专利名称：安宫止血药物的制作方法
技术领域：
本发明与止血药有关，特别与安宫止血药物有关。
背景技术：
产后恶露不尽又称“产后恶露不绝”、“恶露不止”以产后恶露超过3周仍淋漓不尽为主要临床表现，并伴有腹痛等其它全身症状。该病类似于现代医学所称“子宫复旧不全”。临床中，常因部分胎盘、胎膜残留，或因子宫内膜炎、子宫肌炎或盆腔感染等因素引发此病。治疗上，多予以子宫收缩剂以促进子宫收缩，是产褥期极常见的疾患。近年来，随着我国计划生育工作的广泛而持久的开展，因人工流产而导致的阴道不规则流血发病率越来越高。现代有关该病的研究与治疗，大多是在传统方剂上，随证加减。如宫伟星氏用安冲汤治疗产后恶露不尽34例，结果24例服药3剂血止，10例服药6～9剂血止；田中立等用银黄汤治疗该病62例，郑家本用桃红四物汤加水蛭治疗产后恶露不绝，均获得了较为满意的效果。有关中成药对该病的治疗，以益母草制剂最为常见，如益母草膏、口服液、冲剂、胶囊剂等。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种无毒副作用，活血化瘀，调经止血，主治产后恶露不尽，崩漏、月经不调等效果佳，适用范围广的安宫止血药物。
本发明的目的是这样来实现的本发明安宫止血药物，按重量份由如下组份组成益母草 750～2500三 七 167～833荆芥炭 333～1667琥 珀 333～1667。
上述的按重量份由如下组份组成益母草 1500三 七 250荆芥炭 500
琥 珀 500，治疗效果更佳。
本发明药物中益母草为方中君药，主要含冰溶性生物碱水苏碱、益母草碱等，益母草辛开苦降，具有祛瘀生新之功效，向为治疗妇科血瘀症之首选药，常用于治疗血脉阻滞所致的月经不调，产后出血、产后腹痛等症；三七含皂苷、挥发油、黄酮、多糖、氨基酸等具有止血、散瘀定痛之功，与益母草同用则散血而不损其正，止血而无稽瘀之弊，并具定痛之功，可主血瘀所致的腹痛，故为方中之臣药；荆芥含有挥发油、黄酮等，本发明用其炒炭后炮制品，即荆芥炭，挥发油成分已挥发。荆芥其性轻物，炉炭则入血分，以佐三七理血止血；琥珀为古代松科植物的树脂埋藏地下经久凝结而成的碳氢化合物，含树脂、挥发油。琥珀定神安惊，活血散瘀，治疗产后血瘀疼痛，与三七同可佐其散血止痛之功效。本发明四味药物，配伍精当、共合祛瘀生新，引血归经之用，故可收到治疗血瘀型产后恶露不尽之功效。
本发明药物可制成颗粒、胶囊或其它剂型。
制备本药物时，将三七、琥珀分别粉碎成细粉，益母草、荆芥炭加水浸泡。煎煮、滤过，药渣再加水煎煮至少二次，滤过，合并滤液，浓缩至清膏，加乙醇至含醇量为50％，搅匀，静置过渡，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩成清膏。加入三七、琥珀细粉和辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，分装即得安宫止血颗粒。将安宫止血颗粒用于临床和实验研究，I期临床试验表明，该制剂对产后子宫复旧不全及人工流产后阴道出血均具有显著的治疗效果，且未发现任何毒副反应和不良作用。药理试验表明，该制剂能明显缩短小鼠的凝血时间和出血时间；以及大鼠的血浆复钙时间和凝血酶原时间；可提高子宫平滑肌收缩的张力；对肾上腺素+冰水刺激所致的大鼠“血瘀”证，高剂量组可降低模型组升高的全血比粘度、血浆粘度和红细胞压积，说明其有一定的活血化瘀作用。急性及长期毒性试验表明，该制剂无明显的毒副作用(见表1～表15)。
表1 安宫止血颗粒对小鼠凝血时间的影响(X±S)组别 剂量动物数 凝血时间(g·kg-1) (只) (min)正常对照组 等量NS 15 1.57±0.25云南白药组 0.715 0.93±0.33**安宫止血颗粒 4 15 1.02±0.24**安宫止血颗粒 2 15 1.24±0.40*注与正常对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01
表2 安宫止血颗粒对小鼠出血时间的影响(X±S)组别 剂量动物数 凝血时间(g·kg-1) (只)(min)正常对照组 等量NS 14 14.52±3.31云南白药组 0.714 10.58±1.60**安宫止血颗粒 4 14 11.17±1.89**安宫止血颗粒 2 14 13.01±1.25*注与正常对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01表3 安宫止血颗粒对大鼠血浆复钙时间的影响(X±S)剂量 动物数 血浆复钙时间(秒)组别(g·kg-1) (只) PRPPPP正常对照组等量NS 8115.7±9.2 120.8±11.0云南白药组0.6 890.4±6.5** 110.5±8.4*止血颗粒 3.6 888.6±5.3** 102.1±9.6**1.8 897.2±8.9** 100.7±10.5**0.9 8108.1±4.6* 114.3±9.2注与正常组比较*P＜0.05，**P＜0.01由上可见，安宫止血颗粒与云南白药均能使血浆复钙时间缩短(包括PRP与PPP)，说明它们对内源性凝血途径有促进作用。
表4 安宫止血颗粒对大鼠血浆凝血酶原时间的影响(X±S)组别 剂量 动物数 血浆凝血酶原时间 P值(g·kg-1) (只) (S)正常对照等量NS 8 12.53±1.14云南白药0.6 8 10.27±1.35 ＜0.01止血颗粒3.6 8 9.01±1.03 ＜0.011.8 8 11.45±0.86 ＞0.050.9 8 12.40±0.90 ＞0.05表4所示，用安宫止血颗粒后血浆凝血酶原时间均有缩短，作用与云南白药相似，且有量效关系。提示其对外源性凝血途径有促进作用。
表5 安宫止血颗粒对大鼠血清FDP的影响(X±S)组别 剂量动物数 FDP量P值(g·kg-1) (只) (μg/ml)正常对照等量NS 8 5.43±1.11＜0.05云南白药0.68 4.60±1.34＜0.05止血颗粒3.68 4.8l±1.82＜0.051.88 4.75±0.40＞0.050.9 5.02±1.01上表显示，安宫止血颗粒与云南白药一样，可使血清FDP含量降低，但与正常对照组比较无统计学差异性，提示它们对纤溶过程有抑制的趋势。
表6 安宫止血颗粒对正常大鼠离体子宫收缩活动的影响(X±s，n＝6)
注(1)给药前子宫收缩基线记为0(即张力为0)。(2)与药前比较*P＜0.05，**P＜0.1。
表6可见，安宫止血颗粒不同剂量可显著增加大鼠离体子宫收缩的张力，仅低剂量使收缩幅度增大，而对收缩频率则影响不明显。
表8 安宫止血颗粒对雌性大鼠性器官和性激素(X±s，n＝8)组别 剂量 子宫重 卵巢重 雌二醇季酮(g/kg)(mg/g体重) (mg/g) Pmol/L (mmol/L)正常对照等量NS2.55±0.90 0.47±0.18 56.24±1.807 83.00±24.15云南白药0.6 2.26±1.25 0.56±0.13 72.18±24.90 78.65±20.06止血颗粒3.6 2.60±0.81 0.5±0.20 78.35±23.16 75.91±21.82安宫止血1.8 2.73±1.06 0.49±0.15 60.40±21.41 81.23±21.82表8显示，安宫止血颗粒对雌性大鼠的子宫和卵巢重量无明显影响，高剂量组的雌二醇水平与云南白药一样，有升高趋势，但无统计学差异，对孕酮水平则无明显影响。
表9 安宫止血颗粒对“血瘀”证大鼠血流变性的影响(X±s，n＝6)终浓度全血比粘度血浆粘度红细胞压积红细胞电泳组别(mg/ml) 高切 低切 (比)(％) 时间(S)正常对照 等量NS6.31±0.54 9.47±1.201.60±0.11 40.3±0.6819.13±0.80模 型 组 NS9.15±1.5ΔΔ13.26±2.18ΔΔ2.15±0.30ΔΔ44.0±2.45ΔΔ18.16±0.96云南白药 0.6 7.85±0.84*11.31±1.74* 1.76±0.15* 41.6±1.24* 17.85±1.83止血颗粒 3.6 8.04±0.90*11.63±1.80* 1.62±0.20* 42.5±1.10* 19.50±0.871.8 8.36±0.78 12.45±1.62 1.90±0.24 44.7±2.7519.02±1.04注与正常组比较ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01；与模型组比较*P＜0.05。
由上可见，用肾上腺素+冰水刺激可造成大鼠“血瘀”证，使全血比粘度、血浆粘度和红细胞压积增加。安宫止血颗粒的高剂量组与云南白药一样，均能使“血瘀”证大鼠升高的全血比粘度、血浆粘度和红细胞压积降低，其低剂量组作用不明显，表明安宫止血颗粒有一定的活血化瘀作用。
从表1～表9可知，安宫止血颗粒能缩短小鼠的凝血时间和出血时间；明显缩短大鼠血浆复钙时间和凝血酶原时间，前者反映内源凝血系统，后者反映外源性凝血系统，而对纤溶蛋白降解产物无明显影响，说明其凝血作用的发生与促进内源性及外源性凝血过程有一定关系。
大鼠离体子宫及家兔在体子宫试验表明，所用剂量主要提高大鼠子宫平骨肌收缩的张力，其次是收缩幅度，对频率则无明显影响。这些作用与其主治产后崩中漏下，恶露不尽相一致。
雌性大鼠性器官和性激素试验表明，短期给药对子宫和卵巢的重量无明显影响，雌二醇水平虽有升高趋势，但无统计学意义，包括孕酮在内安宫止血颗粒无明显的作用。
对肾上腺素+冰水刺激所致的“血瘀”证大鼠，高剂量组可降低模型组升高的全血比粘度、血浆粘度和红细胞压积，说明其有一定的活血化瘀作用。
表10 安宫止血颗粒对大鼠体重的影响(X±S，g/只)周 高剂量组 低剂量组 对照组0 190.7±9.6 193.5±6.3 191.4±8.11 207.3±10.2208.4±7.9 210.1±10.52 219.4±11.0222.7±13.8221.3±9.43 235.0±8.5 234.3±12.0236.5±13.74 248.5±14.3249.6±9.1 250.0±12.85 260.2±17.5264.5±13.2262.6±15.06 274.6±16.9278.8±18.4277.2±19.6注(1)1～4周为给药期，5～6周为恢复期；(2)用药组与对照组比较P＞0.05。
表11 安宫止血颗粒对大鼠血液学指标的影响(X±S)
注与对照组比较*P＜0.05。
表12 安宫止血颗粒对大鼠肝功能的影响(X±S)指标 ALT ASTALP TPALB T-BIL组别 (μ) (μ) (μ) (μ) (g/L) (μmol/L)给药4周后(n＝12)对 照 组 13.25±3.74 11.32±2.95 10.81±1.32 78.55±2.6748.00±2.83 4.75±0.36高剂量组 12.60±4.02 12.18±2.42 9.66±1.23 76.90±3.0147.03±3.54 4.39±0.50低剂量组 15.16±2.61 10.66±2.90 9.58±1.08 75.67±6.04* 45.10±5.51 4.50±0.64停药后2周(n＝8)对 照 组 11.37±2.13 9.00±3.64 8.25±1.28 76.75±3.9041.31±4.34 6.53±0.79高剂量组 10.87±2.23 8.00±1.30 7.25±1.26 76.25±4.7344.50±6.39 5.96±0.91低剂量组 11.50±2.92 9.75±1.90 8.75±1.60 78.50±26.70 44.37±4.56 5.71±0.28注与对照组比较*P＜0.05。
表13 安宫止血颗粒对大鼠功能及血糖、血指的影响指标 BUN CreaGLU TG TCHO组别 (mmol/L)(μmol/L)(mmol/L) (g/L) (mmol/L)给药4周后(n＝2)对 照 组 4.48±0.44 86.06±6.44 5.80±0.87 0.99±0.16 5.13±0.69高剂量组 5.15±0.56 85.45±7.20 5.21±0.56 1.06±0.14 5.00±0.56低剂量组 5.09±0.66 83.50±7.46 4.97±0.55 1.07±0.17 4.97±0.55停药后2周(n＝2)对 照 组 5.36±0.51 80.87±5.27 5.28±0.26 1.04±0.12 4.91±0.58高剂量组 5.47±0.59 68.87±25.31 5.17±0.50 1.11±0.07 4.16±0.37低剂量组 5.16±0.52 74.12±5.05 5.26±0.28 1.13±0.11 5.41±0.46注与对照组比较*P＜0.05。
表14 安宫止血颗粒对大鼠脏器系数的影响(mg/g，X±S)
注(1)给药为用药4周，n＝12；恢复为停药后2周，n＝8。
(2)给药组与对照组比较＞0.05。
表15 安宫止血颗粒长期毒性试验病理组织学改变实验分组病理组织学改变心、肝、肾、脑等实质脏器未见病变，脾均有不同程度淤血、高剂量组 肺有3例呈轻度间质性肺炎，内分泌腺、胃肠未见病变，卵巢1-12 及宫内膜发育、生长良好，未见病变心、肝、肾、脑等实质脏器未见病变，脾均有不同程度淤血、中剂量组 肺有4例呈轻度间质性肺炎、内分泌腺、胃肠未见病变，卵巢13-24及宫内膜生长、发育良好，未见病变对照组 心、肝、肾、脑等实质脏器未见病变，脾均有不同程度淤血、肺有4例呈轻度间质性肺炎，内分泌腺、胃肠未见病变，卵巢及宫内膜未见病变恢复期病理形态学观察报告，基本上与给药期相似。
从表10～表15可知，安宫止血颗粒大鼠长期毒性试验，连续灌胃给药4周，两个剂量组分别为10g·kg-1·d-1和5g·kg-1·d-1，正常对照组用等量蒸馏水。结果发现对大鼠的体重增长、血常规、肝肾功能、血糖、血脂及脏器系统均无明显影响，个别数据在生理范围内波动，无特殊意义，病理学检查，给药对实质脏器无药物性损害，亦未引起其他器官病变。恢复期的情况基本相似，未见蓄积性毒性表现。
给药时能够缩短血液凝固时间，这与药效学试验一致，亦与其主治相吻合。
综上所述，本发明活血化瘀，调经止血。主治产后恶露不尽、崩漏、月经不调适用范围广，适用于大小产后子宫复旧不全，人工流产、药物流产、宫内节育器所致的阴道不规则流血，以及功能失调性子宫出血。
具体实施例方式实施例1本实施例安宫止血药物配比如下益母草 1500g三 七 250g荆芥炭 500g琥 珀 500g其制备工艺是将三七、琥珀二味粉碎成细粉，其余益母草等二味加10倍量水浸泡1小时，煎煮1小时，滤过，药渣加8倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.08～1.10(80℃)，加乙醇至含醇量为50％，搅匀，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.22～1.25(80℃)的清膏。取清膏，加入上述药材细粉、粘合剂30％糖浆及甜菊甙适量，混匀，制成颗粒，干燥，分装，即得。
实施例2本实施例安宫止血药物配比如下益母草 750g三 七 167g荆芥炭 333g琥 珀 333g实施例3本实施例安宫止血药物配比如下益母草 1100g三 七 205g荆芥炭 410g琥 珀 410g实施例4
本实施例安宫止血药物配比如下益母草 2000g三 七 540g荆芥炭 1080g琥 珀 1080g实施例5本实施例安宫止血药物配比如下益母草 2500g三 七 833g荆芥炭 1667g琥 珀 1667g上述实施例2～5安宫止血药物的制备方法与实施例1同。
表7 安宫止血颗粒对家兔在体子宫收缩活动的影响(X±s，n＝5)
注(1)给药前子宫收缩基线记为0(即张力为0)，药后指给受试验药，(2)与药前比较*P＜0.0权利要求
1.安宫止血药物，其特征在于按重量份由如下组份组成益母草 750～2500三 七 167～833荆芥炭 333～1667琥 珀 333～1667
2.如权利要求1所述的安宫止血药物，其特征在于按重量份由如下组份组成益母草 1500三 七 250荆芥炭 500琥 珀 500
全文摘要
本发明提供了一种安宫止血药物。按重量份由益母草750～2500、三七167～833、荆芥炭333～1667、琥珀333～1667组成。活血化瘀、调经止血，主治产后恶露不尽、崩漏、月经不调。适用范围广，适用于大、小产后子宫复旧不全，人工流产，药物流产，宫内节育器所致的阴道不规则流血，以及功能失调性子宫出血。
文档编号A61K35/02GK1456198SQ0311796
公开日2003年11月19日 申请日期2003年5月30日 优先权日2003年5月30日
发明者张强 申请人:成都市湔江制药厂