专利名称：可调释药速率的阿扑吗啡舌下滴丸制剂的制作方法
技术领域：
本发明属药物制剂，涉及阿扑吗啡制剂，尤其涉及一种新型的可调释药速率的阿扑吗啡舌下滴丸制剂，以及该阿扑吗啡舌下滴丸制剂在用于治疗男性勃起功能障碍、女性性功能障碍及帕金森氏综合征中的应用。
目前所有有关阿扑吗啡舌下制剂均为片剂，本发明的特征为滴丸剂。滴丸剂与片剂相比，在生产方面有优越性，如工艺设备简单，生产方便，成本低，易于控制质量。由于阿扑吗啡遇光、湿和空气不稳定，易分解变色，如制成滴丸，能将药物包裹于其中，增加了药物的稳定性。滴丸包衣后，可进一步增强阿扑吗啡的稳定性。另外，阿扑吗啡在高剂量时会有恶心、呕吐等副作用，采用滴丸外包衣的方法可控制药物缓慢地释放，能显著降低药物的不良副反应，提高患者的顺应性。
本发明提供的阿扑吗啡舌下滴丸制剂，主要包含阿扑吗啡、滴丸基质、包衣材料和/或药用添加剂，每丸含阿扑吗啡0.1～10mg，优选为0.5～5mg，最优选为2～3mg。
本发明的阿扑吗啡包括该化合物的游离碱及其药学上可接受的盐。除盐酸盐外，其它盐是枸橼酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、硫酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐及甘氨酸盐等。
本发明选用的滴丸基质，主要为脂溶性或水溶性，脂溶性基质主要为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡等，水溶性基质主要为聚乙二醇(PEG4000、PEG6000)、硬脂酸钠、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)、聚醚、Poloxamer188等，上述滴丸基质可一种或一种以上混用。
为进一步增强阿扑吗啡的稳定性，减少药物的副作用和调节药物的释放速率，滴丸外可包衣。包衣主要为糖衣或薄膜衣，包衣材料可为明胶、阿拉伯胶、虫胶、玉米朊、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、丙烯酸及甲基丙烯酸酯共聚物(聚丙烯酸树脂)、聚乙烯醇缩乙醛二乙胺乙酯、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素等，以上包衣材料可一种或一种以上混用。
药用添加剂主要包含止吐剂、稳定剂、矫味剂、致孔剂、崩解剂、促透剂、增溶剂、芳香剂、增塑剂、着色剂、掩蔽剂、抗粘剂、淀粉的衍生物、纤维素、表面活性剂、泡腾混合物等，以上药用添加剂可一种或几种合并使用。
阿扑吗啡在高剂量时有恶心、呕吐等副作用，加入止吐剂可防止或减少此反应。可与阿扑吗啡联合使用的止吐剂包括格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼、昂丹司琼、多潘立酮、胃复安、尼古丁、洛贝林硫酸盐、盐酸布克力嗪、盐酸塞克力嗪、茶苯海拉明、东莨菪碱、氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、匹哌马嗪、硫乙拉嗪、盐酸奥昔喷地、苯甲酰胺、美托哌丙嗪、曲美苄胺、盐酸苯喹胺、地芬尼多、薄荷脑、薄荷油或冰片等。阿扑吗啡与止吐剂的重量比例因药而易。如阿扑吗啡和尼古丁的优选重量比大约10-2∶1，特别优选为5∶1。上述止吐剂可以单独使用或合用。
阿扑吗啡对光、湿和空气不稳定，易分解变色，对此可在制剂中加入稳定剂或采用包衣的方法解决。制剂中所加入的稳定剂有抗氧化剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚及卵磷脂等。上述稳定剂用量的优选为制剂的0.01％-5％(w/v)。
另外，高分子化合物环糊精及其衍生物可增加药物的稳定性并可适当掩盖阿扑吗啡的苦味，优选β-环糊精及其多种衍生物，包括羟丙基-β-环糊精、乙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二单糖基-β-环糊精、二双糖基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精、三乙基-β-环糊精等。
本发明的阿扑吗啡舌下滴丸制剂，其阿扑吗啡的释药速率可通过选用不同的滴丸基质及其组成或包衣材料来调节，全部溶散时限可为4～30分钟。
对速释滴丸，为了使药物能较快地从滴丸中溶出，可采用致孔剂(如甘露醇、山梨醇等)和崩解剂等。常用有淀粉的衍生物(如羧甲基淀粉、改良淀粉等)、纤维素(如微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等)、表面活性剂(如吐温80、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠等)泡腾混合物(如枸橼酸、酒石酸混合物加碳酸氢钠或碳酸钠等)。
包衣液中可用致孔剂、增塑剂、着色剂、掩蔽剂、抗粘剂、稳定剂等。其中致孔剂主要为聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、盐类及其它水溶性成膜材料，包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素等。调节致孔剂的种类和用量也可改变药物的释放速率。
本发明提供的阿扑吗啡舌下滴丸制剂，可在治疗男性性勃起功能障碍、女性性功能障碍及帕金森氏综合征中的应用。
本发明具有以下优点该制剂制备工艺简单、质量易控、稳定性好。
每丸重约40mg，每丸含药1mg。全部溶散时间为30min。
每丸重约40mg，每丸含药1mg。全部溶散时间为25min。实施例6包衣滴丸药液盐酸阿扑吗啡 10g昂丹司琼 12g聚乙二醇4000 300g亚硫酸钠 6g胶液明胶 100g甘油 20g水50g制法取聚乙二醇4000加热熔融，将阿扑吗啡、昂丹司琼、亚硫酸钠加入上述熔融液中，搅匀，为药液；另取明胶加水溶胀，水浴溶解，加入甘油，搅匀，为胶液。采用多层膜软胶囊的滴制装置制备。温度胶液、药液保持60℃，滴头处为75-80℃，冷却液甲基硅油为5℃，胶丸干燥温度为20℃，并配合鼓风条件。干燥，即得。
每丸重约40mg，每丸含药2mg。全部溶散时间为15min。
本发明通过以上描述和实施例进行了说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
权利要求
1.可调释药速率的阿扑吗啡舌下滴丸制剂，其特征是主要包含阿扑吗啡、滴丸基质、包衣材料和/或药用添加剂，每丸含阿扑吗啡0.1～10mg，优选为0.5～5mg，最优选为2～3mg。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征是本发明的阿扑吗啡包含该化合物的游离碱及其药学上可接受的盐，主要包括枸橼酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、硫酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐及甘氨酸盐等。
3.如权利要求1所述的制剂，其特征是滴丸基质可为脂溶性或水溶性，脂溶性基质主要为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡等，水溶性基质主要为如聚乙二醇(PEG4000、PEG6000)、硬脂酸钠、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)、聚醚、Poloxamer188等，上述滴丸基质可一种或一种以上混用。
4.如权利要求1所述的制剂，其特征是滴制成丸后可包糖衣或薄膜衣，包衣材料主要为明胶、阿拉伯胶、虫胶、玉米朊、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、丙烯酸及甲基丙烯酸酯共聚物(聚丙烯酸树脂)、聚乙烯醇缩乙醛二乙胺乙酯、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素等，以上包衣材料可一种或一种以上混用。
5.如权利要求1所述的制剂，其特征是滴丸可为单方或含药用添加剂的复方制剂。
6.如权利要求1和5所述的制剂，其特征是药用添加剂主要包含止吐剂、稳定剂、矫味剂、致孔剂、崩解剂、促透剂、增溶剂、芳香剂、增塑剂、着色剂、掩蔽剂、抗粘剂、淀粉的衍生物、纤维素、表面活性剂、泡腾混合物等，以上药用添加剂可一种或几种合并使用。
7.如权利要求6所述的制剂，其特征是止吐剂主要包括格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼、昂丹司琼、多潘立酮、胃复安、尼古丁、洛贝林硫酸盐、盐酸布克力嗪、盐酸塞克力嗪、茶苯海拉明、东莨菪碱、氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、匹哌马嗪、硫乙拉嗪、盐酸奥昔喷地、苯甲酰胺、美托哌丙嗪、曲美苄胺、盐酸苯喹胺、地芬尼多、薄荷脑、薄荷油或冰片等，以上止吐剂可一种或几种合并使用。
8.如权利要求6所述的制剂，其特征是稳定剂主要包括焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚、卵磷脂、棕榈酸酯、二丁基甲苯酚、酒石酸、柠檬酸、依地酸二钠、依地酸钙钠、二乙基三胺五醋酸、二巯基丙醇等，以上稳定剂可一种或多种混用，稳定剂用量优选为制剂的0.01％-5％(w/v)。
9.如权利要求6所述的制剂，其特征是矫味剂主要为高分子化合物环糊精及其衍生物，优选β-环糊精及其衍生物。
10.如权利要求1所述的滴丸制剂，其特征是滴丸中的药物可速释或缓释，释药速率可通过选用不同的滴丸基质及其组成或包衣材料、致孔剂的种类和用量来调节，全部溶散时限可为4～30分种。
11.如权利要求1所述的滴丸制剂，其特征是在治疗男性勃起功能障碍、女性性功能障碍及帕金森氏综合征中应用。
全文摘要
本发明提供一种用于治疗男性勃起功能障碍、女性性功能障碍及帕金森氏综合征的可调释药速率的阿扑吗啡舌下滴丸制剂，主要包含阿扑吗啡、滴丸基质、包衣材料和/或药用添加剂。阿扑吗啡的释药速率可通过选用不同的滴丸基质及其组成或包衣材料来调节。该滴丸可为单方或复方，可包衣或不包衣。滴丸包衣可糖衣或薄膜衣。全部溶散时限可为4～30分种。本发明提供的制剂制备工艺简单、质量易控、稳定性好。
文档编号A61P15/00GK1460476SQ0312924
公开日2003年12月10日 申请日期2003年6月8日 优先权日2003年6月8日
发明者胡秀爱 申请人:胡秀爱