专利名称：甲磺酸帕珠沙星滴眼剂及其制造工艺——抗感染的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备工艺，具体地说是一种喹诺酮类抗生素甲磺酸帕珠沙星滴眼剂及其制备工艺。
背景技术：
喹诺酮类药物是一类较新的合成抗菌药，它和其它抗菌药的作用不同，它以细菌的DNA为作用靶，通过阻碍DNA拓扑异构酶II和IV发挥作用使细菌DNA无法形成超螺旋，进一步造成染色体的不可逆损害，导致细菌细胞无法分裂繁殖。它对细菌具有选择性毒性作用。细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传播，但喹诺酮类药物不易受质粒传导耐药性的影响，因而与许多抗菌药物间无交叉耐药性。喹诺酮类药物的抗菌谱在不断拓宽，从单一抗革兰氏阴性菌的窄谱发展到抗革兰氏阴性和阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌、支原体和衣原体的超广谱，确立了它们在抗感染药物中的主导地位。
在当今国际市场上，喹诺酮类在抗菌药物市场中的份额正以惊人的速度增长。1985年世界喹诺酮类销售额仅1.04亿美元，1988年上升至10亿美元，1992年达到22亿美元，1996年升到60亿美元，令业内人士刮目相看。第二代氟喹诺酮代表产品诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等，其综合临床疗效对革兰氏阴性菌来讲，达到了第一代、第二代头孢菌素的效果。其中环丙沙星的抗菌活性最强，最受临床青睐，1990年全球销售额即达8亿美元，位居所有抗感染药物的第二位，在之后几年内，环丙沙星仍保持畅销，年销售额达15亿美元。90年代上市的第三代新型氟喹诺酮代表产品司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星和阿拉沙星等，其抗菌谱扩大到抗革兰氏阳性及阴性菌、衣原体、支原体及细胞内致病菌，抗菌活性也大大提高，同时药代动力学及安全性也有很大的改善，综合临床疗效达到或超过第三代头孢菌素的效果。其中左氧氟沙星最优，并得到了广泛应用，据日本国内统计，1988年左氧氟沙星年销售240亿日元，位居所有处方药第四位，抗感染药物第一位，这是喹诺酮药物发展史上的一个里程碑。
我国14城市2001年上半年样本医院的统计数据显示抗感染药占购药总额的29.54％，其中喹诺酮类药物占抗感染药总额的14.89％，位居第三位，居前2位的头孢类和青霉素类下降趋势明显，而喹诺酮类的增势强劲，逼近青霉素类药品的份额。喹诺酮类药物是当前抗感染药的研发热点，此类药物同许多抗菌药物间无交叉耐药性，此特点有利用它的推广应用；目前市场上销售额最高的三个喹诺酮类药物-左旋氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星属于第三代。
第四代最新喹诺酮类药物如加替沙星(Gatifloxacin)、克林沙星(Clinafloxacin)、帕珠沙星(Pazufloxacin)和罗氟沙星-(Noxlfloxacin)等，其结构和药理特性又有了极大改善。甲磺酸帕珠沙星(PazufloxacinMesilate，T-3762)的研制开发显示出以下优点1、很高的血药浓度和良好的组织移行性，还具有可与β-内酰胺系类药物相匹敌的临床效果和安全性，可作为注射用抗生素药物使用。
2、广泛的适应症范围，对轻度～重度感染症表现优越的临床效果。除对各种感染病症表现出良好的临床效果外，甲磺酸帕珠沙星还具有较低的中枢神经作用，临床副作用发生率也较低。
3、对各种细菌感染性疾病曾用其他药物无效者甲磺酸帕珠沙星也有较好的疗效，具有广阔抗菌谱和强大抗菌效力，而且因和β-内酰胺类及氨基糖苷类药物的作用机制不同，还可以这些抗生素无效时发挥效果。
1.抗菌活性(1)体外抗菌活性甲磺酸帕珠沙星对临床分离菌的体外活性，并与氧氟沙星、环丙沙星、IPM、CAZ、GM和MINO作对照。在革兰氏阳性菌中，甲磺酸帕珠沙星对金葡菌和表葡菌的MIC90为0.25-4μg/ml，而对耐甲氧西林的金葡菌的活性(MIC9016μg/ml)优于所有对照药。对包括肠杆菌科和耐IPM及耐GM的绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌的活性与环丙沙星相当，优于其它对照药。
甲磺酸帕珠沙星对临床分离的厌氧菌(1994-1997)的体外活性，并与托氟沙星、环丙沙星、IPM和CAZ作对照。甲磺酸帕珠沙星的活性弱于托氟沙星和IPM，与环丙沙星和CAZ相当，其中仅对某些菌的活性优于CAZ。甲磺酸帕珠沙星对Clostridium perfringens、Fusobaterium nucleatum和某些消化链球菌，Porphyromonas spp.，某些Prevotella，痤疮丙酸杆菌表现出良好的抗菌活性，浓度为1.56μg/ml时，可抑制厌氧菌的90％，但对脆弱拟杆菌和prevotella bivia的活性较弱，即使浓度高达6.25μg/ml，也仅能抑制此2菌的50％。
甲磺酸帕珠沙星对妇产科临床分离菌的体外活性研究结果表明，对无乳链球菌、gardnerella Vaginalis、大肠杆菌、绿脓杆菌、Peptostreptococcusmagnus、脆弱拟杆菌和prevotella bivia的MIC50分别为3.13、6.25、0.025、0.78、6.25、6.25和12.5μg/ml；对无乳链球菌、gardnerella Vaginalis、大肠杆菌、绿脓杆菌、Peptostreptococcus magnus、脆弱拟杆菌和prevotellabivia的MIC90分别为3.13、6.25、0.10、12.5、25、12.5和25μg/ml。由此说明，甲磺酸帕珠沙星与另一种对厌氧菌具有相对活性的抗菌剂配伍用药可治疗妇产科感染。
甲磺酸帕珠沙星的体外研究结果还表明其体外活性与环丙沙星和左氟沙星几乎相当，与非肠道用药β-内酰胺抗菌剂、IPM、flomoxef(FMOX)和ceftazidime(CAZ)无交叉耐药性。
将甲磺酸帕珠沙星与CAZ、IPM、GM和环丙沙星进行体外抗菌活性对照试验，结果表明，甲磺酸帕珠沙星对革兰氏阴性菌和阳性菌的抗菌谱比CAZ和GM宽，与IPM和环丙沙星相似。对临床分离的革兰氏阳性链球菌的MlC90为3.13μg/ml，弱于IPM和环丙沙星，而对喹诺酮敏感性的链球菌和肠球菌的MIC90为0.2-6.25μg/ml，强于CAZ。甲磺酸帕珠沙星对包括耐cephem的肠杆菌和耐CAZ、IPM、GM的绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌的MIC90为0.025-50μg/ml。由此说明，甲磺酸帕珠沙星对几乎所有革兰氏阴性菌的活性强于CAZ，IPM和GM。
(2)体内抗菌活性一项对由包括MRSA、耐IPM和GM的绿脓杆菌在内的革兰氏阳性菌和阴性菌引起的小鼠系统感染的保护作用显示，甲磺酸帕珠沙星也可用于治疗小鼠的肺部感染和尿道感染。
表1.甲磺酸帕珠沙星、环丙沙星和左氟沙星对临床分离菌的体外抗菌活性比较试验结果(MlC90，μg/ml)细菌(株) 环丙沙星 甲磺酸帕珠沙星 左氧氟沙星金葡菌(64) 12.5 25 ＞100金葡菌(37) 3.13 3.13 6.25金葡菌(21) 25 50 ＞100表葡菌(45)3.13 3.133.13表葡菌(32) 25 25 50化脓性链球菌(34) 3.13 0.780.78肺炎链球菌(26)3.13 1.561.56粪肠球菌(27) 3.13 1.561.56E.faecalis(27)6.25 251.56E.avium(27) 6.25 3.131.56大肠杆菌 0.20 0.200.10费氏柠檬酸杆菌(34)0.20 0.390.10肺炎杆菌(39) 0.05 0.100.10肠道阴沟杆菌(38) 0.10 0.200.10肠道产生杆菌(36) 0.05 0.100.05粒质沙雷氏菌(37) 6.25 12.512.5奇异变形杆菌(33) 0.05 0.200.10普通变形杆菌(36) 0.025 0.100.05摩根氏菌(36) 0.013 0.100.013雷极氏氏变形杆菌(27) 3.13 12.525绿脓杆菌(57) 100＞100100绿脓杆菌(30) 6.25 256.25乙酸钙不动杆菌(28)0.78 0.780.78流感嗜血杆菌(47) 0.025 0.050.05粘膜炎微球菌(36) 0.10 0.100.10淋病奈瑟氏菌(24) 0.025 0.050.013
(3)抗菌后效应甲磺酸帕珠沙星，环丙沙星，GM，IPM和CAZ对肺炎杆菌3K-25的PAE分别为2.96h，1.73h，1.23h，0.380h和0.103h，对绿脓杆菌KU-1的PAE分别为2.85h，2.09h，1.731.83h和0.0286h。由此可见，甲磺酸帕珠沙星的PAE优于所有对照药。
甲磺酸帕珠沙星对大肠杆菌和绿脓杆菌的PAE取决于浓度和处理时间，而浓度因素更为重要。一般说来，处理时间相同时，浓度越大，其PAE越长。
2.药代动力学(1)动物药代动力学小鼠、大鼠、家兔和狗单次静注甲磺酸帕珠沙星的药物动力学研究结果表明，如单次静注本品5min时血药浓度为4.77-6.83μg/ml，由此说明，其血药浓度无明显种属差异。大鼠试验显示，甲磺酸帕珠沙星可迅速分布于除脑组织外的各组织中(主要分布于肾中，在其它组织中的浓度与血药浓度相当)。主要由尿中以原药排泄，如对小鼠、大鼠、家兔和狗单次静注本品后24h尿回收率分别为44.7％、74.3％、54.9％和56.6％。而24h大鼠胆汁中原药回收率仅2.2％。对大鼠进行的剂量(5-100mg/kg)相关试验说明，其AUC与剂量成线性关系，而尿中回收率与剂量大小几乎无关。多次用药(2次/日，6天)与单次用药时的血药浓度和尿中回收率无明显差异。其主要药物动力学参数见表2。
表2.动物静注甲磺酸帕珠沙星的主要药代动力学参数(剂量5mg/kg)
大鼠、小鼠给以14C标记甲磺酸帕珠沙星5mg/kg单次及反复静注后其血浓度、分布及排泄结果大鼠、小鼠单次静注全身总清除率分别为1.03、1.211/h/kg，分布容积分别为1.25、0.991/kg，血液中放射物浓度变化呈双相变化，消失相的半衰期分别为1.49小时、1.91小时；大鼠、小鼠主要排泄途径都是肾脏，大鼠约77％、小鼠约68％经尿液排出，剩余由粪便排出，大鼠胆汁排泄率约为18％；脏器及组织内浓度是肾脏、肝脏为最高，其它则全身广泛分布，但转移到大脑、脊髓者甚少；哺乳雌性大鼠给药后，其乳汁中转移发现有更高浓度的放射物(与血中浓度比为1.5-3.2)；妊娠第20、21日雌性大鼠给药后放射物通过胎盘转移进胎儿体内(与母体血浆浓度比为0.2-0.8)，胎儿药物浓度比母体血中浓度变化稍晚一些；大鼠每日1次反复静注10天后排泄情况没有变化，药物迅速被排泄体内未见残留；大鼠每日1次反复给药10天后，体内分布与单次给药几乎一样未见药物蓄积的脏器、组织。小鼠给以14C标记物(帕珠沙星为5mg/kg)给药后尿液中多为葡萄糖醛酸结合物；大鼠几乎大部分为未代谢的原药直接排泄在尿中；大鼠排泄于胆汁中的未变化原药非常少；动物除主要代谢产物为葡萄糖醛酸结合物外，还有葡萄糖加合物-帕珠沙星M1，家兔、猴还检出氧化的帕珠沙星M2及帕珠沙星M3，猴中这些氧化物较多；人静注甲磺酸帕珠沙星(含帕珠沙星为400mg)后大部分排泄尿中，给药量约94％为未变化原药，剩余5.7％为葡萄糖醛酸结合物，此外还有微量的帕珠沙星M2及帕珠沙星M3；人反复静注甲磺酸帕珠沙星(含帕珠沙星300mg，每日2次，连续5日)主要代谢物为葡萄糖醛酸结合物的排泄率与单次给药没有差异。
(2)人体药代动力学健康志愿者单剂静脉滴注甲磺酸帕珠沙星50、100、200、400和500mg，多剂静脉滴注300和500mg/2日/天和500mg/3日/天，持续5天。
在单剂给药时，5种剂量的Cmax(30min滴注完时)分别为1.28、2.68、4.61、9.93和11.0μg/ml，T1/2为1.74-1.88h，Cmax和AUC与剂量呈线性关系。主要由尿中排泄，24h中排泄约为剂量的89.5-93.3％排泄率与剂量几乎无关。多剂用药时，血药浓度最大值出现在第一天，尿排泄率未见增大。静脉滴注时间为60min的Cmax是静脉滴注时间为30min的80％。单剂1000mg未出现安全性问题。与丙磺舒配伍用药时，其血浆半衰期延长，而尿排泄率降低。甲磺酸帕珠沙星的药代动力学、抗菌活性和临床试验证明，甲磺酸帕珠沙星不存在安全性问题。
表3 甲磺酸帕珠沙星健康志愿者单剂静注的药代动力学参数
(3)高龄肾功能损伤患者药代动力学对7名老年患者(71-88岁)中研究了甲磺酸帕珠沙星的药代动力学，根据肌酸肝的清除率(Ccr)将患者分为三组，点注甲磺酸帕珠沙星(30min滴完)，结果显示(表3)，点注完毕即达Cmax；重度肾功能损伤患者的血药浓度的降低速度小于中度肾功能患者；存在与肾功能损伤程度相关的T1/2延长，AUC减少和尿中排泄的减少。
肾功能减退的患者甲磺酸帕珠沙星清除率下降，消除半衰期延长，为避免药物蓄积，应进行剂量调整。血液透析和连续腹膜透析不能从体内排除甲磺酸帕珠沙星。
表4.甲磺酸帕珠沙星高龄肾功能损伤患者单剂量点注(300mg)的药代动力学参数
3.毒理学(1)急性毒性大鼠、狗和猴单剂静注甲磺酸帕珠沙星，结果显示，其LD50分别为260-391、260-521和260-520mg/kg。
(2)长期毒性大鼠连续3月静注甲磺酸帕珠沙星，每日1次，剂量分别为4、，13、，39和130mg/kg的长期毒性试验结果表明，甲磺酸帕珠沙星对大鼠的无毒害(关节软骨无异常)剂量为13mg/kg。
雌、雄cynomolgus猴连续13周静注甲磺酸帕珠沙星，每日1次，剂量分别为26、52和104mg/kg的长期毒性和4周回复性试验结果表明，甲磺酸帕珠沙星对雌、雄cynomolgus猴的无毒害剂量＞104mg/kg。
(3)生殖毒性大鼠在器官发育期(妊娠第7-17天期间)静注甲磺酸帕珠沙星对其生殖发育影响的研究结果表明，甲磺酸帕珠沙星对亲代大鼠的一般毒性、生殖毒性和对胎儿发育的无毒害剂量均为156mg/kg。
4.临床研究甲磺酸帕珠沙星在内科领域的临床疗效和细菌学疗效以及安全性评价结果表明，对呼吸道感染的临床总有效率75.1％(181/241)，细菌总清除率分别为69.2％(72/104)，其中对慢性呼吸道感染的有效率为76.1％(67/88)，对肺炎/肺化脓的有效率为75.7％(109/144)，不良反应发生率为4.0％，实验室检查异常率为14.3％。
甲磺酸帕珠沙星治疗复杂性尿路感染的临床总有效率为78.7％，对革兰氏阴性菌和阳性菌的总清除率分别为79.3％85.9％，不良反应发生率为1.1％，实验室检查异常率为8.0％。
外科学领域对甲磺酸帕珠沙星的疗效和组织浓度分布研究结果表明，甲磺酸帕珠沙星对腹腔内感染、胆道感染、创伤感染和术后肺炎的临床有效率分别为78.3％(18/23)、86.7％(13/15)、73.7％(14/19)和86.7％(13/15)，对败血症(2例)、蜂窝织炎(1例)、骨髓炎(1例)和肛门周围脓肿(1例)均为显效，总有效率为81.8％(63/77)。对混合菌(含绿脓杆菌)感染的有效率为80.0％(12/15)。未出现不良反应，实验室检查异常率为12.5％(10/80)。
妇产科领域对甲磺酸帕珠沙星的疗效和在腹膜后腔渗出液中的浓度分布研究结果表明，对5名子宫摘除妇女点注甲磺酸帕珠沙星(点注时间30min)，结果表明，甲磺酸帕珠沙星在血清和腹膜后腔渗出液中达峰时间分别为点注完后15-30min和1.5-2.5h，而在二者中的最高平均浓度分别为20.89和6.98μg/ml。甲磺酸帕珠沙星对腹膜后腔炎的有效率为100％(5/5其中显效1例，有效4例)，临床分离菌的清除率为87.5％(7/8)，未出现不良反应，实验室检查未见异常。研究结果表明，每日剂量600mg或1000mg即可有效治疗妇产科感染。
静注甲磺酸帕珠沙星对复杂性尿路感染的临床疗效和安全性。总数179例，可评价疗效150例，其中一次300mg，每日二次，49例；一次500mg，一日二次，100例；一次500mg，一日三次，1例，疗程为5天。治疗结果表明，显效率37.3％(56/150)，有效率41.3％(62/150)，总有效率78.7％(118/150)。按病种分的有效率分别为肾盂肾炎75.9％(44/58)，膀胱炎80.4％(74/92)。按给药量分的有效率分别为一日二次，一次300mg者，81.6％(40/49)；一日二次，一次500mg者，77.0％(77/100)；一次500mg，一日三次者100％(1/1)。其细菌学疗效如下细菌总清除率85.9％(201/234)，其中对G+菌为79.3％(88/111)，对G-菌为91.9％(113/123)。用于评价副作用的179例中有2例出现可能与药物相关的副作用，1例为中度腹泻，另1例为轻度呕吐和恶心与中度的腹泻兼有之，2例均为高龄患者(71岁和81岁)，副作用发生率1.1％(2/179)。试验室检查异常出现率8％(13/163)，主要是轻到中度的转氨酶升高和嗜酸性细胞增加，这种升高或增加与剂量有相关性趋势。
静注甲磺酸帕珠沙星在治疗呼吸道感染方面的疗效和安全性。总数278例，可用于疗效评价241例，用药剂量绝大部分为一日600mg(分二次)和一日1000mg(分二次)，两者共计232例，占96.3％(232/241)，个别病例为一日900mg(分三次)或1500mg(分三次)，或一日一次300mg或一日一次500mg，疗程3-14天。治疗结果表明，显效率17.8％(43/241)，有效率57.3％(138/241)，总有效率为75.1％(181/241)，其中慢性呼吸道感染有效率为76.1％(67/88)，肺炎和肺化脓有效率为75.7％(109/144)。在241例中，有60例为使用其它抗菌剂(包括β-内酰胺和喹诺酮类)治疗失败的病例，在使用甲磺酸帕珠沙星后，显效率为10.0％(6/60)，有效率为53.3％(32/60)，总有效率为63.3％(38/60)。按使用剂量分，一日600mg(分二次)，总有效率为74.2％(49/66)；一日1000mg(分二次)，总有效率为74.7％(124/166)，二者无显著性差异。细菌学疗效结果如下阴转率为69.2％(72/104)，其中G+菌单独感染的阴转率为82.9％(29/35)，G-菌单独感染的阴转率为67.3％(37/55)，复合感染的阴转率为42.9％(6/14)。G+菌的清除率为77.6％(38/49)，G-菌的清除率为68.6％(48/70)。副作用发生率为4％(11/276)，主要为轻至中度的头疼、头晕、药疹、腹泻、胃部不适感等。试验室检查异常发生率为14.3％(36/252)，主要是转氨酶(包括GOT和GPT)升高占6.3％(16/252)和嗜酸性细胞增多占4.8％(12/252)。
静注甲磺酸帕珠沙星对外科感染的疗效和安全性。总数83例，可用于评价疗效77例，用药剂量一日600mg(分二次)19例，一日1000mg(分二次)50例，两者占89.6％(69/77)，1500mg(分三次)5例，中间改变剂量3例，疗程5-14日。结果表明，显效率37.7％(29/77)，有效率44.2％(34/77)，总有效率81.8％(63/77)。其中，腹腔内感染有效率78.3％(18/23)，胆道感染有效率86.7％(13/15)，创伤二次感染有效率73.7％(14/19)，术后肺炎有效率86.7％(13/15)，败血症、蜂窝织炎、骨髓炎和肛周脓肿5例全部显效。按剂量分，一日600mg(分二次)有效率73.7％(14/19)，一日1000mg(分二次)有效率84.0％(42/50)，后者高于前者。在77例中有40例为使用其它抗生素(包括β-内酰胺和喹诺酮类)治疗失败的病例，用本品治疗后，显效率37.5％(15/40)，有效率32.5％(13/40)，总有效率70％(28/40)。细菌学效果如下G+菌清除率45％(5/11)，G-菌清除率84.6％(11/13)，厌氧菌清除率66.7％(2/3)。在77例中未发现副作用。试验室检查异常出现率12.5％(10/80)，主要是转氨酶(包括GOT和GPT)升高、嗜酸性细胞增加以及白细胞减少。
静注甲磺酸帕珠沙星对5例妇产科感染的疗效和安全性。5例为中到重度的骨盆腹膜炎，一日600mg(分二次)1例，一日1000mg(分二次)4例，疗程4-11天。治疗结果为显效1例，有效4例，临床总有效率100％(5/5)。细菌清除率87.5％(7/8)，未清除的一株是粪肠球菌，未发现副作用，试验室检查也未出现异常。
综上所述，甲磺酸帕珠沙星是新一代高效、广谱、安全性良好的喹诺酮类抗生素，研制开发其制剂将取得巨大的社会效益和经济效益。
发明目的本发明通过制备甲磺酸帕珠沙星滴眼剂的方法，达到治疗眼科感染疾病安全有效、产品质量稳定可控的目的。
发明内容
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案将甲磺酸帕珠沙星与附加剂溶于注射用水中制成水性溶液或将甲磺酸帕珠沙星与附加剂制成以粉末、颗粒、块状物或片状物的形式包装，另备注射用水，临用前用注射用水溶解形成的澄明溶液。
本发明滴眼剂中的活性成分为甲磺酸帕珠沙星，其化学名称为(S)-(-)-10-(1-氨基环丙基-9-氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸甲磺酸盐，结构式为 分子式为C16H15FN2O4·CH4SO3，分子量为414.41。
本发明滴眼剂中的附加剂有渗透压调节剂、pH调节剂、抑菌剂、抗氧剂、金属络合剂、表面活性剂和膨胀剂等。
本发明滴眼剂中的渗透压调节剂包括但不限于氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂、硝酸钠等。
本发明滴眼剂中的pH调节剂包括但不限于沙氏磷酸盐缓冲液、巴氏硼酸盐缓冲液、吉斐氏缓冲液、硼酸缓冲液、甲磺酸、氢氧化钠等。
本发明滴眼剂中的抑菌剂包括但不限于尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲醇、苯乙醇等。
本发明滴眼剂中的抗氧剂包括但不限于亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等。
本发明滴眼剂中的金属络合剂包括但不限于乙二胺四乙二酸钠等。
本发明滴眼剂中的表面活性剂包括但不限于洁尔灭、聚乙烯醇、聚山梨酯80等。
本发明滴眼剂中的膨胀剂包括但不限于甘露醇、山梨醇、木糖醇等。
本发明滴眼剂的制备工艺为取甲磺酸帕珠沙星0.1g至10g、甲磺酸，用适量注射用水溶解。另取尼泊金乙酯、聚山梨酯80，用适量热注射用水溶解加入氯化钠饱和溶液使溶解。将上述两溶液混匀，用氢氧化钠溶液(0.1mol/L)调节pH值后加注射用水至1000ml，搅匀，用0.45μm微孔滤膜过滤，流通蒸汽高温热压灭菌，无菌分装，即得。
本发明滴眼剂的制备工艺为取甲磺酸帕珠沙星、甲磺酸、氯化钠、甘露醇，加注射用水使溶解，用氢氧化钠溶液(0.1mol/L)调节pH值，搅匀，除菌过滤，用无菌操作灌装在灭菌容器中进行冷冻干燥，即得，另备注射用水，临用前用注射用水溶解后即可使用。
研究结果表明，本发明甲磺酸帕珠沙星滴眼剂质量稳定可控，安全有效。
下面经过检测说明本发明的有益效果检测指标及方法1.右旋异构体检测 照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-手性溶液(取L-苯丙胺酸1.32g，硫酸铜1g，加水1000ml溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3.5，摇匀，即得)(25∶75)为流动相，流速为每分钟1ml，检测波长为322nm。理论板数按甲磺酸帕珠沙星计，应不低于1500，左、右旋异构体之间的分离度应大于1.5。
测定法 精密量取本发明样品适量，置10ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，精密量取上述溶液1ml至25ml量瓶中加流动相至刻度，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取消旋甲磺酸帕珠沙星，加流动相制成1ml中含0.2mg的溶液，作为预试溶液。取预试溶液20μl注入液相色谱仪，各组分出峰顺序依次为甲磺酸帕珠沙星的左旋异构体和右旋异构体。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～20％；再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如有右旋甲磺酸帕珠沙星峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积。
2.有关物质检测 照含量测定项下的色谱条件进行测定，精密量取本发明样品适量，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，精密量取上述溶液2ml至25ml量瓶中加流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～20％；再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的4倍，如显杂质峰，除溶剂峰外，各杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍。
3.含量测定 照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件及系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以(0.05mol/L)枸椽酸溶液(用三乙胺调pH至4.0)-甲醇(62∶38)为流动相，流速为每分钟1ml，检测波长为247nm。理论板数按甲磺酸帕珠沙星峰计，应不低于2000。
测定法 精密量取本发明样品适量，置200ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液2ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取经105℃干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星对照品约20mg至25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液2ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算，乘以0.7683，即得。含帕珠沙星应为标示量的90.0％～110.0％。
检测结果一、实例1样品检测结果1.右旋异构体0.12％。
2.有关物质0.20％。
3.含量100.7％。
二、实例2样品检测结果1.右旋异构体0.16％。
2.有关物质0.19％。
3.含量101.3％。
具体实施例方式
一、实例1处方甲磺酸帕珠沙星 6.51g(以帕珠沙星计为5g)氯化钠 8.5g尼泊金乙酯 0.3g聚山梨酯80 适量甲磺酸 适量氢氧化钠溶液(0.1mol/L) 适量注射用水加至1000ml制备工艺取甲磺酸帕珠沙星、甲磺酸，用适量注射用水溶解。另取尼泊金乙酯、聚山梨酯80，用适量热注射用水溶解加入氯化钠饱和溶液使溶解。将上述两溶液混匀，用氢氧化钠溶液(0.1mol/L)调节pH值后加注射用水1000ml，搅匀，用0.45μm微孔滤膜过滤，流通蒸汽高温热压灭菌，无菌分装，即得。
二、实例2处方甲磺酸帕珠沙星 6.51g(以帕珠沙星计为5g)氯化钠 8.5g甘露醇 适量甲磺酸 适量氢氧化钠溶液(0.1mol/L) 适量注射用水 适量制备工艺取甲磺酸帕珠沙星、甲磺酸、氯化钠、甘露醇，加注射用水使溶解，用氢氧化钠溶液(0.1mol/L)调节pH值，搅匀，除菌过滤，用无菌操作灌装在灭菌容器中进行冷冻干燥，即得。另备注射用水，临用前用注射用水溶解后即可使用。
权利要求
1.甲磺酸帕珠沙星滴眼剂及其制备工艺，其特征在于它是以甲磺酸帕珠沙星与附加剂溶于注射用水中制成的水性溶液或将甲磺酸帕珠沙星与附加剂制成的以粉末、颗粒、块状物或片状物的形式包装，另备注射用水，临用前用注射用水溶解形成的澄明溶液。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星滴眼剂及其制备工艺，其特征在于甲磺酸帕珠沙星的化学名称为(S)-(-)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸甲磺酸盐，结构式为 分子式为C16H15FN2O4·CH4SO3，分子量为414.41。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星滴眼剂及其制备工艺为，其特征在于附加剂为渗透压调节剂、pH调节剂、抑菌剂、抗氧剂、金属络合剂、表面活性剂和膨胀剂。
4.权利要求3所述的渗透压调节剂包括但不限于氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂、硝酸钠等。
5.权利要求3所述的pH调节剂包括但不限于沙氏磷酸盐缓冲液、巴氏硼酸盐缓冲液、吉斐氏缓冲液、硼酸缓冲液、甲磺酸、氢氧化钠等。
6.权利要求3所述的抑菌剂包括但不限于尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲醇、苯乙醇等。
7.权利要求3所述的抗氧剂包括但不限于亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等。
8.权利要求3所述的金属络合剂包括但不限于乙二胺四乙二酸钠等。
9.权利要求3所述的表面活性剂包括但不限于洁尔灭、聚乙烯醇、聚山梨酯80等。
10.权利要求3所述的膨胀剂包括但不限于甘露醇、山梨醇、木糖醇等。
全文摘要
本发明涉及一种喹诺酮类抗生素甲磺酸帕珠沙星滴眼剂及其制备工艺，它是以甲磺酸帕珠沙星为活性成分与附加剂溶于注射用水中制成的水性溶液或将甲磺酸帕珠沙星与附加剂制成的以粉末、颗粒、块状物或片状物的形式包装，另备注射用水，临用前用注射用水溶解形成的澄明溶液。
文档编号A61K31/5365GK1513456SQ0310857
公开日2004年7月21日 申请日期2003年3月28日 优先权日2003年3月28日
发明者刘孝乐, 刘智, 钱进, 许军, 彭红, 朱丹 申请人:南昌弘益科技有限公司