11是羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基；或R11是下式(IB)基团 其中Y是-N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-O-和-S(O)a-；其中a是0-2，Rn是氢或C1-4烷基；R12是氢或C1-4烷基；R13和R14独立选自氢、C1-6烷基、碳环基或杂环基；其中R13和R14可独立地任选被一或多个选自R20的取代基取代；R15是羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)；其中Re和Rf独立选自C1-6烷基；或R15是下式(IC)基团 其中R24选自氢或C1-4烷基；R25选自氢、C1-4烷基、碳环基、杂环基或R27；其中所述C1-4烷基、碳环基或杂环基可独立地任选被一或多个选自R28的取代基取代；R26选自羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)，其中Rg和Rh独立选自C1-6烷基；p是1-3；其中R13的值可以相同或不同；q是0-1；r是0-3；其中R14的值可以相同或不同；m是0-2；其中R10的值可以相同或不同；n是1-3；其中R7的值可以相同或不同；z是0-3；其中R25的值可以相同或不同；R16、R17和R18独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16、R17和R18可独立地任选被一或多个R21在碳上取代；R19、R20、R27和R28独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺基、脒基、(C1-4烷基)3甲硅烷基、膦酰基、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立选自C1-6烷基；其中R19和R20可独立地任选被一或多个R22在碳上取代；R21和R22独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲氨基、二甲氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基。
2.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，其中R1和R2其中之一是乙基，而另一个是丁基。
3.权利要求1或2中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，其中Rx和Ry其中之一是氢，而另一个是羟基。
4.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，其中v是0。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，其中R3和R6是氢。
6.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，其中R4是式(IA)基团(如上所示)，其中X是-S-；环A是苯基或噻吩基；其中环A任选被一或多个选自R17的取代基取代；n是1；R7是氢；R8是氢；R9是氢；m是0；R11是羧基或式(IB)基团(如上所示)，其中R12是氢；p是1或2；R13是氢；q是0；r是0；R15是羧基或磺基；并且R17是羟基或氟。
7.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，其中R5是氢。
8.一种式(I)化合物(如权利要求1中所示)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，其中R1和R2是C1-4烷基；Rx和Ry其中之一是氢，另一个是羟基；v是0；R3和R6是氢；R4是式(IA)基团(如上所示)，其中X是-S-；环A是苯基或噻吩基；其中环A任选被一或多个选自R17的取代基取代；n是1；R7是氢；R8是氢；R9是氢；m是0；R11是羧基或式(IB)基团(如上所示)，其中R12是氢；p是1或2；R13是氢；q是0；r是0；R15是羧基或磺基；R17是羟基或氟；并且R5是氢。
9.一种如权利要求1中所示的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，选自1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{(R)α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂庚英；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂庚英氨盐；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[α-(羧基)-2-氟苄基]氨基甲酰基甲硫基}-2，3，4，5-四氢苯并硫杂庚英；和1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨基甲酰基甲硫基}-2，3，4，5-四氢苯并硫杂庚英。
10.一种制备权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药的方法，该方法包括方法1)将式(II)的苯并硫杂庚英氧化 方法2)为制备其中X为-O-、-NRa或-S-的式(I)化合物，使式(IIIa)或(IIIb)的化合物 与式(IV)化合物反应 其中L是可置换基团；方法3)使式(Va)或(Vb)的酸 或其活性衍生物与式(VI)的胺反应 方法4)为制备其中R11是式(IB)基团的式(I)化合物，使其中R11是羧基的式(I)化合物与式(VII)的胺反应 方法5)为制备其中R11是式(IB)基团且R15是式(IC)基团的式(I)化合物，使其中R15是羧基的式(I)化合物与式(VIII)的胺反应 方法6)为制备式(I)化合物，其中R4和R5其中之一独立选自在碳上被一或多个R16任选取代的C1-6烷硫基，使其中L是可置换基团的式(IXa)或(IXb)的化合物 与式(X)的硫醇反应Rm-H(X)其中Rm是在碳上被一或多个R16任选取代的C1-6烷硫基；方法7)为制备其中R11是羧基的式(I)化合物，使下式(XIa)的化合物 或(XIb)的化合物脱保护 其中RP与其所连的基团-OC(O)-一起形成酯；方法8)为制备其中R11是式(IB)基团且R15是羧基的式(I)化合物，使下式(XIIa)的化合物 或(XIIIb)的化合物脱保护 其中RP与其所连的基团-OC(O)-一起形成酯；方法9)为制备其中R11是式(IB)基团且Y是-N(Rn)C(O)-的式(I)化合物，使下式(XIIIa)的酸 或(XIIb)的酸 或其活性衍生物与式(XIV)的胺反应 方法10)为制备其中R11是式(IB)基团、R15是式(IC)基团且R26是羧基的式(I)化合物，使下式(XVa)的化合物 或(XVb)的化合物脱保护 其中RP与其所连的基团-OC(O)-一起形成酯；或者方法11)为制备其中Rx和Ry其中之一是羟基且另一个是氢的式(I)化合物，将下式(XVI)的环氧化物氢化 其后如果必需或期望，则可i)将一个式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物；ii)除去任何保护基团；iii)形成药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
11.用作药物的权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
12.在预防或治疗温血动物如人的方法中使用的权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
13.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药在制备用于在温血动物如人体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
14.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药在温血动物如人体内产生IBAT抑制作用的用途。
15.一种在需要此种治疗的温血动物如人体内产生IBAT抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
16.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。
17.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
18.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，和胆汁酸粘合剂，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
19.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，和胆汁酸粘合剂，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
20.权利要求17或19的组合物，其中所述HMG Co-A还原酶抑制剂为阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药。
21.权利要求17或19的组合物，其中所述HMG Co-A还原酶抑制剂是罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐。
22.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前药，和PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
23.权利要求22的组合物，其中所述PPARα和/或γ激动剂为(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物(其中变项基团在本说明书中定义)、药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物和前药，以及它们作为回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制剂用于治疗高脂血症的用途。还描述了其制备方法及含有它们的药用组合物。
文档编号A61P9/04GK1582283SQ02822177
公开日2005年2月16日 申请日期2002年9月5日 优先权日2001年9月7日
发明者I·斯塔克, M·U·J·达尔斯特伦, D·布罗姆贝里 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司