专利名称：组合物和增效方法
技术领域：
本发明涉及一种新组合物，一种用作药物、特别是用于治疗球虫病的组合物，还涉及该组合物在生产用于治疗真菌感染动物引起的疾病的药物中的用途。
球虫病是一种家禽(例如小鸡)的肠壁疾病，它由原生动物艾美耳球虫属球虫寄生虫所致，例如禽艾美耳球虫(Eimeria tenella)，扁嘴艾美耳球虫(Eimeria necatrix)，堆型艾美耳球虫(Eimeriaacervulina)，布氏艾美耳球虫(Eimeria brunetti)，巨型艾美耳球虫(Eimeria maxima)，和缓艾美耳球虫(Eimeria mitis)，变位艾美耳球虫(Eimeria mivati)，早熟艾美耳球虫(Eimeria praecox)和哈氏艾美耳球虫(Eimeria hagani)。该属的种导致小鸡的临床疾病，而且鸟对任意一个种的免疫不会保护其免于感染其它种。球虫病最常见于3～6周龄的小鸡。球虫病由艾美耳球虫科原生动物导致。肠内的不同位置均会感染。感染过程快(4-7天)，其特征在于寄生虫在宿主细胞中的复制对肠粘膜产生很大的破坏。易感的鸟只有在摄入相对大量的产孢子的卵囊后才会产生临床疾病。临床感染的和治愈的鸟的排泄物中都含有卵囊，它会污染食物、粉尘、水、垃圾和土壤。
可以在市场上买到抗球虫的药来预防和治疗球虫病，特别是小鸡和火鸡的。抗球虫药一般放在饲料中喂给家禽来预防急性疾病。用于治疗时，水药剂一般比饲料药剂更优选。抗生素有时也用来提高治愈率和防止再次感染。
氯吡多(即3，5-二氯-2，6-二甲基-4-吡啶酚)及其类似物二硝托胺(即2-甲基-3，5-二硝基苯甲酰胺)是目前最常用的抗球虫药。本领域需要提供一种具有增强治疗球虫病效果的药物。为了满足该需要，本发明提供了一种组合物，它除了含有氯吡多及其类似物以外，还含有至少一种选自下述物质的增效组分多粘菌素E，苯甲酸或其衍生物，水杨酸或其衍生物，4-氨基-N-2-喹噁啉基苯磺酰胺和三环(3.3.1.1.)癸-1-胺。所述的组分命名为增效组分。获得增强活性的机理不在本发明的范围内。实验已经表明得到了增强的活性，参见本说明书中陈述的实验结果。另外，根据本发明非常意外地发现，当该组合物用作治疗例如家禽的药物时还达到了抗真菌的效果。
发明内容
第一方面，本发明涉及如权利要求1所述的组合物。
第二方面，本发明涉及如权利要求2所述的用作药物的组合物。
第三方面，本发明涉及如权利要求3所述的增效方法。
第四方面，本发明涉及上面定义的种类的组合物在生产用于治疗真菌感染动物引起的疾病的药物中的用途。根据这一方面，所述的动物包括例如家禽。
下面简单描述了在该组合物中含有的氯吡多和其类似物以及增效剂。
苯甲酸苯甲酸具有结构式 苯甲酸用于防腐和生产肥皂、香料和颜料。它在几乎所有的浆果中以0.05％的量存在，这时其功能是作为天然防腐剂。酸奶中的含量可以高达30mg/kg。根据本发明，可能使用下述的苯甲酸衍生物代替苯甲酸。
苯甲酸衍生物3-乙酰胺基-5-氨基苯甲酸2-乙酰胺基-2-氨基苯甲酸4-乙酰胺基苯甲酸
4-乙酰胺基苯甲酸甲酯4-乙酰胺基-N-丁基苯甲酸2-乙酰胺基-5-氯苯甲酸甲酯4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯4-乙酰胺基-2-羟基苯甲酸4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸2-乙酰胺基-4-硝基苯甲酸4-乙酰氧基苯甲酸2-乙酰基苯甲酸5-乙酰基-2-羟基苯甲酸4-烯丙基苯甲酸乙酯3-氨基苯甲酸3-氨基-5-(氨基磺酰)-4-苯氧基苯甲酸4-氨基苯甲酸丁酯4-氨基苯甲酸乙酯4-氨基-2-丁氧基苯甲酸2-氨基-3-氯苯甲酸4-氨基-3，5-二氯苯甲酸2-氨基-4，5-二氟苯甲酸2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸2-氨基-5-氟苯甲酸2-氨基-3-羟基苯甲酸3-氨基-4-羟基苯甲酸2-氨基-6-甲氧基苯甲酸4-氨基-3-甲基苯甲酸4-(氨基甲基)-苯甲酸4-氨基-3-硝基苯甲酸2-氨基-4-磺基苯甲酸5-氨基磺酰基-2，3-二甲氧基苯甲酸
4-戊基苯甲酸2-苯胺基苯甲酸苯甲酸-2-甲基丁酯4-苯甲酰基苯甲酸5-苄基-2-巯基苯甲酸2-(苄氧基)-苯甲酸2，2′-二苯甲酸4，4′-二苯甲酸4-溴苯甲酸3-溴-2，6-二甲氧基苯甲酸4-丁氧基苯甲酸4-叔丁基苯甲酸4-甲酯基-3，5-二甲氧基苯甲酸4-氯-2-硝基苯甲酸4-氰苯甲酸-4-丙基苯酯3-(1-氰乙基)-苯甲酸3，5-二氨基苯甲酸4-(二戊基氨基)-苯甲酸3，5-二叔丁基苯甲酸2，6-二氟苯甲酸2，5-二羟基苯甲酸2，6-二甲氧基苯甲酸3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸2，4-二甲基苯甲酸3，5-二甲基-4-羟基苯甲酸4-乙氧基苯甲酸4-甲酰基苯甲酸4-胍基苯甲酸4-庚基苯甲酸
4-肼基苯甲酸4-羟基苯甲酸4-异硫氰酸根合苯甲酸4-巯基苯甲酸4-苯基苯甲酸4-(苯基硫代)-苯甲酸4-丙氧基苯甲酸亚硒羧基苯甲酸4-磺基苯甲酸4-磺酰氨苯甲酸3，4，5-6-四羟基苯甲酸硫代苯甲酸三甲氧基苯甲酸水杨酸它具有结构式 是用于缓解疼痛、消毒的弱酸，也用作退热药。它抑制能够刺激产生前列腺素的环加氧酶，前列腺素具有促进疼痛、发热、发炎的作用。水杨酸在一些皮肤病中可作为溶解角蛋白的药物施用在皮肤上。
氯吡多 已知氯吡多(3，5-二氯-2，6-二甲基-4-吡啶酚)是预防小鸡和火鸡患球虫病的试剂。它通过添加到饲料中口服给药。
二硝托胺二硝托胺或2-甲基-3，5-二硝基苯甲酰胺具有结构式 并用作抑制球虫的兽药。
金刚胺 金刚胺(三环[3.3.1.1]癸-1-胺)用作抗帕金森病的药物，其作用模式还不完全清楚。它影响行动障碍、稳定性和颤抖。已知金刚胺还对甲型流感病毒有抗病毒作用，因为它能抑制病毒在受攻击的细胞中繁殖。
粘菌素粘菌素是一种从日本土壤中分离出来的粘菌素芽孢杆菌(Bacillus colistinus)产生的环状多肽抗生素。它用作人和动物的抗菌药。
磺胺喹噁啉(QS)磺胺喹噁啉或4-氨基-N-2-喹噁啉基苯磺酰胺具有结构式 并用作抗球虫药。也可以使用其他的磺酰胺。
根据一个优选方案，在组合物中也使用罗沙胂(不是作为增效剂)。
罗沙胂或4-羟基-3-硝基苯基胂酸具有下述结构式 它用作抗菌药，也用于控制肠道感染和改进生长和饲料效率的兽药中。
浓度和载体的实施例。
由治疗的兽医选择确定合适的治疗浓度。但是，推荐根据本发明的氯吡多和其类似物的浓度应当至少20ppm且至多125ppm。苯甲酸或其衍生物、水杨酸或其衍生物的浓度范围应当为9-110ppm，磺胺喹噁啉的浓度范围应当为9-55ppm，罗沙胂的浓度范围应当为5-15ppm，金刚胺的浓度范围应当为4-27ppm，粘菌素的浓度范围应当为4-100ppm。
组合物的浓度是基于不加限制的饲料或饮用水制剂，即用于通常的实际增肥或饲养阶段的自由消耗的饲料或饮用水。所有的家禽工业常用的饲料制剂都适合用作本发明的组合物的载体。实例是以某些种类的稻谷为基础的饲料，它含有维生素浓缩物、矿物浓缩物或其它活性物质以及任意浓度的饲料添加剂。常规的干粉或颗粒状的饲料和液体饲料悬浮液(包括饲料如酿酒厂的残渣和奶厂的副产物)也可以用于本发明的组合物中。
要制备家禽饲料，通常需要先制备浓缩的预混物，它含有氯吡多或其类似物以及高浓度(例如0.2～75重量％)的至少一种组合物组分。为此目的，这些组分要分散或混合在惰性载体物质(例如蛭石、硅藻土、绿坡缕石、碳酸钙等)和生理上无害的载体(例如丙二醇、聚乙二醇、惰性油如植物油、高度提炼的矿物油、乙醇、水或乙醇的水溶液)中。有机载体物质，例如麦麸、切碎的玉米、大豆粉、苜蓿粉、米糠或粉碎的玉米棒，以及其它用植物产品制成的有机载体物质，都同样适用于该目的。
如上所述，本发明的组合物还可以与饮用水一起给家禽施用。通过向饮用水中加入适当量的某种形式的有关组合物(它可溶于水或可以悬浮在水中)，可以将它们包含在水中。这种制剂一般是通过选择在水中可溶解的组合物形式来生产。也可以使用在水中不可溶解的形式，例如悬浮液。在这里使用能使本发明的组合物在水中悬浮较长时间的生理上无害的辅料。适用于该目的的辅料是膨胀剂，例如海藻酸盐、明胶、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。表面活性剂化合物，例如萘磺酸盐、烷基苯磺酸盐或聚氧乙烯山梨聚糖酯，可以用来把组合物带入悬浮液中。通常，本发明的组合物和悬浮剂的浓缩悬浮液或干制剂是以某种混合比例生产的，然后以饮用水稀释到需要的应用浓度，或者将预混物以适当的浓度混合到实践中常用的饲料中。然后用这样配药的饮用水或饲料饲喂家禽，这可以完全不加限制或只饲喂特定时间。
虽然本发明已经在上面具体参考治疗家禽的球虫感染进行了描述，但是本发明的范围也包括治疗其他家养的有用动物，例如其他的鸟、兔、猪和反刍动物。
生物学实施例抗球虫活性材料与方法小鸡实验中使用Habbared X孵育的1天龄的小鸡。在7个不同的实验中，将小鸡分成10个等同的组(每组20-30只)，一组作为对照组，一组作为阳性对照组。对照组被感染，但是没有进行治疗，阳性对照组也被感染，并且服用已知的对照抗球虫药(氯吡多125ppm或盐霉素60ppm)。
在1×1m的围栏中饲养小鸡(分别在各自的组中)，从它们出生的第一天开始到第15天饲喂配药的饲料。每一个实验的每一个组都饲喂不同的氯吡多和至少一种选自下述物质的组分的混合物粘菌素，苯甲酸或其衍生物，水杨酸或其衍生物，磺胺喹噁啉和金刚胺。
在第16天，给小鸡口服6000-8000个成熟的产孢子的从田地里收集的卵囊使其感染，该卵囊含有不同的艾美耳球虫株堆型艾美耳球虫(Eimeria acervulina)，巨型艾美耳球虫(Eimeria maxima)，扁嘴艾美耳球虫(Eimeria necatrix)，禽艾美耳球虫(Eimeriatenella)，布氏艾美耳球虫(Eimeria brunetti)。
从实验性感染后的第5天直到感染后的第10天，每天收集新鲜的排泄物。清点卵囊的数量，计算每组的每克排泄物的平均卵囊数目，使用的是根据Soulsby(1984)的Mc-Master技术。还清点每天死亡的小鸡的数量，死后检验并记录死亡原因。
给药组将每一种要测试的组合物混合到足够量的每一组的饲料中，从实验的第0天开始用来进行日常饲喂。不加限制地供给新鲜的水。
功效评价通过对比在整个实验阶段中给药组排泄的卵囊总数量和未给药组的数量，评价预防作用的功效。在实验结束时，测定小鸡的体重和消耗的饲料的量。从而计算平均体重和每只小鸡平均消耗的饲料的量。结果显示在下表中。
关于治疗列，药物组合物以ppm为单位。使用了适当的缩写。
表(1)产品在烤子鸡饲料中对其实验性球虫病的预防效果(参见2001.5)
d.p.i.＝实验性感染后的天数表(1)产品在烤子鸡饲料中对其实验性球虫病的预防效果(参见2001.4)
d.p.i.＝实验性感染后的天数表(1)产品在烤子鸡饲料中对其实验性球虫病的预防效果(参见2001.2)
d.p.i.＝实验性感染后的天数表(1)产品在烤子鸡饲料中对其实验性球虫病的预防效果(参见2000.12)
d.p.i.＝实验性感染后的天数表(1)产品在烤子鸡饲料中对其实验性球虫病的预防效果(参见2000.10)
d.p.i.＝实验性感染后的天数表(1)产品在烤子鸡饲料中对其实验性球虫病的预防效果(参见2000.7)
d.p.i.＝实验性感染后的天数表(1)测试新化合物在幼鸡中的抗球虫效果(剂量25-30000混合的艾美耳球虫株卵囊)(参见2000.6)
d.p.i.＝实验性感染后的天数。***这些鸡的死亡与感染和球虫外的其它原因有关。
*****在笼中饲养的组，与组2相同处理表(1)测试新化合物在幼鸡中的抗球虫效果(剂量25-30000混合的艾美耳球虫株卵囊)(参见2000.5)
d.p.i.＝实验性感染后的天数。***这些鸡的死亡与感染和球虫外的其它原因有关。
抗真菌效果测试了下述组合物。
Toxy-nil由Nutir-AD公司生产，比利时Mycobond是真菌毒素结合剂。二者在这里用作对照。
I克50氯吡多+36粘菌素+14苯甲酸(1004)....(1)未作为抗球虫药进行测试[2]I克80氯吡多+55粘菌素+15苯甲酸(504)....(2)未对球虫进行测试[3]I克120氯吡多+90粘菌素+40苯甲酸(904)....(3)较好的抗球虫药[4]I克50氯吡多+40粘菌素+40苯甲酸(204)....(4)较好的抗球虫药[5]I克60氯吡多+45粘菌素+35苯甲酸(304)....(5)未对球虫进行测试[6]I克100氯吡多+71粘菌素+29苯甲酸(704)....(6)未对球虫进行测试稀释
权利要求
1.一种组合物，它含有3，5-二氯-2，6二甲基-4-吡啶酚或其类似物2-甲基-3，5二硝基苯甲酰胺和至少一种选自下述物质的组分的混合物粘菌素、苯甲酸或其衍生物、水杨酸或其衍生物、4-氨基-N-2-喹噁啉基苯磺酰胺和三环[3.3.1.1]癸-1-胺。
2.一种用作药物的组合物，它含有3，5-二氯-2，6二甲基-4-吡啶酚或其类似物2-甲基-3，5二硝基苯甲酰胺和至少一种选自下述物质的组分的混合物粘菌素，苯甲酸或其衍生物，水杨酸或其衍生物，4-氨基-N-2-喹噁啉基苯磺酰胺和三环[3.3.1.1]癸-1-胺，其中3，5-二氯-2，6-二甲基-4-吡啶酚或其类似物2-甲基-3，5-二硝基苯甲酰胺和所述的组分以治疗有效量存在，且任选与治疗上可接受的载体混合。
3.一种对3，5-二氯-2，6二甲基-4-吡啶酚或其类似物2-甲基-3，5二硝基苯甲酰胺增效的方法，它包括用至少一种选自下述物质的组分处理3，5-二氯-2，6二甲基-4-吡啶酚或其类似物粘菌素、苯甲酸或其衍生物、水杨酸或其衍生物、4-氨基-N-2-喹噁啉基苯磺酰胺和三环[3.3.1.1]癸-1-胺。
4.权利要求1的组合物在生产用于治疗真菌感染动物引起的疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种组合物，它含有氯吡多(3，5－二氯－2，6－二甲基－4－吡啶酚)或其类似物二硝托胺(2－甲基－3，5－二硝基苯甲酰胺)与增效剂的混合物，所述的增效剂含有下述物质中的至少一种粘菌素、苯甲酸或其衍生物、水杨酸或其衍生物、磺胺喹噁啉(4－氨基－N－2－喹噁啉基苯磺酰胺)或金刚胺(三环－[3.3.1.1]癸－1－胺)。该组合物可以用作药物、增效方法或用于控制动物真菌感染。该组合物具有抗球虫的作用和预防球虫病的作用。
文档编号A61K31/60GK1638770SQ02829311
公开日2005年7月13日 申请日期2002年9月13日 优先权日2002年9月13日
发明者S·阿卜－拉赫曼 申请人:新药物研究瑞典股份公司